Patogenesen av inflammatorisk myopati

Tilstedeværelsen av inflammatoriske infiltrater ved dermatomyositt, polymyositt og inklusjonslegememyositt indikerer først og fremst betydningen av autoimmune mekanismer i patogenesen til disse sykdommene. Studier av HLA-antigener har vist at pasienter med dermatomyositt og polymyositt oftere har HLA-DR3-antigenet i koblingsdibalanse med HLA-B8. Imidlertid har det i ingen av disse sykdommene vært mulig å identifisere et antigen som ville være spesifikt nok til å oppfylle kriteriene for en autoimmun sykdom.

Ved dermatomyositt observeres alvorlig angiopati i de intramuskulære karene med markert B-lymfocyttinfiltrasjon, og i den perimysiale karveggen er det avleiringer av immunglobuliner og komplementkomponenten C3. Komponenter av membranangrepskomplekset (MAC) til komplement C5b-9 kan detekteres immunhistokjemisk ved hjelp av lys- og elektronmikroskopi. Makrofager og cytotoksiske T-lymfocytter er også tilstede, men i mindre grad. Disse dataene indikerer at komplementavhengig skade på intramuskulære kapillærer medieres av immunglobuliner eller immunkomplekser og sannsynligvis fører til en reduksjon i kapillartetthet med utvikling av iskemi, mikroinfarkt og påfølgende inflammatorisk muskelskade. Ved dermatomyositt (men ikke ved polymyositt) oppdages lokale forskjeller i cytokinaktivitet når man studerer uttrykket av signaltransduser og aktivator av transkripsjon 1 (STAT 1). Konsentrasjonen av denne forbindelsen er spesielt høy i atrofiske perifascikulære muskelfibre. Siden gammainterferon er kjent for å aktivere STAT 1 in vitro, er det mulig at det, sammen med iskemi, forårsaker utvikling av patologiske forandringer i perifascikulære muskelfibre ved dermatomyositt.

Ved polymyositt, i motsetning til dermatomyositt, er humorale immunmekanismer mindre viktige enn cellulære, og hovedmålet for immunangrep er endomysiet, ikke perimysiet. Ikke-nekrotiske muskelfibre er omgitt og infiltrert av CD8 ⁺ cytotoksiske lymfocytter, hvis oligoklonalitet avsløres ved T-cellereseptortyping. B-lymfocytter, CD ⁺ lymfocytter og makrofager er mindre vanlige i de berørte områdene av endomysiet. Disse dataene indikerer at muskelfiberskade ved polymyositt medieres av cytotoksiske CD8 ⁺ lymfocytter, som gjenkjenner antigene peptider assosiert med MHC I-molekyler (major histocompatibility complex) på muskelfiberoverflaten. En av mekanismene for muskelfiberskade fra cytotoksiske celler er frigjøring av mediatoren perforin. I en studie av muskelbiopsier tatt fra pasienter med dermatomyositt og polymyositt, ved bruk av semikvantitativ PCR, immunhistokjemi og konfokal lasermikroskopi, ble det funnet at i nesten 50 % av CD8 ⁺ -lymfocyttene er perforin-orienteringsvektoren rettet mot muskelfiberen som disse lymfocyttene er i kontakt med. Ved dermatomyositt var perforin i cytoplasmaet til inflammatoriske T-celler orientert mer kaotisk. Dermed kan samspillet mellom antigenet på overflaten av muskelfiberen og T-cellereseptoren starte utskillelsen av perforin, noe som forårsaker muskelfiberskade ved polymyositt.

En annen mulig mekanisme for muskelfiberskade involverer aktivering av Fas, som initierer en kaskade av programmert celledød (apoptose). Denne prosessen ble studert hos tre pasienter med dermatomyositt, fem pasienter med polymyositt, fire pasienter med CF og tre pasienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). Fas ble ikke påvist i kontrollmuskel, men ble påvist i muskelfibre og inflammatoriske celler i alle fire sykdommene. Ved polymyositt og CF ble Fas påvist i en høyere prosentandel av muskelfibre enn ved dermatomyositt og DMD. Imidlertid ble B12, som beskytter celler mot apoptose, også påvist i en høyere prosentandel av fibre ved polymyositt og inklusjonskroppsmyositt. Dermed kan potensiell følsomhet for Fas-indusert apoptose motvirkes av den forbedrede beskyttende effekten av B12. Det bør bemerkes at det for øyeblikket ikke finnes bevis for at en apoptotisk kaskade utvikler seg i muskelfibre eller inflammatoriske celler ved polymyositt, dermatomyositt eller inklusjonskroppsmyositt.

Muskelfibernekrose forekommer også ved polymyositt, men er mindre signifikant enn ikke-nekrotisk fiberskade. Makrofager kan dominere i nekrotiske områder, mens CD8+ lymfocytter er mye mindre vanlige. Dermed kan en humoral immunprosess også forekomme ved polymyositt, med muskelfiberskade mediert av antistoffer og muligens komplement snarere enn cytotoksiske T-lymfocytter.

Antigenet som utløser immunresponsen ved polymyositt er for tiden ukjent. Det har blitt antydet at virus kan spille en provoserende rolle, men alle forsøk på å isolere spesifikke virale antigener fra muskler ved polymyositt har mislyktes. Det finnes imidlertid forslag om at virus fortsatt kan være involvert i å starte en autoimmun reaksjon mot muskelantigener hos mottakelige individer. Inklusjonslegemene i inklusjonslegememyositt ble opprinnelig identifisert som "myxoviruslignende strukturer", men det er ikke funnet ytterligere bevis på viral opprinnelse for inklusjonene eller filamentene i Mstrong. Ved inklusjonslegememyositt, som ved polymyositt, kan imidlertid virus være ansvarlige for å starte vertsresponsen som fører til muskelskade.

Autoimmun etiologi for inklusjonskroppsmyositt anses som den dominerende hypotesen, gitt myopatiens inflammatoriske natur og kliniske likheter med polymyositt. Imidlertid antyder den relative resistensen mot immunsuppressiv behandling og den uventede tilstedeværelsen av beta-amyloid, parede, viklede filamenter og hyperfosforylert tau-protein i muskelfibre at patogenesen til inklusjonskroppsmyositt kan være lik den ved Alzheimers sykdom, og at endret amyloidmetabolisme kan være en nøkkelfaktor i patogenesen. Selv om inklusjonskroppsmyositt er den vanligste myopatien hos eldre, er kombinasjonen av Alzheimers sykdom og inklusjonskroppsmyositt sjelden. Dessuten er ikke-nekrotiske fibre infiltrert av cytotoksiske T-celler ved inklusjonskroppsmyositt flere ganger mer vanlige enn fibre med kongofile amyloidavleiringer. Videre er muskelforandringene ved inklusjonskroppsmyositt ikke helt spesifikke – membranøse vesikler og filiforme inklusjoner er beskrevet ved okulofaryngeal dystrofi. Dermed ser det fortsatt ut til at en autoimmun reaksjon er en mer sannsynlig initierende faktor som fører til muskelskade enn spesifikke forstyrrelser i amyloidmetabolismen som er ansvarlige for nevronskade ved Alzheimers sykdom.

Den autoimmune etiologien støttes også av en rapport om at ikke-nekrotiske fibre som uttrykte MHC-1 og var infiltrert med CD8+ lymfocytter ble identifisert hos syv pasienter med CF. DR3-allelet ble identifisert hos alle syv pasienter. En annen studie bemerket en mer begrenset bruk av Va- og Vb-familiene av T-cellereseptorer i muskler sammenlignet med perifere blodlymfocytter, noe som indikerer selektiv målsøking og lokal proliferasjon av T-lymfocytter i områder med betennelse ved inklusjonskroppsmyositt. En økt forekomst av paraproteinemi (22,8 %) ble også observert hos pasienter med inklusjonskroppsmyositt. Imidlertid er mange komponenter av amyloidplakkene som er karakteristiske for Alzheimers sykdom, tilstede i muskelfibre ved inklusjonskroppsmyositt, noe som absolutt krever en forklaring. Direkte overføring av beta-amyloidforløperproteingenet til normale humane muskelfiberkulturer kan resultere i forekomst av kongofili, beta-amyloid-positive filamenter og kjernetubulofilamentøse inklusjoner, noe som tyder på at økt amyloidekspresjon kan utløse en patologisk kaskade. Videre har det blitt vist at de fleste proteinene som akkumuleres i CF (inkludert beta-amyloid og tau) er tilstede ved det humane nevromuskulære krysset.

Hypoteser som knytter utviklingen av inklusjonskroppsmyositt til en autoimmun prosess og amyloidmetabolismeforstyrrelse utelukker ikke hverandre. Det er mulig at en autoimmun reaksjon initierer en patologisk prosess, som deretter forsterkes av amyloid-hyperekspresjon. Resistensen hos de fleste pasienter med inklusjonskroppsmyositt mot immunsuppressiv behandling utelukker ikke den autoimmune hypotesen og kan forklares med det faktum at den autoimmune reaksjonen bare utløser en patologisk kaskade, inkludert amyloidmetabolismeforstyrrelse, og deretter fortsetter den uavhengig av immunologiske prosesser. For eksempel inneholder 75 % av vakuoliserte muskelfibre hos pasienter med inklusjonskroppsmyositt inklusjoner som er farget for neuronal og induserbar nitrogenoksidsyntetase og nitrotyrosin. Dette indikerer muligheten for økt produksjon av frie radikaler, som kan spille en viss rolle i patogenesen, men er resistente mot immunsuppressiv behandling. Oksidativt stress kan bidra til dannelsen av flere delesjoner i mitokondrielt DNA som finnes i inklusjonskroppsmyositt. Selv om den patologiske prosessen antas å være utløst av en respons på et antigen, indikerer den ukjente naturen til antigenet som aktiverer cytotoksiske T-celler og mangelen på klarhet rundt spørsmålet om amyloidavsetning at verken den autoimmune prosessen eller hypotesen om amyloidoverekspresjon alene kan tilfredsstillende forklare patogenesen til inklusjonslegememyositt. Dermed kan ikke disse hypotesene tjene som grunnlag for rasjonelt valg av behandling for denne sykdommen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]