Patogenese av ungdoms kronisk leddgikt

Patogenesen av juvenil revmatoid artritt har blitt studert intensivt de siste årene. Utviklingen av sykdommen er basert på aktivering av både cellulær og humoristisk immunitet.

Fremmede antigen er absorbert og behandlet antigenprezentuyuschimi celler (dendritiske, makrofag, og andre), som i sin tur, presenterer den (eller informasjon om det) til T-lymfocytter. Interaksjonen av de antigen-presenterende celler av CD4 ⁺ lymfocytter stimulerer syntesen av de tilsvarende cytokiner. Interleukin-2 (IL-2) som genereres ved aktivering av T-hjelpetype-1, interagerer med spesifikke IL-2-reseptorer på forskjellige celler i immunsystemet. Dette fører til klonal ekspansjon av T-celler og stimulerer veksten av B-lymfocytter. Dette fører til syntese av immunoglobulin G massiv plasmaceller, øker aktiviteten til naturlige dreperceller og aktiverer makrofager. Interleukin-4 (IL-4), syntetisert av T-hjelper-type-2 fører til aktivering av humoral immunitet (antistoff-syntese), stimulering av mastceller og eosinofile celler, og allergiske reaksjoner.

Aktiverte T-lymfocytter, makrofager, fibroblaster og synoviocytter er i stand til å produsere et bestemt sett av pro-inflammatoriske cytokiner, som spiller en betydelig rolle i utviklingen av systemiske manifestasjoner, og i opprettholdelsen av kronisk betennelse i leddene.

Cytokiner i juvenil revmatoid artritt

Cytokiner er en gruppe polypeptider som medierer immunrespons og betennelse. De aktiverer veksten, differensiering og aktivering av celler. Cytokiner kan produseres av et stort antall celler, de som er syntetisert av leukocytter kalles interleukiner. I dag er 18 interleukiner kjent. Leukocytter produserer også interferon-gamma og tumor nekrosefaktorer alfa og beta.

Alle interleukiner er delt inn i to grupper. Den første gruppen består av IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 og IL-10, gir de immunregulering, særlig lymfocytt proliferasjon og differensiering. Den andre gruppen inkluderer IL-1, IL-6, IL-8 og TNF-alfa. Disse cytokiner gir utvikling av inflammatoriske reaksjoner. T-lymfocytprekursoren (TIO) er differensiert i to hovedtyper av T-helperaa. Graden av polarisering og heterogenitet av T-lymfocytter reflekterer arten av antigenstimuli rettet mot bestemte celler. Polarisering Th1 / 2 bestemmes ved infeksjonssykdommer: leishmaniasis, listeriose, mycobacterium infeksjon av helminter, så vel som i nærvær av vedvarende ikke-infeksiøse antigener, spesielt allergiske og autoimmune sykdommer. Videre øker graden av polarisasjon av lymfocytter med kronisering av immunresponser. Differensiering av T-hjelpere skjer hovedsakelig under påvirkning av to cytokiner - IL-12 og IL-4. Iiterleykin-12 produsert monocyttiske antigen-presenterende celler, slik som dendritiske, og forårsaker Th0 differensiering av Th1-i, som er involvert i aktivering av cellulær immunitet. Interleukia-4 fremmer differensiering av Th0 i Th2, som aktiverer den humorale forbindelsen til immunitet. Disse to måtene for differensiering av T-lymfocytter er antagonistiske. For eksempel hemmer IL-4 og IL-10, produsert av Th2-typen, Th1-type aktivering.

Th1 syntetiser interleukin-2, interferon-gamma og tumor nekrosefaktor-beta, som forårsaker aktivering av den cellulære immuniteten. Th2-typen syntetiserer IL-4, IL-5, IL-b, IL-10 og IL-13 er cytokiner som fremmer aktiveringen av den humoral immunitetsenheten. Th0 kan produsere alle typer cytokiner.

Cytokiner er betingede inndelt i pro- og anti-inflammatoriske cytokiner eller ingitory. Av proinflammatoriske cytokiner omfatter IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, til den antiinflammatoriske - IL-4, IL-10 og IL-13, som den reseptor-antagonist av IL-1, transformerende vekstfaktor-beta oppløselig reseptor til tumor nekrosefaktorer. Ubalanse og pro-inflammatoriske cytokiner, og til grunn for utvikling av inflammasjon kan være akutt, slik som Lyme-sykdom når enachitelnoe markert økning av IL-1 og TNF-alfa, så vel som lenge som i autoimmune sykdommer. Lenge eksisterende cytokin ubalansen kan være på grunn av tilstedeværelsen av vedvarende antigen, eller genetisk bestemt ubalanse i cytokin-nettverket. I nærvær av den sistnevnte etter å ha immunresponsen mot en utløser middel, som kan være et virus eller bakterie, er homeostase ikke gjenopprettet, og utvikling av en autoimmun sykdom.

Analyse av celleresponskarakteristikker for forskjellige utførelsesformer for strømnings juvenil revmatoid artritt, viste at når systemet utførelsesform, er det en blandet THL / Th2-1 reaksjon med en overvekt av den første type hjelpercelleaktivitet. Pautsiartikulyarny utførelsesformer og polyarticular juvenil revmatoid artirita i stor grad assosiert med aktivering av humoral immunitet og antistoffproduksjon "derfor fortrinnsvis aktivert hjelpe type-2.

Gitt at den biologiske effekt av cytokiner avhenger av deres konsentrasjon og deres forhold til inhibitorene, en serie av studier, har som formål - å identifisere en korrelering av aktivitet av forskjellige utførelser av strømnings juvenil revmatoid artritt med cytokiner. Resultatene som ble oppnådd under forskningen var tvetydige. De fleste studier har vist at systemisk varianter av lidelsen korrelerer med økede nivåer av den løselige reseptor for IL-2 og IL-6, og dens oppløselig reseptor som forbedrer aktiviteten av cytokinet antagonist av IL-1, hvis syntese er stimulert ved hjelp av IL-6 syntese IL -6 øker også TNF-alfa. Analyse av innholdet av oppløselige TNF-reseptor 1 og type 2 viste dem å stige og korrelasjon med aktivnostyu strømningssystem utførelse av juvenil revmatoid artritt.

Pasienter også med pautsiartikulyarnym juvenil revmatoid artritt og spondyloartropatier fordelaktig detekteres forhøyede nivåer av IL-4 og IL-10 som er forbundet med fravær av vesentlige erosive forandringer i leddene, henholdsvis deaktivering av pasientene og en bedre effekt ztogo typer av sykdommen, i motsetning polyarticular, og systemisk juvenil revmatoid artritt.

Immunopatogenese av juvenil kronisk artritt

Et ukjent antigen oppfattes og behandles av dendritiske celler og makrofager, som igjen presenterer sine T-lymfocytter.

Samspillet mellom antigen-presenterende celle (APC) og CD4 + lymfocytter stimulerer syntesen av de tilsvarende cytokiner. Interleukin-2, fremstilt ved aktiveringen av Thl, binder til spesifikke IL-2-reseptorer, som uttrykkes på forskjellige celler i immunsystemet. IL-2 interaksjon med spesifikke reseptorer som forårsaker klonal ekspansjon av T-lymfocytter, øker veksten av B-lymfocytter. Sistnevnte fører til en ukontrollert syntese av immunglobuliner G (IgG) av plasmaceller, øker aktiviteten til naturlige drepeceller (EC) og aktiverer makrofager. Interleukin-4 blir syntetisert Th2-celler fører til aktivering av humoral immunitet, manifestert syntese av antistoffer, så vel som til aktiveringen av eosinofiler, mastceller og utvikling av allergiske reaksjoner.

Aktiverte T-lymfocytter, makrofager, fibroblaster og synoviocytter også produserer pro-inflammatoriske cytokiner, som spiller en sentral rolle ved utvikling og opprettholdelse av systemiske manifestasjoner av kronisk betennelse i leddene.

Forskjellige kliniske og biologiske manifestasjoner av systemisk utbrudd juvenil revmatoid artritt, inkludert feber, utslett, artritt, lymfadenopati, muskelsvinn, vekttap, anemi, syntese av akutt fase-protein aktivering av T- og B-celler, fibroblaster, synovialceller og benresorpsjon assosiert med økt syntese og aktivitet av interleukin-1 (IL-1), alfa og beta, tumor yekroza faktor alfa (TNF-alfa) og interleukin-6 (IL-b).

Proinflammatoriske cytokiner bestemmer ikke bare utviklingen av ekstraartikulære manifestasjoner, men også aktiviteten til reumatoid synagogen.

Reumatoid synovitt fra den første manifestasjon tendens til å være kronisk med påfølgende utvikling av ødeleggelse av mykt vev, brusk og ben. Årsakene til ødeleggelse av brusk og beinvev trekker særlig oppmerksomhet. Ødeleggelse av alle komponentene custava kalt dannelse av pannus, som består av aktiverte makrofager og fibroblaster aktivt prolifererende synovialceller. Aktiverte makrofager og synoviocytter produsere et stort antall av pro-inflammatoriske cytokiner: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulotsitomakrofagalny kolonistimulerende faktor og IL-b. Pro-inflammatoriske cytokiner spiller en viktig rolle ved bevaring av kronisk inflammasjon og ødeleggelse av brusk og ben i juvenil revmatoid artritt. Interleukin-1 og TNF-a stimulere proliferasjon av synoviocytter og osteoklaster, forbedre syntesen prostatandinov, kollagenase og stromelysin-synovialceller, kondrocytter og osteoblaster, og også indusere syntese og utskillelse av andre cytokiner av celler av synovial-membranen, spesielt IL-6 og IL-8. Interleukin-8 forbedrer kjemotaksien og aktivere polymorfonukleære leukocytter. Aktiverte hvite blodcellene produserer store mengder av enzymer proteopiticheskih som forbedrer prosessen med resorpsjon av brusk og ben. Når juvenil revmatoid artritt er ikke bare brusken, men ben kan brekke bort fra pannus på grunn av innflytelsen av cytokiner, som produseres imiunokompetentnymi celler og synovialceller.

T-lymfocytter stimulert i løpet av immunreaksjonen produserer en osteoklastarativ faktor som øker funksjonen av osteoklaster og derved øker benresorpsjonen. Isoleringen av denne faktoren økes ved påvirkning av prostaglandiner. Deres produksjon i juvenil reumatoid artritt øker betydelig ved forskjellige typer celler: makrofager, nøytrofiler, synoviocytter, kondrocytter.

Dermed fører ukontrollerte reaksjoner av immunsystemet til utvikling av kronisk betennelse, noen ganger irreversible endringer i ledd, ekstraartikulære manifestasjoner og funksjonshemming hos pasienter. Gitt at den etiologiske faktoren av juvenil revmatoid artritt er ukjent, er dets etiotrope terapi umulig. Det følger en logisk konklusjon at kontroll over denne smertefulle ødeleggende prosess kan oppnås kun gjennom den patogenetiske terapi, spesielt påvirker mekanismer for dens utvikling, spesielt å undertrykke unormal reaksjon i immunsystemet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],