Patogenesen av systemisk lupus erythematosus

Et særegent trekk ved patogenesen til systemisk lupus erythematosus er en forstyrrelse av immunreguleringen, ledsaget av tap av immunologisk toleranse for ens egne antigener og utvikling av en autoimmun respons med produksjon av et bredt spekter av antistoffer, primært mot kromatin (nukleosom) og dets individuelle komponenter, nativt DNA og histoner.

Autoimmune lidelser ved systemisk lupus erythematosus er basert på to sammenhengende prosesser: polyklonal aktivering av B-lymfocytter i den tidlige fasen av sykdommen og antigenspesifikk T-avhengig stimulering av autoantistoffsyntese. Pasienter med systemisk lupus erythematosus har en økning i antall B-celler, som korrelerer med tilstedeværelsen av hypergammaglobulinemi; antigenspesifikk proliferasjon eller medfødt defekt av visse subtyper som syntetiserer organuspesifikke autoantistoffer; en reduksjon i antall naturlige drepere og suppressor-T-celler; en økning i populasjonen av CD44T ^- celler (hjelpere); forstyrrelse av signalfunksjonene til immuncellene; hyperproduksjon av Th2-cytokiner (IL-4, IL-6, IL-10); økt føtal mikrochimerisme.

Det er fastslått at aktivering og differensiering av B-celler reguleres av B-lymfocyttstimulatoren (BlyS). Det antas at interaksjonen mellom BlyS og den tilsvarende reseptoren, som tilhører superfamilien (TNF), spiller en viktig rolle i patogenesen til systemisk lupus erythematosus, noe som er vist eksperimentelt (transgene mus med BlyS-hyperekspresjon utvikler et lupuslignende syndrom som ligner på systemisk lupus erythematosus hos mennesker).

Hovedleddet i patogenesen til systemisk lupus erythematosus er genetisk bestemte eller induserte defekter av apoptose (programmert celledød). Nedsatt clearance av apoptotiske celler (ofte med nukleære antigener uttrykt på overflaten) og fragmentene deres bestemmer akkumuleringen av cellulære antigener i blodet og målvevet, noe som bidrar til initiering av en immunrespons.

Utviklingen av mange symptomer på systemisk lupus erythematosus er assosiert med vevsskade forårsaket av dannelse av antistoffer og dannelse av immunkomplekser.

Ved nyreskade inneholder immunkomplekser nukleære antigener (inkludert DNA), komplementfikserende antinukleære antistoffer (IgG1, IgG3) og AT til DNA. Disse kompleksene dannes i karsystemet eller dannes in situ, der antistoffer kombineres med nukleære antigener assosiert med glomerulære komponenter eller native glomerulære antigener. Etter å ha dannet avleiringer i mesangium eller subendotellaget i basalmembranen, aktiverer immunkomplekser komplementsystemet, noe som fører til generering av kjemotaktiske faktorer og migrasjon av leukocytter og mononukleære celler. Disse cellene fagocytterer immunkomplekser og frigjør mediatorer (cytokiner og koagulasjonsaktivatorer) som opprettholder glomerulær betennelse. Kronisk betennelse kan føre til utvikling av sklerose og en nedgang i nyrefunksjonen.

Ved membranøs nefropati dannes det avleiringer i det subepiteliale laget, og komplement aktiveres i et område som er atskilt fra sirkulerende celler av basalmembranen. Proteinuri hos disse pasientene skyldes skade på epitelceller snarere enn aktiv betennelse.

Immunkomplekser oppdages også ved immunofluorescens eller elektronmikroskopi i dermo-epidermal overgang i huden, choroid plexus, etc. Antistoffer mot forskjellige antigener på overflaten av celler (leukocytter, erytrocytter, blodplater, nevronceller, etc.) kan spille en rolle i utviklingen av vaskulitt, trombocytopeni, leukopeni, anemi og organisk hjerneskade.

Systemisk immunbetennelse ved systemisk lupus erythematosus kan også være assosiert med cytokinavhengig (IL-1 og TNF-α) endotelskade, aktivering av leukocytter og komplementsystemet, noe som er av stor betydning ved skade på organer som er utilgjengelige for immunkomplekser, som sentralnervesystemet.

De siste årene har det vært økt oppmerksomhet rundt en annen gruppe autoantistoffer – antifosfolipidantistoffer, samt antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer. Sistnevnte regnes som en av de potensielle mekanismene for vevsskade sammen med antistoffer mot DNA. De reagerer med forskjellige cytoplasmatiske enzymer, først og fremst med proteinase og myeloperoksidase. Ved interaksjon med sistnevnte er det en økning i nøytrofil degranulering, noe som fører til skade på endotelceller og produksjon av nitrogenoksid. Immunkomplekser, som er fiksert i vev, forårsaker aktivering av komplementsystemet, migrasjon av nøytrofiler, fremmer frigjøring av kininer, prostaglandiner og andre vevsskadelige stoffer. Disse prosessene fører igjen til forskjellige hemostaseforstyrrelser, utvikling av DIC-syndrom, immun trombocytopeni, multippelt mikrotrombosesyndrom, som er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus.

Hos pasienter med systemisk lupus erythematosus kombineres en økt frekvens av spontan apoptose av blodlymfocytter med redusert reparasjonsevne og et høyere bakgrunnsnivå av DNA-defekter, og typen DNA-defekter kan bli et stabilt signal for apoptose; i fravær av energi (ATP-utarmede celler) går apoptose over i nekrose. Det ble vist at en topoisomerasehemmer (etoposid) induserte dobbelttråds-DNA-brudd i ustimulerte humane lymfocytter, noe som utløser mekanismen for lymfocyttapoptose.

Klinisk skilles det mellom en overveiende kutan diskoid (begrenset, spredt) og systemisk (akutt, subakutt, sjelden kronisk) form, der hovedsakelig indre organer påvirkes, og hudforandringer ikke alltid observeres. Overgangsformer er mulige mellom dem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diskoid lupus erythematosus

De viktigste symptomene på sykdommen er erytem, follikulær hyperkeratose og hudatrofi. Den foretrukne lokaliseringen er ansiktet, hvor lesjonene ofte ligner en "sommerfugl" i omrisset. Kliniske varianter: sentrifugal erytem, rosacea-lignende, hyperkeratotisk, gipslignende, seboreisk, vorteaktig, papillomatøs, dyskromisk, pigmentert, hemoragisk, tumorlignende, tuberkuloid. BM Pashkov et al. (1970) identifiserte tre former for lupus erythematosus på munnslimhinnen: typisk, ekssudativ-hyperemisk og erosiv-ulcerøs.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi av diskoid lupus erythematosus

De viktigste histologiske tegnene på diskoid lupus erythematosus er hyperkeratose, atrofi av Malpighi-laget, hydropisk degenerasjon av cellene i basallaget, ødem med vasodilatasjon, noen ganger ekstravasasjon av erytrocytter i den øvre delen av dermis og tilstedeværelsen av fokale, hovedsakelig lymfocytiske, infiltrater som hovedsakelig ligger rundt hudvedhengene. Det skal bemerkes at tilstedeværelsen av alle de listede tegnene ikke alltid er mulig, dessuten forårsaker intensivering av noen av dem forekomsten av kliniske varianter av en eller annen form for lupus erythematosus.

I den akutte perioden av sykdommen er det en kraftig hevelse i dermis, utvidelse av blod- og lymfekar, som danner de såkalte lymfeinnsjøene. Kapillærveggene er ødematøse, noen ganger kan fibrin oppdages i dem, ekstravasasjon av erytrocytter er mulig, noen ganger betydelig. Inflammatoriske infiltrater, hovedsakelig av lymfohistiocytisk natur med en blanding av nøytrofile granulocytter, er lokalisert både perivaskulært og perifollikulært, og trenger ofte inn i hårets epitelskjeder. Dette er ledsaget av vakuolisering av basalceller, så vel som talgkjertler. Kollagen og elastiske fibre på infiltratstedene er som regel ødelagt. Endringer i epidermis av sekundær natur og i de innledende stadiene er ikke spesielt uttalte; bare lett hyper- og parakeratose er observert. Ødemendringer i form av vakuolisering av basallagsceller er derimot uttrykt betydelig og er et prognostisk tegn på denne sykdommen selv i de innledende stadiene av prosessen.

I kroniske stadier av diskoid lupus erythematosus er endringene mer uttalte og typiske. Ødem i dermis avtar; infiltrater, som bevarer perivaskulær og perifollikulær plassering, består hovedsakelig av lymfocytter. Blant disse er plasmaceller. Hårsekkene er atrofiske, det er ikke hår i dem, i deres sted er det hornmasser. Kapillarveggene er fortykket, homogenisert. PAS-positive. Kollagenfibre i infiltratområdet er de samme. Som i den akutte formen er plastfibrene ødelagt med fenomener av fortykkelse i de subepidermale seksjonene. I epidermis - hyperkeratose med tilstedeværelse av hornplugger i fordypningene og munningene til hårsekkene (follikulær hyperkeratose), samt ødem og vakuolisering av celler i basallaget, noe som er patognomonisk for denne sykdommen. Malpighi-laget kan ha varierende tykkelse, men for det meste er det tynnet ut med utjevning av epidermale utvekster. De fleste epidermale celler fremstår ødematøse med blekfargede kjerner; Som regel er det en uttalt hyperkeratose, i vorteform - papillomatose. Ofte finnes to typer hyaline eller kolloide legemer (Civatte-legemer), runde eller ovale, eosinofile, 10 μm i diameter. Den første typen legemer dannes som et resultat av dystrofiske forandringer i epidermisceller, de finnes oftere i basallaget eller i dermale papiller, den andre typen legemer oppstår når basalmembranen endres. Begge typene hyaline geler er PAS-positive, diastaseresistente, gir en direkte immunofluorescensreaksjon, inneholder IgG, IgM, IgA, komplement og fibrin.

Variasjonene av diskoid lupus erythematosus avhenger av alvorlighetsgraden av ett eller annet symptom på sykdommen. Dermed er hydropisk degenerasjon av basallagscellene og ødem i dermis vanligere ved erytematøse foci, blødninger gir foci en hemorragisk karakter, og forekomsten av en stor mengde melanin i de øvre delene av dermis som følge av inkontinens av de berørte basale epitelcellene forårsaker pigmentering, etc.

I den tumorlignende formen finnes histologisk hyperkeratose med fokal parakeratose og hornpropper i de utvidede åpningene i hårsekkene. Malpighi-laget er atrofisk, og vakuolær dystrofi er tilstede i basalcellene. I dermis er det uttalt ødem og telangiitt, tette lymfocytiske infiltrater lokalisert i foci i tykkelsen av dermis og subkutant vev. I dette tette infiltratet finnes alltid såkalte reaktive sentre, som ligner strukturene til lymfeknuter, bestående av celler med store, kromatinfattige kjerner. Disse sentrene kan inneholde kjempeceller og mitotiske figurer. Infiltratet med epidermotropisme invaderer follikulære strukturer. Basalmembranen er fortykket, det elastiske nettverket er sparsomt. Ved direkte immunofluorescens bestemmes avleiringer av IgG-, IgM-, C3- og C1q-komplementkomponenter i basalmembransonen.

Epidermale forandringer ved diskoid lupus erythematosus bør differensieres fra de ved lichen planus, spesielt hvis vakuolær dystrofi i det banale laget av epidermis er skarpt uttrykt og en subepidermal blemme dannes. I disse tilfellene bør man være oppmerksom på de karakteristiske forandringene i epidermis ved lichen planus, der de epidermale utvekstene får form av "sagtenner". Forandringer i dermis kan ligne Spiegler-Fendt-lymfocytom og Jesner-Kanof-lymfocyttinfiltrasjon. Ved lymfocyttinfiltrasjon og lymfocytom pleier imidlertid ikke infiltratet å være lokalisert rundt hårsekkene, og ved disse sykdommene finnes ofte umodne celler i infiltratet, mens det ved Spiegler-Fendt-lymfocytom er mange histiocytter blant lymfocyttene, og stedvis finnes det lyse sentre som ligner germinalsentrene til lymfefolliklene i infiltratet. Ved Jesner-Kanof lymfoid infiltrasjon skiller ikke det dermale infiltratet seg fra det i de tidlige stadiene av lupus erythematosus. I disse tilfellene brukes immunofluorescensmikroskopi i differensialdiagnose for å påvise immunglobuliner, samt en test for påvisning av sirkulerende LE-celler.

[ 8 ], [ 9 ]

Disseminert lupus erythematosus

Disseminert lupus erythematosus er preget av flere lesjoner som ligner på de i diskoidformen. Oftere enn i diskoidformen oppdages tegn på skade på indre organer, det er høy sannsynlighet for å utvikle en systemisk prosess.

Patomorfologi

Endringene uttrykkes mye sterkere enn i den diskoide formen. Spesielt tydelig er atrofi av epidermis, vakuolær degenerasjon av cellene i basallaget og ødem i dermis, noe som i noen tilfeller fører til dannelse av subepidermale sprekker og til og med blemmer. Det inflammatoriske infiltratet har en diffus karakter, og sammensetningen ligner den i den kroniske diskoide formen. Fibrinoide endringer i kollagenfibrene er mer signifikante.

Histogenese

Immunhistokjemisk studie av lymfocytisk infiltrat i diskoid lupus erythematosus ved bruk av monoklonale antistoffer viste at de fleste pasienter har OKT6-positive epidermale makrofager og HLA-DP-positive aktiverte T-lymfocytter. CD4+ populasjoner av T-lymfocytter påvises hovedsakelig, CD8+ celler finnes hovedsakelig i epidermis i skadesonen på basale keratinocytter. Rollen til genetiske faktorer i patogenesen til diskoid lupus erythematosus er indikert. V. Voigtlander et al. (1984) fant dermed at i familiære former av denne sykdommen ble C4-mangel påvist både hos pasienter og hos friske slektninger.

Dyp lupus erythematosus

Dyp lupus erythematosus (syn. lupus panniculitis) er sjelden og har ikke en tendens til å utvikle seg til en systemisk form. Den er klinisk karakterisert ved tilstedeværelsen av en eller flere dyptliggende tette nodulære formasjoner, hvor huden over er uendret eller har en stillestående blåaktig farge. Lesjonene er hovedsakelig lokalisert i området rundt skuldre, kinn, panne og rumpe, eksisterer lenge, og forkalkning er mulig. Etter regresjon gjenstår dyp hudatrofi. Typiske lesjoner for diskoid lupus erythematosus oppdages vanligvis samtidig. Den utvikler seg hovedsakelig hos voksne, men kan også observeres hos barn.

Patomorfologi

Epidermis er vanligvis uten vesentlige endringer; i det papillære laget av dermis finnes det små perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater. I noen områder er fettlobulene nesten fullstendig nekrotiske; homogenisering og hyalinose av kollagenfibrene i stroma er observert. I tillegg finnes det foci av mukoid transformasjon og tette fokale lymfohistiocytiske infiltrater, blant hvilke et stort antall plasmaceller finnes, noen ganger eosinofile granulocytter. Områder som består av rester av nekrotiske celler avsløres. Karene er infiltrert med lymfocytter og histiocytter, individuelle arterioler med fibrinoidnekrose. Metoden med direkte immunofluorescens avdekket forekomster av IgG og C3-komponenten av komplement i sonen av basalmembranen i epidermis og follikulært epitel.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus er en alvorlig sykdom med skade på ulike indre organer og systemer (lupusnefritt, polyserositt, leddgikt, etc.). Hudforandringer er polymorfe: som sentrifugal erytem, erysipelaslignende hyperemi i ansiktet, erytematøs, erytematøs-urtikariell, erytematøs-plateepitel, flekkete, nodulære elementer. Utslett kan ligne skarlagensfeber, psoriasis, seboreisk, toksikodermi, har ofte en hemoragisk komponent, noen ganger dannes det blemmer, som ved erythema multiforme exudativ. Kapillaritt på huden på hendene er karakteristisk, spesielt på fingertuppene. Leukopeni, hypergammaglobulinemi, trombocytopeni, nedsatt cellulær immunitet observeres, LE-celler og antinukleær faktor oppdages. Barn med mødre som led av systemisk lupus erythematosus kan ha begrensede eller sammenflytende erytematøse flekker i ansiktet i nyfødtperioden, sjeldnere på andre deler av kroppen, som vanligvis forsvinner innen slutten av det første leveåret og etterlater dyskromi eller atrofiske forandringer i huden. Med alderen kan slike barn utvikle systemisk lupus erythematosus.

Patomorfologi

I de innledende stadiene av prosessen er forandringene i huden uspesifikke og svakt uttrykte. Senere, i mer utviklede foci, ligner det histologiske bildet på det ved diskoid lupus erythematosus, men med mer uttalte forandringer i kollagen og dermis' hovedsubstans. Epidermal atrofi, moderat hyperkeratose og vakuolær degenerasjon av cellene i basallaget, alvorlig ødem i de øvre delene av dermis observeres, erytrocytt-ekstravasater og perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater er ofte synlige. I skarpt ødematøse og erytematøse foci finnes fibrinavleiringer i form av homogene eosinofile masser lokalisert både i hovedsubstansen og rundt kapillærene (fibrinoid). Lignende masser kan også lokaliseres dypere, blant hovne og homogeniserte kollagenfibre. Diffus proliferasjon av histiocytter og fibroblaster observeres. Systemisk lupus erythematosus er preget av mukoid hevelse av dermis' grunnsubstans, kollagenfibre og karvegger. I stadiet med mukoid hevelse tykner kollagenfibrene, får en basofil farge, farges gule med pikrofuksin og rosa med toluidinblått (metakromasi). Senere oppstår en dypere desorganisering av bindevevet - fibrinoid hevelse, som er basert på ødeleggelse av kollagen og intercellulær substans, ledsaget av en kraftig forstyrrelse av vaskulær permeabilitet. De endrede fibrene farges røde med azan, som er assosiert med deres impregnering med plasmaproteiner, noen ganger med en blanding av fibrin, de er sterkt argyrofile og gir en uttalt PAS-reaksjon. Fibrinoide forandringer kan også observeres i veggene i blodårene. Lignende forandringer er også tilstede i det subkutane fettlaget, hvor fokal mukoid dystrofi med reaktiv lymfocyttinfiltrasjon utvikler seg. Trabeklerne som skiller lobulene i fettvevet er fortykkede, ødematøse, med tegn på fibrinoidopphør. Endringer i det subkutane vevet ligner på de ved dyp lupus erythematosus og kalles "lupus pannikulitt". Pagognomoniske er forandringer i hudens kar, som ligner på forandringer i de indre organene. Noen forskere bemerker proliferativ-destruktiv vaskulitt med infiltrasjon av karveggene av lymfocytter, plasmaceller og histiocytter ved systemisk lupus erythematosus, hos noen av dem - fenomenet sklerose og pyknose. VV Serov et al. (1974), som studerte nyrekar ved hjelp av elektronmikroskopi, oppdaget også signifikante forandringer i basalmembranene i glomerulære kapillærer ("membranøs transformasjon") assosiert med tilstedeværelsen av subendoteliale avleiringer av immunkomplekser. I noen tilfeller observeres et histologisk bilde av leukoklastisk vaskulitt, spesielt ved urtikarialignende foci. De av og til forekommende fenomenene atrofi ved systemisk lupus erythematosus er klinisk og histologisk svært like malign atrofisk papulose av Legos.

Bulløse utslett ved lupus erythematosus er svært vanskelige å skille fra ulike bulløse dermatoser, spesielt hvis forløpet av lupus erythematosus er relativt rolig. Differensiering fra pemfitoid kan bare baseres på immunhistokjemi. Direkte immunofluorescens avdekker avleiringer av IgG og C3-komplementkomponent plassert lineært på den dermoepidermale membranen, nemlig i basalplaten, og ikke i lamina lucida. Immunelektronundersøkelse avdekket avleiringer av IgA og IgG nær basalmembranen i sonen med forankringsfibriller, noe som er typisk for systemisk lupus erythematosus.

Histologisk er epidermis atrofisk, hyperkeratose med hornpropper i hårsekkenes munninger, vakuolisering av basallagsceller. Dermis er sterkt ødematøs, spesielt i den øvre halvdelen med dannelse av blemmer fylt med fibrintråder i disse områdene. Lignende forandringer observeres nær atrofiske hårsekker.

Histogenese

Som angitt er lupus erythematosus en autoimmun sykdom, med både humorale og T-celle (T-suppressordefekt) identifiserte lidelser. De mest varierte vevs- og cellulære strukturene kan tjene som antigener: kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, kardiolipin, ribosomer, etc. Antistoffer mot DNA er av største diagnostiske betydning. Det har blitt funnet at deteksjon av antistoffer mot denaturert DNA (ssDNA) er en svært sensitiv metode, mens antistoffer mot nativt DNA (nDNA) er en mer spesifikk, men mindre sensitiv metode, patognomonisk for systemisk lupus erythematosus. Antistoffer mot små nukleære og cytoplasmatiske ribonukleoproteiner (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detekteres med lavere frekvens og variasjon avhengig av prosessens form og aktivitet. Dannelsen av immunkomplekser avsatt i veggene i små kar og under basalmembranen i epidermis, undertrykkelse av T-lymfocytter, hovedsakelig på grunn av T-suppressorer, aktivering av B-celler, assosiasjon med andre autoimmune sykdommer, inkludert hudsykdommer (Dührings dermatitis herpetiformis, pemfigoid) bekrefter også utviklingen av betennelse i huden ved denne sykdommen på immunbasis. I tillegg fant BS Andrews et al. (1986) i lesjonene en reduksjon i antall epidermale makrofager, redusert uttrykk av HLA-DR-antigen på overflaten av epitelceller og overvekt av T-hjelpere blant infiltratcellene, en økning i antall mononukleære makrofager med sjelden påvisning av B-celler. Årsaken til forekomsten av autoantistoffer er ikke fastslått. Rollen til genetisk predisposisjon med en mulig autosomal dominant arvetype er dokumentert av familietilfeller, inkludert utvikling av sykdommen hos tvillinger, assosiasjonen av lupus erythematosus og dens individuelle former med noen genetiske markører, som HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., arvelig mangel på noen komplementkomponenter, spesielt C2 og C4, og påvisning av immunforstyrrelser hos friske slektninger. Rollen til kronisk infeksjon, forekomst av autoantigener under påvirkning av ultrafiolett stråling og andre bivirkninger, legemidler (hydrolysin, prokainamid, isotiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, metyldopa, prevensjonsmidler, etc.), tilstedeværelsen av mutasjoner i lymfoide stamceller hos genetisk predisponerte individer antas. Betydningen av nukleotidmetabolismeforstyrrelser vises. Forekomsten av forstyrrelser i nevroendokrine dysfunksjoner, spesielt hyperøstrogenisme og hypofunksjon i binyrebarken, er notert. VK Podymov (1983) legger primær vekt på N-acetyltransferase-mangel og lysyl-oksylase-hemming. Sannsynligvis kan dette være en av faktorene som bidrar til utviklingen av systemisk lupus erythematosus fremkalt av legemidler. Paraneoplastisk syndrom kan forekomme som en subakutt kutan form for lupus erythematosus.