Patogenese av HIV / AIDS

Hver type virus påvirker en bestemt type celler. Virusets evne til å trenge inn i cellen bestemmes av nærvær av en reseptor på målcellen for det angitte viruset, samt muligheten for at virusgenomet integrerer seg i cellens genom. Det er kjent at cellen kan ha reseptorer for ulike typer virus og reseptorer for et bestemt virus kan være på celler av forskjellige typer.

Reseptoren for HIV er differensierende antigen-CD4, så vel som ikke-spesifikk, uavhengig av tilstedeværelsen av CD4-komponenter. CD4 er et glykoprotein med en molekylvekt på 55.000, tilsvarende i struktur til visse områder av immunoglobuliner. En lignende struktur har proteinet av viruset gp 120, som bestemmer muligheten for penetrasjon av HIV i cellen. Graden av skade på celler som inneholder CD4-reseptorer, avhenger av densiteten av disse reseptorene på cellemembranen. Den høyeste tettheten finnes på T-helper-subpopulasjonen av lymfocytter, som bestemmer sykdomspatogenesen. I tillegg til hovedreceptoren for HIV-1 - CD4 - finnes det en rekke ko-reseptorer, spesielt kjemokinreceptorer, som er nødvendige for penetrasjon av HIV i cellen. Om lag 40 slike proteiner ble isolert hos mennesker, de ble delt inn i alfa- og beta-kjemokiner. I Gallo-laboratoriet ble i 1995 isolert kjemokin fra CD8-lymfocytter og to proteiner fra makrofager. I 1996 oppdaget Berger en medreceptor for HIV, kalt CCCR4. I 1996 ble en annen medreceptor for HIV 1-CCR5 oppdaget. Det ble funnet at langsiktig kontakt med HIV-infiserte og uten å bli infisert, har mutasjoner i CCR5-reseptoren.

I menneskekroppen er det en rekke immunokompetente, somatiske og andre celler som har reseptorer for HIV.

HIV-konvolutten inneholder humane histokompatibilitetsproteiner fra første og andre klasse, slik at penetrasjonen av viruset i kroppen ikke forårsaker en avvisningsreaksjon. Med glykoproteinet gpl20 er viruset festet på overflaten av målcellen, og glykolrothein gp41 sikrer fusjon av den virale konvolutten med membranen til målcellen. Det dobbeltstrengede RNA av viruset trer inn i cellen, hvor enzymet revers transkriptase syntetiserer idyne-kjede proviral DNA. Deretter dannes dobbeltstrenget DNA, som settes inn i DNA i cellen ved bruk av integrase. Viral DNA blir en matrise hvorfra RNA blir avviklet, samler inn en ny viruspartikkel.

HIV-infeksjonssyklus

Inntrengningen av HIV forekommer oftest gjennom slimhinnene i det genitourinære systemet. Viruset blir introdusert i CD4-uttrykkende interstitiale dendritiske celler lokalisert i det cervico-vaginale epitelet, samt lymfeknuter av pharyngeal lymfoidringen i tilfelle oralsex.

Typer celler som er rammet av HIV

Tpp-celler	Stoffer og organer
T-lymfocytter, makrofager	Blod
Lackergans celler	Lær
Follikulære, krystallinske celler	Lymfeknuter
Alveolyarnıe makrofagi	Lunger
Epitelceller	Tykktarm, nyrer
Livmorhalsceller	Livmorhalsen
Oligodendroglia celler	Hjernen

Men de kliniske manifestasjonene av primær HIV-infeksjon skyldes hovedsakelig subpopuleringen av viruset som kommer inn i makrofager. Tropisme av HIV til makrofager bestemmes av interaksjonen av gpl20 med molekylet CCR5 representert i komplekset av kjemokinreceptorer av makrofager. Dette viruset er henholdsvis subpolulyatsiya R5 tittel motsetning til X4 samvirkende c CXCR4-reseptoren av T-lymfocytter. HIV-infiserte celler smelter sammen med CD4 + T-celler, noe som resulterer i spredning av viruset i de regionale lymfeknuter, hvor viruset blir detektert etter 2 dager, og i den systemiske sirkulasjon til fjerntliggende organer (milt, hjerne og lymfeknuter) etter ytterligere 3 dager etter infeksjon.

Tarmslimhinnen er også mulig inngangsport infeksjon som har blitt vist i flere studier som viste tap av CD4-celler lokalisert i tarmen, noe som resulterer i en uforholdsmessig tap av tidlige T-celler i mage-tarmkanalen i forhold til perifert blod.

Viremia i eksperimentelle dyremodeller med intravaginal innføring av viruset ble observert mellom 5 og 30 dager med infeksjon, og oppnådde et maksimum ved serokonversjonstidspunktet. Nylige studier ved bruk av RT-PCR var følsom for fire kopier / ml, viste at perioden med rask økning i virusmengde, i 23 av 69 tilfeller innledes 9-25 dager med sirkulasjon av lav-dose (<100 kopier / ml) virus.

Immunopatogenetisk manifesterer HIV-infeksjon seg primært som en mangel på immunsystemets T- og B-linker. Polyklonal aktivering av B-lymfocytter fører på den ene side til hypergammaglobulinemi, og på den annen side til en svekkelse av deres evne til å produsere et nøytraliserende antistoffvirus. Antall sirkulerende immunkomplekser øker, antistoffer mot lymfocytter vises, noe som ytterligere reduserer antall CD4 + T-lymfocytter. Det er autoimmune prosesser.

Den totale konsentrasjonen av serumimmunoglobuliner øker, men disproportjonen av nivåene av subklasser av immunglobuliner avsløres. Således øker innholdet av IgG1 og IgG3 hos pasienter, og konsentrasjonen av IgG2 og IgG4 reduseres betydelig. Åpenbart er reduksjonen i IgG2-nivåer assosiert med høy følsomhet hos pasienter til stafylokokker, pneumokokker, haemophilus influenzae.

Dermed er nederlaget i immunsystemet i HIV-infeksjon systemisk, manifestert av dyp undertrykkelse av T-og B-leddene av cellulær immunitet. Under utviklingen av HIV-infeksjon, er det regelmessige endringer i umiddelbar og forsinket type overfølsomhet, humoral immunitet og faktorer for ikke-spesifikt forsvar, funksjonell aktivitet av lymfocytter og monocytter / makrofager.

Øker nivået av serum-immunglobuliner, sirkulerende immunkomplekser, produkter nedbrytningen celle-reseptorer, er det karakteristiske forandringer i nukleinsyren og aktiviteten av immunceller i disse store metabolske enzymer sykluser.

Nplndu med mangel på CD4 + lymfocytter i sykdommens dynamikk, øker funksjonell insuffisiens av CD8 + lymfocytter, NK-celler, nøytrofiler. Brudd på immunstatus er klinisk manifestert av smittsomme, allergiske, autoimmune og lymfoproliferative syndromer. Alt dette bestemmer hele klinikken for HIV-infeksjon.

I de første stadiene av sykdommen produseres virus nøytraliserende antistoffer i kroppen, som undertrykker fritt sirkulerende virus, men påvirker ikke virusene i cellene (proviruser). Over tid (vanligvis etter 5-6 år), er immunforsvarets beskyttelsesevne utarmet, viruset akkumuleres i blodet.

Cytopatisk effekt av HIV fører til tap av blodceller, nerve-, hjerte-, muskel-skjelett, endokrine og andre systemer som bestemmer utviklingen av multippel organsvikt, karakterisert ved utviklingen av kliniske manifestasjoner og jevn utvikling av HIV-infeksjon.

Mottakelighet for HIV ulyudey generelle og definerte genotyper, til fenotypisk polymorfi individer som kan virke som en begrensning av muligheten for HIV-infeksjon og i akselerere eller bremse utviklingen av kliniske symptomer på infeksjon. Interrasjonsforskjeller i infeksjonsdynamikken og progressjon av HIV-infeksjon er identifisert. De mest utsatt for HIV er representanter for Negroid-rase, mindre - europeere og minst - Mongoloider.

Inkubasjonstiden for HIV-infeksjonen varer fra 2 uker til 6 måneder eller mer, hvoretter 50-70% av tilfellene, en periode av primære kliniske manifestasjoner som total viral syndrome: feber (9b%) limfaadenopatii (74%), erytematøs maculopapular- utslett på ansiktet, bagasjen, ekstremiteter (70%), myalgi eller artralgi (54%). Andre, mindre vanlige symptomer slik som diaré, hodepine, kvalme, oppkast, forstørret lever og milt. Nevrologiske symptomer oppstår i omtrent 12% av pasientene, og kjennetegnes ved utvikling av Meningoencefalitt eller aseptisk meningitt.

Den akutte fasen av HIV-infeksjon varer fra flere dager til 2 måneder, og er ofte ukjent på grunn av likheten i manifestasjoner med symptomer på influensa og andre vanlige infeksjoner. I tillegg er det hos noen pasienter asymptomatisk. Mikrobiologisk kjennetegnes denne perioden av en progressiv økning i virusbelastningen i blodet, det perifere vev og utskillede væsker, som ifølge forskningen overstiger 10 ⁸ kopier / ml. Epidemiologisk, under primær HIV-infeksjon er farlig i forbindelse med de sterkt smittsomme kroppsvæske (blod, sæd, spytt, slimete utladnings), og på grunn av manglende kjennskap til infeksjon bærer, fortsetter å lede en "høy risiko" av liv. Bestemmelse av HIV-RNA ved polymerasekjedereaksjon, anvendt for å bekrefte diagnose av HIV-antistoffer i denne periode ikke kan oppdages, de vises etter 1 måned etter infeksjon hos 90-95% av de infiserte, i 6 måneder y gjenværende 5-9%, og ved en senere dato - 0,5-1%.

Den neste perioden med HIV-infeksjon er preget av virusets persistens i kroppen på grunn av integrasjon i de berørte cellens genom. På dette. Stadium i utviklingen av virus-spesifikk immunitet skyldes hovedsakelig CD8 + cytotoksiske lymfocytter og ledsages av 100 til 1000 gangers reduksjon av RNA-innholdet av virus i blodsirkulasjonen til likevektspunktet og pazresheniem akutte virale symptomer hos pasienten til seks måneder. Mye oftere etter akutt infeksjon, begynner stadiet av vedvarende generalisert lymfadenopati (PGL), og i eksepsjonelle tilfeller går sykdommen straks fram til AIDS-stadiet.

PGL er preget av økning i lymfeknuter og to eller flere grupper opp til 1 cm eller mer hos voksne og opptil 0,5 cm hos barn (med unntak av inguinale lymfeknuter hos voksne) som varer i minst 3 måneder. De vanligste er cervical, occipital, axillary lymfeknuter.

Klinisk er det to varianter av den naturlige forløpet av HIV-infeksjon: typisk progressiv og langvarig ikke-progressiv. I den første gruppen, i sykdommens naturlige forlengelse, observeres en progressiv reduksjon i T-celler, noe som igjen forstyrrer utviklingen av den antivirale responsen.

Den andre gruppen er uoffisielt tilskrevet HIV-infiserte personer som ble infisert minst 8 år siden, men som har en CD4-verdi på over 500 / cm3 og som ikke mottar antiretroviral behandling. Et karakteristisk trekk ved cytologien til denne gruppen av pasienter er tilstedeværelsen av proliferative responser av HIV-spesifikke T-hjelpere.

Nylige studier av respons på primærinfeksjon, viste at behandlingen i de tidlige stadier etter serokonversjon fører til en 10-20 gangers økning i antall av høyt aktiverte og prolifererende av CD38 + Ki-67 + celler CD4T celler som uttrykker kjemokinreseptoren CCR5. Disse cellene sekreterer også aktivt interferon-gamma som respons på HIV-stimulering av antigener. Sen inntreden av terapi i HIV lykkes ubetydelige populasjon data progenitor-celler, noe som fører til en kraftig reduksjon i antiviral respons og umuligheten av dens regenerering.

En rekke studier har også beskrevet tilstedeværelsen av en befolkning av mennesker som ikke er utsatt for HIV-infeksjon, til tross for konstant kontakt med viruset. Genetiske tester har vist at det er 9 gener potensielt forbundet med hiv-resistens. Blant dem var 4 forbundet med funksjonen til T-celler, inkludert genet CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Forskning alleler CCR5d32, inneholdende nukleotid delesjon i hovedreseptoren for HIV har vist en reduksjon i følsomheten til virus, fører til en langsommere progresjon, og dermed dannelsen av en vellykket T-celle immunitet mot viruset.

Ved å følge denne fremgangsmåten, kan hvis varighet varierer fra 2-3 for å 10 til 15 år, begynner symptomatisk kroniske fasen av HIV-infeksjon, som er karakterisert ved en rekke av virale infeksjoner, bakterielle, fungale opprinnelse, som fortsatt forekommer ganske gunstig og beskjæres konvensjonelle terapeutiske midler. Det er gjentatte sykdommer i øvre luftveiene - otitis media, bihulebetennelse, tracheobronchitis; overfladiske hudlesjoner - lokaliserte mukokutane form for tilbakevendende herpes simplex, herpes zoster, tilbakevendende candidiasis i slimhinnene, ringorm, seborrhea.

Da blir disse endringene dypere, reagerer ikke på standardmetoder for behandling, og får langvarig karakter. Pasienter går ned i vekt, feber, nattesvette, diaré.

På bakgrunn av økende immunosuppresjon utvikles alvorlige progressive sykdommer som ikke forekommer hos en person med normalt fungerende immunsystem. Denne sykdommen er definert av WHO som AIDS-indikator eller opportunistiske infeksjoner.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],