Patogenesen av interstitiell nefritt

Mangfoldet av etiologiske faktorer gjør patogenesen til tubulointerstitiell nefritt tvetydig.

Utviklingen av postinfeksiøs tubulointerstitiell nefritt er assosiert med effekten av mikroorganismetoksiner og deres antigener på endotelet i interstitielle kapillærer og basalmembranen i tubuli. Dette fører til direkte celleskade, økt kapillærpermeabilitet og inkludering av uspesifikke inflammatoriske faktorer. I tillegg til direkte toksiske effekter utvikles immunologisk mediert skade på endotelet og tubuli.

Kjemikalier, tungmetallsalter og medisiner kan også ha en direkte skadelig effekt på det tubulære epitelet når de elimineres av nyrene. Utviklingen av immunreaksjoner, der medisiner fungerer som allergener eller haptener, vil imidlertid være av primær betydning for utvikling og vedlikehold av betennelse, spesielt ved medikamentindusert tubulointerstitiell nefritt.

Ved primære og sekundære dysmetabolske nefropatier, først og fremst ved forstyrrelser i purin- og oksalsyremetabolismen, akkumuleres krystaller i cellene i tubuli og interstitium, og skades av direkte mekanisk virkning av salter, aktivering av fagocytose og frigjøring av inflammatoriske mediatorer fra makrofager og nøytrofiler. Deretter utvikles cellulær sensibilisering for antigener i børstegrensen til det tubulære epitelet og interstitium, samt for antigener i den glomerulære basalmembranen.

Utviklingen av tubulointerstitiell nefritt ved dysembryogenese i nyrevevet er assosiert med umodenhet og forstyrrelse av tubulistrukturen, hemodynamiske forstyrrelser, mulig forstyrret spesifisitet av strukturproteinene i rørformede celler og deres basalmembran, på den ene siden, og delvise immunforstyrrelser, på den andre.

Alvorlige forstyrrelser i blod- og lymfesirkulasjonen, som utvikler seg både akutt (sjokk, kollaps, DIC-syndrom, etc.) og kronisk (med ulike utviklingsanomalier), vil urodynamiske forstyrrelser bidra til utviklingen av hypoksisk dystrofi og atrofi av rørformede celler og vaskulært endotel, aktivering av makrofager og fibroblaster, noe som fører til utvikling av autoimmune prosesser.

Til tross for mangfoldet av årsaker til tubulointerstitiell nefritt, involverer patogenesen utvilsomt immunmekanismer, sirkulasjonsforstyrrelser og membranopatologiske prosesser.

I utviklingen av immunreaksjoner ved tubulointerstitiell nefritt kan man skille mellom fire mekanismer:

1. Cytotoksisk mekanisme. Skade på den rørformede basalmembranen på grunn av påvirkning fra ulike faktorer (smittestoffer, toksiner, kjemiske forbindelser, etc.) fører til frigjøring av autoantigener, deres inntreden i blodet med påfølgende produksjon av autoantistoffer (autoimmun mekanisme). I tillegg kan ulike legemidler, toksiner og andre kjemiske forbindelser fungere som haptener, og når de festes til den rørformede basalmembranen, gi den nye antigene egenskaper, noe som forårsaker produksjon og avsetning av antistoffer (immunologisk mediert cytotoksisitet). I tillegg er dannelse av antistoffer mot kryssantigener fra mikroorganismer og den rørformede basalmembranen mulig. De dannede antistoffene (IgG) avsettes lineært langs den rørformede basalmembranen og i interstitiet, noe som forårsaker aktivering av komplementsystemet og celleskade, med utvikling av cellulær infiltrasjon og interstitielt ødem.
2. Immunkompleksmekanisme. Immunkomplekser kan dannes både i sirkulasjonssystemet og in situ. I dette tilfellet inneholder sirkulerende immunkomplekser ofte ekstrarenale antigener (f.eks. mikrobielle), og immunkomplekser in situ dannes ofte med deltakelse av tubulære antigener. Følgelig kan immunkomplekser avsettes ikke bare langs den tubulære basalmembranen, men også perivaskulært og i interstitiet. Avsetning av immunkomplekser vil føre til aktivering av komplementsystemet, cellulær ødeleggelse av tubuli og vaskulært endotel, lymfohistiocytisk infiltrasjon, endringer i den tubulære basalmembranen og utvikling av fibrose.
3. Reaginisk mekanisme. Utviklingen av betennelse med denne mekanismen er forårsaket av økt produksjon av IgE på grunn av atopi. I dette tilfellet fungerer nyren som et "sjokkorgan". Som regel oppstår andre manifestasjoner av atopi (utslett, eosinofili) med denne mekanismen. Interstitiell infiltrasjon utvikles hovedsakelig på grunn av eosinofiler.
4. Cellulær mekanisme. Denne mekanismen er basert på akkumulering av en pool av T-lymfocyttdrepende stoffer som er sensibilisert for antigener i tubuli, deres infiltrasjon av interstitiet og utvikling av en forsinket hypersensitivitetsreaksjon. Ofte oppdages et brudd på T-hjelper/T-suppressor-forholdet.

Stoffer som forårsaker utvikling av allergisk (IgE-mediert) tubulointerstitiell nefritt

Semisyntetiske penicilliner Sulfonamider Rifampicin Diuretika (spesielt tiazider, furosemid) Allopurinol

Azatioprin Antipyrin Antikonvulsiva (spesielt fenytoin) Gull Fenylbutazon

Immunbetennelse fører til økt vaskulær permeabilitet, blodstase og utvikling av interstitielt ødem, noe som vil føre til kompresjon av nyretubuli og kar. Som et resultat øker det intratubulære trykket, og hemodynamiske forstyrrelser forverres. Ved alvorlige hemodynamiske forstyrrelser synker den glomerulære filtrasjonshastigheten, og nivået av kreatinin og urea i blodet øker. Kompresjon av tubuli og hemodynamiske forstyrrelser vil føre til epiteldystrofi og dysfunksjon av tubuli, primært til redusert vannabsorpsjon med utvikling av polyuri og hypostenuri, og senere til elektrolyttforstyrrelser, tubulær acidose, etc. Ved alvorlig iskemi kan papillær nekrose med massiv hematuri utvikles.

Morfologisk er akutt tubulointerstitiell nefritt karakterisert av de mest uttalte tegnene på ekssudativ betennelse: interstitielt ødem, fokal eller diffus lymfohistiocytisk, plasmacytisk eller eosinofil infiltrasjon. Det cellulære infiltratet, som i utgangspunktet er lokalisert perivaskulært, trenger inn i de intertubulære rommene og ødelegger nefrocytter. I tillegg til nekrose observeres tegn på tubulær dystrofi: utflating av epitelet opp til fullstendig atrofi, fortykkelse, noen ganger dobbeltkonturert basalmembran, rupturer av basalmembranen. Glomeruli ved akutt tubulointerstitiell nefritt er vanligvis intakte.

Ved kronisk tubulointerstitiell nefritt domineres det morfologiske bildet av tegn på bindevevsproliferasjon mot bakgrunn av tubulær atrofi med utvikling av peritubulær fibrose og fortykkelse av basalmembranene i tubulene, perivaskulær sklerose, sklerose av nyrepapillene og hyalinisering av glomeruli. Celleinnfiltratet er hovedsakelig representert av aktiverte lymfocytter og makrofager.

Dynamikk av morfologiske endringer ved interstitiell nefritt

Dager med sykdom	Morfologiske endringer
Dag 1	Interstitielt ødem, cellulære infiltrater med plasmaceller og eosinofiler som fagocytterer immunkomplekser som inneholder IgE
Dag 2	Infiltrater med store mononukleære celler og eosinofiler finnes rundt tubuli i den kortikale sonen. Epitelcellene i tubuli inneholder mange vakuoler.
Dag 5	Økt ødem og spredning av infiltrater inn i interstitiet. Signifikante dystrofiske forandringer i tubuli, spesielt i den distale delen.
Dag 10	Maksimale morfologiske endringer oppdages innen den 10. dagen. Celleinfiltrater er rikelig ikke bare i interstitiet, men også i cortex. Det er leukocytter i glomeruli. Tubuli er utvidet, med proteininneslutninger og oksalatkrystaller. Basalmembranen har uklare konturer og er skadet.
Dag 11–120	Reversering av morfologiske endringer

Immunofluorescensundersøkelse avdekker lineære (antistoff) eller granulære (immunokompleks) avleiringer av immunglobuliner (IgG, IgE, ved akutt tubulointerstitiell nefritt - IgM) og C3-komponenten av komplement på basalmembranen i tubuli.

Fenomenene ustabilitet i cellemembraner og aktivering av lipidperoksidasjonsprosesser i cytomembraner uttrykkes i varierende grad ved tubulointerstitiell nefritt av enhver genese. Imidlertid får de størst betydning ved tubulointerstitiell nefritt, som har utviklet seg som et resultat av metabolske forstyrrelser. I de fleste tilfeller er det den primære ustabiliteten i de tubulære epitelmembranene som er en av årsakene til krystalluri. På grunn av genetisk predisposisjon eller toksiske og hypoksiske effekter forstyrres lipidperoksidasjonsprosessene med dannelsen av frie radikaler, giftige former for oksygen, noe som fører til akkumulering av sekundære giftige produkter av lipidperoksidasjon, spesielt malondialdehyd. Parallelt med aktiveringen av lipidperoksidasjonsprosesser ved tubulointerstitiell nefritt, observeres en reduksjon i aktiviteten til antioksidantforsvarsenzymer, inkludert superoksiddismutase, hvis aktivitet kan reduseres fire ganger. Det aktive forløpet av frie radikalreaksjoner på cellemembraner under forhold med redusert antioksidantbeskyttelse fører til tubulær membranopati, cellulær ødeleggelse og sekundær krystalluri.

Involveringen av tubulointerstitiell vev i den patologiske prosessen ved andre nefropatier krever spesiell vurdering, først og fremst den tubulointerstitielle komponenten (TIC) ved glomerulonefritt. Forskning fra mange forfattere viser at prognosen for glomerulonefritt (funksjonelle forstyrrelser i nyrene, resistens mot patogenetisk behandling) i større grad avhenger av interstitiell fibrose enn av alvorlighetsgraden av morfologiske endringer i glomeruli.

Mekanismene for involvering av det tubulointerstitielle apparatet i den patologiske prosessen ved primær glomerulonefritt inkluderer: nedsatt blodtilførsel til tubuli og stroma; migrasjon av inflammatoriske celler og inntreden av inflammatoriske mediatorer. Skade på det tubulære epitelet kan være et resultat av en immunologisk prosess. Den tubulointerstitielle komponenten er mulig ved alle morfologiske typer glomerulonefritt. I henhold til lokalisering og prevalens kan tre typer slike endringer skilles ut: endringer i det tubulære epitelet (tubulær dystrofi), som forekommer hos alle pasienter; endringer i det tubulære epitelet i kombinasjon med fokale endringer i interstitiet; endringer i det tubulære epitelet i kombinasjon med diffuse endringer i stroma. Endringer i interstitiet forekommer ikke uten endringer i det tubulære apparatet. Ovennevnte endringer er representert av to typer:

1. cellulær infiltrasjon med stromalt ødem;
2. cellulær infiltrasjon med sklerose.

Oftest kombineres inflammatorisk infiltrasjon og sklerose. Dermed er naturen til tubulointerstitielle endringer i utviklingen av ulike morfologiske former for glomerulonefritt representert ved tubulær dystrofi; fokale og diffuse endringer i tubulointerstitiet.

I de første stadiene av utviklingen av tubulointerstitiell nefritt ved ulike typer glomerulonefritt oppdages ikke slike endringer spesielt, men etter hvert som alvorlighetsgraden av glomerulopati øker, øker også tubulointerstitiell skade. Tubulointerstitiell nefritt i form av diffuse forandringer er mest uttalt hos pasienter med membranøs glomerulonefritt, mesangioproliferativ glomerulonefritt (MPGN), mesangiokapillær glomerulonefritt (MCGN), fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) og den fibroplastiske varianten av glomerulonefritt.

Ved glomerulonefritt med tubulointerstitiell nefritt påvises selektive forstyrrelser av tubulære funksjoner eller en kombinert reduksjon i tubulære funksjoner og glomerulær filtrasjon. Etter hvert som tubulointerstitiell nefritt sprer seg, reduseres den osmotiske konsentrasjonsfunksjonen, enzymuri og utskillelse av fibronektin i urinen øker.

Sklerose i nyrevevet bestemmes av akkumulering av fibronektin, kollagen type 1 og 3 i nyreinterstitiet. Sammen med vevsfibronektin er deltakelse av plasmafibronektin i nyrevevssklerose ikke utelukket. I tillegg produserer mesangialceller i glomeruli interstitielt kollagen type 3 i progressive former av glomerulonefritt. I en frisk nyre finnes kollagen type 1 og 3 bare i interstitiet, mens det hos noen pasienter med MsPGN og MCHN med TIC også finnes i mesangiet. Diffus avsetning av interstitielt kollagen type 1 og 3 i interstitiet rundt glomerulus, glomerulærkapsel og mesangiet fører til progresjon av sklerose.

Hos de aller fleste pasienter overstiger antallet suppressor-cytotoksiske lymfocytter (CD8+) antallet hjelperinduserende celler (CD4+). Utviklingen av TIC ved GN bestemmes hovedsakelig av cellulære immunreaksjoner, noe som bekreftes av tilstedeværelsen av T-lymfocytter i nyreinterstitiet.

Dermed følger TIC av varierende alvorlighetsgrad alle morfologiske typer glomerulonefritt og påvirker prognosen for glomerulonefritt betydelig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]