Patogenese av systemisk lupus erythematosus

Et karakteristisk trekk ved patogenesen av systemisk lupus erythematosus - forstyrrelser av immunregulering, fulgt av et tap av immunologisk toleranse overfor selv-antigener og utviklingen av en autoimmunrespons med bredspekt produktsirovaniem antistoffer primært til kromatin (nucleosome) og dets individuelle komponenter, med nativt DNA og histoner.

Grunnlaget for autoimmune sykdommer i systemisk lupus erythematosus er to sammenkoblede prosesser: polyklonal aktivering av B-lymfocytter i den tidlige fasen av sykdommen, og det antigen-spesifikke T-avhengig stimulering av syntese av autoantistoffer. Hos pasienter med systemisk lupus erythematosus er det registrert en økning i antall B-celler, som korrelerer med forekomsten av hypergammaglobulinemi; antigen-spesifikk proliferasjon eller medfødt defekt av deres spesifikke subtyper, syntetisering av organspesifikke autoantistoffer; reduksjon i antall naturlige drepere og suppressor-T-celler; en økning i populasjonen av CD4 ⁴ T-celler (hjelpere); brudd på signalfunksjonene til immunceller; hyperproduksjon av Th2-cytokiner (IL-4, IL-6, IL-10); økt føtale mikrochimerisme.

Det ble funnet at aktivering og differensiering av B-celler som regulerer stimulator av B-lymfocytter (B-lymphcyte stimulatorer - SOMMER). Det antas at samspillet mellom den respektive reseptoren og SOMMER som tilhører superfamilien (TNF), spiller en viktig rolle i patogenesen av systemisk lupus erythematosus, som vist i eksperimentet (i transgene mus som overuttrykker SOMMER utvikle lupuslignende syndrom som ligner systemisk lupus erythematosus hos mennesker).

Hovedlinken i patogenesen av systemisk lupus erythematosus er genetisk bestemt eller indusert apoptosefeil (programmert celledød). Forstyrrelsen av klaring av apoptotiske celler (ofte med nukleare antigener uttrykt på overflaten) og deres fragmenter bestemmer akkumuleringen av cellulære antigener i blod og målvev, noe som muliggjør initiering av en immunrespons.

Utviklingen av mange symptomer på systemisk lupus erythematosus er forbundet med vevskader forårsaket av dannelse av antistoffer og dannelse av immunkomplekser.

Ved nyreskade inneholder immunkomplekser nukleare antigener (inkludert DNA), komplementbindende antinucleare antistoffer (IgGl, IgG3) og AT til DNA. Disse kompleksene dannes i vaskulærsengen eller dannes in situ, hvor antistoffene binder til nukleare antigener assosiert med glomerulære komponenter eller native glomerulære antigener. Ved å danne forekomster i mesangium- eller subendotelsjiktet i basalmembranen aktiverer immunkompleksene komplement-systemet, som fører til generering av kjemotaktiske faktorer og migrasjon av leukocytter og mononukleære celler. Disse cellene fagocytiserer immunkomplekser og frigjør mediatorer (cytokiner og aktivatorer av blodkoagulasjon) som støtter glomerulær betennelse. En kronisk inflammatorisk prosess kan føre til utvikling av sklerose og nedsatt nyrefunksjon.

Med membranøs nefropati dannes forekomster i subepitelialet og komplement aktiveres i regionen separert fra de sirkulerende celler i blodet ved hjelp av basalmembranen. Proteinuri i disse pasientene utvikler seg som følge av skade på epitelceller, i stedet for aktiv betennelse.

Immunkomplekser ble også påvist ved immunfluorescens eller elektronmikroskopi i den dermo-epidermale hud krysset, choroid plexus, og andre. I utviklingen av vaskulitt, trombocytopeni, leukopeni, anemi, organisk hjerneskade kan spille rollen av antistoffer mot forskjellige antigener på overflaten av celler (leukocytter, erytrocytter, trombocytter, nevronceller, etc.).

Systemiske immun betennelse i systemisk lupus erythematosus kan også være forbundet med tsitokinzavisimym (IL-1 og TNF-a) endotelial skade, aktivering av leukocytter og komplementsystemet, noe som er av stor betydning i de berørte organer er ikke tilgjengelige for immunkomplekser, f.eks CNS.

De siste årene er preget av økt oppmerksomhet til en annen gruppe av autoantistoffer - antifosfolipidantistoffer, samt antineutrofile cytoplasmiske antistoffer. Sistnevnte anses som en av de potensielle mekanismene for vevskader sammen med antistoffer mot DNA. De reagerer med ulike cytoplasmatiske enzymer, primært med proteinase og myeloperoksidase. Ved interaksjon med sistnevnte øker degranuleringen av nøytrofiler, noe som fører til skade på endotelceller, produksjon av nitrogenoksid. Immunkomplekser, feste vev, forårsaker aktivering av komplementsystemet, nøytrofilmigrasjon, fremme frigivelse av kininer, prostaglandiner og andre stoffer som skader vevet. Disse prosessene, i sin tur fører til en rekke forskjellige lidelser i hemostase, utvikling av disseminert intravaskulær koagulering, immun trombocytopeni, multippel microthrombogenesis syndrom, som er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus.

Pasienter med systemisk lupus erythematosus økt forekomst av spontane apoptose blod lymfocytter kombinert med redusert evne til å reparere og høyere bakgrunnsnivåer av defekter i DNA og DNA typen defekter kan bli resistente mot apoptose-signal; Med energisikkerhet (ATP tømt celler) går apoptose inn i nekrose. Det er vist at en topoisomerase-inhibitor (etoposid) indusert ved ikke-stimulerte humane lymfocytter dobbeltkjedet DNA-bryter, lymfocytt apoptose utløser mekanisme.

Klinisk isolert overveiende kutan discoid (begrenset, disseminert) og et system (akutt, subakutt, sjelden - kronisk) form i hvilken hovedsakelig påvirker indre organer og hud endringer er ikke alltid observeres. Mellom dem er overgangsformer mulig.

[1], [2], [3],

Discoid lupus erythematosus

De viktigste symptomene er erytem, follikulær hyperkeratose og huden atrofi. Trukket lokalisering - personen, hvor sentrene for formen er ofte minner om "sommerfugl". Kliniske arter: sentrifugal erytem, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seboreisk, verrucous, papillomatous, diskhromicheskaya, pigment, hemoragisk, tumor, tuberkuloid. BM Pashkov et al. (1970) har identifisert tre former av lupus erythematosus på slimhinnen i munnen: en typisk, kongestiv eksudativ og erosive-ulcerøs.

[4], [5], [6], [7]

Patomorfologi av discoid lupus erythematosus

Hoved histologiske trekk ved discoid lupus erythematosus er hyperkeratose, atrofi Malpighian lag, hydropic degenerasjon av basallaget celler, ødem med vasodilatasjon, noen ganger ekstravasasjon av erytrocytter øvre dermis og tilstedeværelsen av fokale, hovedsakelig lymfocytter, infiltrere, som er plassert hovedsakelig rundt huden vedheng. Det bør bemerkes at eksistensen av alle disse funksjonene er ikke alltid mulig, dessuten få noen av dem fører til utseendet av kliniske varianter av noen form for lupus.

I den akutte perioden av sykdommen er det et skarpt ødem av dermis, en utvidelse av blodet og lymfekar som danner de såkalte lymfesjøene. Veggene i kapillærene er edematiske, noen ganger kan de avsløre fibrin, ekstravasater av erytrocytter, noen ganger signifikante, er mulige. Inflammatoriske infiltrater og hovedsakelig lymphohistiocytic karakter med en blanding av neutrofile granulocytter, som ligger både perivaskulær og perifollicular ofte trenge gjennom epiteliale slire av hår. Dette er ledsaget av vakuolisering av basale celler, så vel som talgkirtler, kollagen og elastiske fibre i infiltreringssteder, som regel ødelagt. Endringer i epidermis av sekundær natur og i utgangspunktet er ikke særlig uttalt; Det er bare en liten hyper- og parakeratose. Edematøse forandringer i form av vakuolisering av basalagceller, tvert imot, uttrykkes signifikant og er det prognostiske tegn på denne sykdommen selv i de innledende stadier av prosessen.

I kroniske stadier av discoid lupus erythematosus er endringene mer uttalt og typiske. Puffiness av dermis reduseres; Infiltrerer, bevarer perpvaskulær og perifollikulær plassering, består hovedsakelig av lymfocytter. Blant hvilke plasmocytter er funnet. Hårfollikler er atrofiske, det er ikke noe hår i dem, i deres sted er det kåtmasser. Veggene i kapillærene blir tykkere, homogenisert. PAS-positive. Kollagenfibrer i området infiltrerer også. Som i den akutte form, blir plastfibre med kondensasjonsfenomener i de subepidermale områdene ødelagt. I epidermis - hyperkeratose med tilstedeværelse av kåt plugger i fordypningene og munningene av hårsekkene (follikulær hyperkeratose), samt svelling og vakuolisering av basallaget celler som pathognomonic for sykdommen. Malpighian-laget kan ha forskjellig tykkelse, men for det meste tynnes det med utjevning av de epidermale utvekstene. De fleste epidermale celler ser edematøs ut med blekfargede kjerner; som regel markert uttrykt hyperkeratose, med våte former - papillomatose. Finn ofte to typer hyalin- eller kolloide kropper (corpuscle Sivatta) runde eller ovale, eosinofile, med en diameter på 10 mikron. Tau første type er dannet av degenerative forandringer hos de epidermale celler er funnet i sin skål basallaget eller papilla dermis av den andre typen kalv oppstår ved endring av basalmembranen. Begge typer hyalinkel CHIC-positiv, diastase-resistent, gir en direkte immunfluorescensreaksjon, inneholder IgG, IgM, IgA, komplement og fibrin.

Varianter discoid lupus erythematosus avhenge av alvorlighetsgraden av en bestemt sykdom egenskap. Således, i erytematøse hyppigere utbrudd hydropic degenerering av basallaget celler og dermal ødem, blødning gi hemoragisk foci karakter, utseendet på de øvre derma på en stor mengde av melanin resultat i inkontinens det påvirket basale epitelceller fører til pigmentering, etc.

Når svulstformen er histologisk, er hyperkeratose funnet med fokal parakeratose og kåteplugger i de utvidede elvene i hårsekkene. Malpighian lag er atrofisk, i basale celler - vakuolær dystrofi. I dermis - et uttalt ødem og telangiektasi, infiltrerer tett lymfocytisk, som ligger i tykkelsen av dermis og subkutant vev. I denne tette infiltreringen er det alltid såkalte reaktive sentre som ligner lymfeknude strukturer, som består av celler med store, dårlige kromatinkjerner. I disse sentrene kan det være gigantiske celler og mitosefigurer. Infiltrere med fenomenene epidermotropisme invaderer follikulære strukturer. Den basale membranen er tykkere, det elastiske nettverket er fortynnet. Med direkte immunofluorescens i basalmembransone er avsetninger IgG, IgM bestemt. C3 og C1q komponenter av komplementet.

Epidermale endringer på discoid lupus erythematosus skjema skal differenpirovat fra de i lichen planus, særlig uttalt vacuolar dystrofi banale lag av epidermis og er dannet subepidermal blemme. I slike tilfeller bør du ta hensyn til de karakteristiske endringer av epidermis i lichen planus, epidermal utvekster som tar form av "sagtann". Endringer i dermis kan ligne lymfocytter Mordechai Spiegler-Fendt og lymfocyttinfiltrasjon Esnera-Kanofa. Men med lymfocyttinfiltrasjon og limfotsitomy infiltrere ingen tendens plassert rundt hårsekkene, i tillegg, i disse sykdommene i infiltrere hyppige umodne celler, mens limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt blant lymfocytt mange histiocytter, noen ganger i infiltratet funnet lyse sentra som likner germenativnye sentrene av lymfe follikler. Når lymfoide infiltrasjon Esnera-Kanofa dermal infiltrere er forskjellig fra slik i de tidlige stadiene av lupus. I disse tilfellene differensialdiagnose immunfluorescensmikroskopi blir brukt til å detektere og immunglobuliner sirkulerende deteksjon test LE-celler.

[8], [9],

Disseminert lupus erythematosus

Disseminert lupus erythematosus er preget av flere lesjoner, som ligner dem i discoidformen. Oftere enn i tilfelle discoid form, er tegn på involvering av indre organer avslørt, det er stor sannsynlighet for utvikling av den systemiske prosessen.

Pathomorphology

Endringene er mye mer uttalt enn i discoidformen. Særlig kraftig vyyavlyayuteya epidermal atrofi, vacuolar degenerasjon av basallaget celler og dermal ødem, som i noen tilfeller fører til dannelse av sprekker og til og med subepidermal blæredannelse. Inflammatorisk infiltrat har en diffus karakter, dens sammensetning ligner den i kronisk discoid form. Mer signifikante fibrinoidendringer i kollagenfibre.

Histogenesis

Immunhistokjemisk undersøkelse av lymfocyttisk infiltrasjon med discoid lupus erythematosus med monoklonale antistoffer viste at flertallet av pasientene er OKT6-positive epidermale makrofager og HLA-DP-positive aktiverte T-lymfocytter. I utgangspunktet -populyatsii gjenkjenne CD4 + T-lymfocytter, CD8 + celler ble påvist i hovedsak på epidermis i området av skadede basale keratinocytter. Det peker på rollen som genetiske faktorer i patogenesen av discoid lupus erythematosus. Dermed er V. Voigtlander et al. (1984) fant at i familieformer av denne sykdommen ble det oppdaget en mangel på C4 både hos pasienter og hos friske pårørende.

Deep Lupus erythematosus

Dyp lupus erythematosus (sinus lupus panniculitis) er sjelden, har ikke en tendens til å overgå til en systemisk form. Klinisk karakterisert ved tilstedeværelsen av en eller flere dypliggende tette knobbyformasjoner, hvor huden over som ikke forandres eller stagnerende-cyanotisk farge. Fociene ligger hovedsakelig i regionen av skuldrene, kinnene, pannen, baken, det er lang tid, kalkning mulig. Etter regresjon, fortsetter dyp atrofi av huden. Vanligvis oppdager de samtidig typiske foci av discoid lupus erythematosus. Den utvikler seg hovedsakelig hos voksne, men det kan også forekomme hos barn.

Pathomorphology

Epidermis, vanligvis uten endringer, i dermis papillære lag, infiltrerer små perivaskulære lymfohistiocytiske infiltrater. På noen områder er de fete lobber nesten helt nekrotiske, homogenisering og hyalinose av stromal kollagenfibrene noteres. I tillegg er det foci av mucoid transformasjon og tette fokal lymhohistiocytiske infiltrater, blant annet et stort antall plasmaceller, noen ganger eosinofile granulocytter. Identifiserte områder som består av rester av nekrotiske celler. Skipene infiltreres av lymfocytter og histiocytter, individuelle arterioler med fenomenene fibrinoid nekrose. Metoden for direkte immunofluorescens avslørte forekomster av IgG- og C3-komplementkomponentene i den basale membransone av epidermis og follikulær epitel.

[10], [11], [12], [13],

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus - vanskelig fortsetter sykdom som påvirker forskjellige organer og systemer (lupus nefritt, polyserositis, artritt og andre.). Polymorfe hudforandringer: type sentrifugalpumpe erytem rozhepodobnoy flushing, erytematøse, urtikaria, eritemato, eritemato-skvamøs, spraglete, nodulære elementer. Utslett kan ligne purpur, psoriasis, seboré, toksikodermicheskie, ofte hemoragisk komponent er noen ganger formet bobler som ved eksudativ erythema multiforme. Kapillaritt på håndens hud, spesielt ved fingertuppene, er karakteristisk. Det er leukopeni, hypergammaglobulinemi, trombocytopeni, nedsatt cellulær immunitet, LE-celler, antinuclear faktor. De barn med mødre som led av systemisk lupus erythematosus, i nyfødtperioden kan være begrenset eller konfluente erytematøse flekker i ansiktet, sjelden på andre deler av kroppen, vanligvis forsvinne innen utgangen av første leveår og forlate dyschromia eller atrofiske hudforandringer. Med alder kan slike barn utvikle systemisk lupus erythematosus.

Pathomorphology

I de første stadiene av prosessen er endringer i huden uspesifikke og milde. Senere i de mer utviklede sentre for histologi ligner at når discoid lupus erythematosus, men med større endringer i kollagen og grunnsubstans av dermis. Atrofi av epidermis, moderat hyperkeratose og vacuolar degenerasjon av basallaget cellene, ødem skarpe øvre deler av dermis ofte sett ekstravaserer erytrocytter perivaskulær lymphohistiocytic infiltrater. I skarpt ødematøse og erytematøse foci fibrinavsetning i form av en homogen eosinofile masser, som er plassert i den første substans, og rundt kapillærer (fibrinoid). Lignende masser kan ligge dypere blant hovede og homogeniserte kollagenfibre. Diffus proliferasjon av histiocytter og fibroblaster er notert. For systemisk lupus erythematosus er mucoid hevelse av hovedstoffet i dermis, kollagenfibre og karvevegger karakteristisk. I trinn mukoide svellende kollagenfibre tykkere, blir basofile fargestoffer picrofucsin farget i gul, toluidinblått - rosa (metachromasia). Deretter kommer dypere bindevev uorden - fibrinoid hevelse, som er basert på ødeleggelse av kollagen og intercellulært materiale, ledsaget av plutselige brudd av vaskulær permeabilitet. Modifiserte fiberen Azan malt i rød farge, på grunn av impregneringen av plasmaproteiner, noen ganger blandet med fibrin, de skarpt argyrofiliske og gi uttrykk for PAS-reaksjon. Fibrinoide forandringer kan også forekomme i karets vegger. Lignende endringer finnes i det subkutane fettlaget, hvor fokalmucoiddystrofi utvikles med reaktiv lymfocytisk infiltrering. Trabeculae separerer lobulene av fettvev, fortykket, edematøst, med fenomenene fibrinoidopphør. Endringer i subkutant vev er lik de i dyprød lupus erythematosus og kalles lupus-panniculitis. Pagmonognomichnymi er endringer i hudens kar, som ligner dem i indre organer. Noen forskere har observert i systemisk lupus erythematosus proliferative og ødeleggende vaskulitt med infiltrering av den vaskulære veggen av lymfocytter, plasmaceller og histiocytter, noen av dem - fenomenet multippel sklerose og pyknosis. VV Serov et al. (1974) studerte nyre fartøyene ved elektronmikroskopi, og fant signifikante endringer i den glomerulære basalmembran av kapillærer ( "membranøs transformasjon") assosiert med tilstedeværelse av subendoteliale forekomster av immunkomplekser. I noen tilfeller er et histologisk bilde av leukoklastisk vaskulitt notert. Spesielt i urticaro-lignende foci. Av og til fenomener atrofi i systemisk lupus erythematosus er svært lik klinisk og histologisk med ondartet atrofi papulose av Legos.

Bullous utbrudd av lupus erythematosus er svært vanskelig å skille fra ulike bullous dermatoses, spesielt hvis løpet av rød lupus er relativt rolig. Differensiering fra en pemfitoid kan bare baseres på immunhistokjemidata. Ved metoden for direkte immunofluorescens er forekomster av IgG- og C3-komplementkomponentene lineært plassert på den dermoepidermale membran, nemlig i basalplaten, og ikke i lamina lucida. I en immuno-elektronisk studie ble IgA og IgG-forekomster funnet nær basalmembranen i sonen for å fikse fibriller, som er karakteristisk for systemisk lupus erythematosus.

Histologisk er epidermis atrofisk, hyperkeratose med hornkorker i hårsekkens munn, vakuolering av de basale lagceller. Dermis er skarpt edematøs, spesielt i sin øvre halvdel med dannelsen på disse stedene av blister fylt med filamenter av fibrin. Lignende endringer observeres nær atrofiske hårfollikler.

Histogenesis

Som nevnt, lupus - en autoimmun sykdom, i dette tilfelle åpenbart både humoral og T-celle (en defekt av T-suppressorceller) forstyrrelser. Antigener kan tjene en rekke forskjellige vev og cellestrukturer .: Kollagen, DNA, RNA, nukleoproteiner, histoner, kardiolipin, ribosomer, etc. De fleste diagnostiske betydning antistoffer mot DNA. Det ble fastslått at bestemmelse av antistoffer mot denaturert DNA (ssDNA) - en meget følsom fremgangsmåte, og mot nativt DNA (nDNA) - en mer spesifikk, men mindre følsom fremgangsmåte for sykdommen for SLE. Med mindre frekvens og variasjon avhengig av formen og aktiviteten av prosessen er identifisert antistoffer til små nukleære og cytoplasmiske ribonukleoproteiner (RO (SS-A), Sm, La (SS-B)). Dannelsen av immunkomplekser er deponert i veggene i små fartøyer og for basalmembranen av overhuden, inhibering av T-lymfocytter, hovedsakelig på grunn av T-suppressor aktivering av B-celler, sammen med andre autoimmune sykdommer, inkludert hud (dermatitis herpetiformis Duhring, pemfigoid), også støtte utviklingen av betennelse i huden i denne sykdommen på immun basis. I tillegg, BS Andrews et al. (1986) funnet i lesjonene reduseres i antall epidermale makrofager, redusert ekspresjon av HLA-DR-antigen på overflaten av epitelceller og forekomsten blant celler som infiltrerer av T-hjelperceller, et øket antall mononukleære makrofager med leilighetsvis påvisning av B-celler. Bakgrunnen for utseendet av autoantistoffer er ikke klarlagt. På rollen av genetisk predisposisjon med en mulig autosomal dominant arvelig antyder familiære tilfeller, inkludert utvikling av sykdom hos tvillinger, foreningen lupus erythematosus og dens enkelte former med visse genetiske markører, slik som HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLAB8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., arvelig mangel på visse komplementkomponenter, spesielt C2 og C4, påvisning av immunsykdommer hos friske slektninger. Det antas rollen som en kronisk infeksjon, fremveksten av selv-antigener under påvirkning av ultrafiolett stråling og andre uheldige virkninger, legemidler (gidrolizina, prokainamid, izotiazid, penicillamin, griseofulvin, reserpin, metyldopa, piller, etc.), nærværet av mutasjoner i stamcellene til den lymfoide serie genetisk predisponerte individer. Betydningen av nukleotid metabolismesykdommer. Det skal bemerkes ved opptreden av forstyrrelser i neuroendokrine feilfunksjoner, og særlig hyperestrogenia adrenokortikal hypofunksjon. VK Podymov (1983) gir den grunnleggende verdi insuffisiens N-acetyltransferase og inhibering liziloksilazy. Eventuelt kan det være en av de faktorer som bidrar til utviklingen av systemisk lupus erythematosus, som formes av medikamenter. Stil subakutt kutan lupus erythematosus kan strømme paraneoplastic syndrom.