Pathogenese av inflammatorisk myopati

Tilstedeværelsen av inflammatoriske infiltrater med dermatomyositis, polymyosit og myositis med inneslutninger demonstrerer først og fremst betydningen av autoimmune mekanismer i patogenesen av disse sykdommene. Studier av HLA-antigener har vist at pasienter med dermatomyosit og polymyosit er mer sannsynlig å ha HLA-DR3-antigen i en ikke-likevektsbindende binding til HLA-B8. Ingen av disse sykdommene har imidlertid kunnet identifisere et antigen som er tilstrekkelig spesifikt for å oppfylle kriteriene for en autoimmun sykdom.

Dermatomyositt avslørt alvorlige angiopati intramuskulære fartøy med markert infiltrasjon av B-lymfocytter og vaskulære veggen perimysium - avsetning av immunglobuliner og komplementkomponent SOC. Komponentene i membranangrepskompleks (MAC) av komplement C5b-9 kan detekteres immunohistokjemisk ved hjelp av lys- og elektronmikroskopi. Det er også makrofager og cytotoksiske T-lymfocytter, men i mindre grad. Disse data indikerer at komplement-avhengige skade mediert intrakapillærer immunglobuliner eller immunkomplekser, og sannsynligvis fører til en reduksjon i kapillær tetthet til utvikling av ischemi microinfarcts og etterfølgende inflammatoriske muskel lesjoner. Dermatomyositt (men ikke når polymyositt) detekterte lokale variasjoner i cytokin-aktivitet ved ekspresjon studium signalomformer og aktivator av transkripsjon 1 (STAT 1). Konsentrasjonen av denne forbindelsen er spesielt høy i atrofiske perifasikulære muskelfibre. Da det er kjent at gamma-interferon aktiverer STAT en in vitro, er det mulig at det, sammen med iskemi, fører til utvikling av patologiske forandringer i muskelfibrene perifastsikulyarnyh dermatomyositt.

Når polymyositt, dermatomyositt, i motsetning til humorale immunmekanismer er mindre viktig enn cellen, og det viktigste mål for immunangrep er endomysium, perimysium stedet. Ikke er utsatt for nekrose av muskelfibre er omgitt og infiltrert CD8 ⁺ - cytotoksiske lymfocytter som avdekkes ved å skrive oligoclonality av T-cellereseptorer. B-celler, CD ⁺ lymfocytter og makrofager er mindre vanlige i de berørte områder av endomysium. Disse data antyder at skade av muskelfibre med polymyositt medierte cytotoksiske CD8 ⁺ lymfocytter som gjenkjenner antigene peptider bundet til molekylene av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) jeg på overflaten av muskelfibrene. En av mekanismene for skade på muskelfibercellene er cytotoksisk mediatorfrigivelse perforin. I studiet av muskel-biopsier fra pasienter med polymyositt og dermatomyositt, ved hjelp av halvkvantitativ PCR, immunhistokjemi og konfokal lasermikroskopi viste at nesten 50% av CD8 ⁺ lymfocytter perforin orientering vektor som peker mot muskelfibrene med hvilken disse cellene bringes i berøring. Dermatomyositt perforin ble mer tilfeldig orientert i cytoplasma av inflammatoriske T-celler. Således kan interaksjonen mellom antigen på overflaten av muskelfibrene, og T-cellereseptoren utløser sekresjon av perforin, noe som fører til skade av muskelfibre med polymyositt.

En annen mulig mekanisme for skade på muskelfibre er assosiert med aktivering av Fas, som initierer en kaskade av programmert celledød (apoptose). Denne prosessen ble studert hos tre pasienter med dermatomyositis, fem pasienter med polymyositis, fire pasienter med MW og tre pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD). Fas ble ikke påvist i musklene i kontrollgruppen, men ble funnet i muskelfibre og inflammatoriske celler i alle fire sykdommene. Med polymyosit og MB ble Fas detektert i en høyere prosentandel av muskelfibre enn med dermatomyositis og MDC. Imidlertid, i polymyosit og myositis med inneslutninger i en høyere prosentandel av fibre ble det også påvist B12, som beskytter celler fra apoptose. Dermed kan den potensielle følsomheten for Fas- indusert apoptose motvirkes ved å øke beskyttelseseffekten av B12. Det skal bemerkes at det foreløpig ikke foreligger tegn på at en kaskade av apoptose utvikles i muskelfibre eller inflammatoriske celler i polymyositis, dermatomyosit eller myositis med inneslutninger.

Nekrose av muskelfibre forekommer med polymyositis, men dårligere i betydning for ikke-nekrotisk fiberskade. I nekrosis sonene kan makrofager dominere, mens CD8 + lymfocytter er mye mindre vanlige. I polymyositis kan således en humoristisk immunfremgangsmåte også forekomme hvor skade på muskelfibre medieres av antistoffer og muligens ved komplement, snarere enn ved cytotoksiske T-lymfocytter.

Det antigen som utløser en immunrespons i polymyositis er for tiden ukjent. Det antas at disse eller andre virus kan provosere en provoserende rolle, men alle forsøk på å isolere spesifikke virale antigener fra muskler i polymyositis har mislyktes. Likevel er det forslag om at virus fortsatt kan delta i å starte en autoimmun reaksjon mot muskelantigener i predisponerte individer. Inklusjoner i myositis med inneslutninger ble først identifisert som "myxoviruslignende strukturer", men etterfølgende bekreftelse av virusinnholdet av inneslutninger eller filamenter med Mstrong ble ikke funnet. Likevel, med myositis med inneslutninger, som med polymyositis, kan virus være ansvarlig for å starte en "vert" -reaksjon som fører til muskelskade.

Autoimmun etiologi myositt med inneslutninger er ansett for å være den dominerende hypotese, på grunn av innholdet av de inflammatoriske myopatier og kliniske likheter med polymyositt. Men den relative motstand av immunosuppressiv terapi og uventet nærvær av beta-amyloid, sammenkoblede krusede filamenter og hyperfosforylert tau-protein i muskelfibrene antyder at patogenesen av myositis med inneslutninger kan være tilsvarende til patogenesen av Alzheimers sykdom og at det modifiserte amyloid metabolisme kan være en nøkkelfaktor ved patogenese. Likevel, til tross for at myositis med inneslutninger - den hyppigste myopati eldre, kombinasjonen av Alzheimers sykdom og myositt med inkludering er sjelden observert. Dessuten, når inklusjoner myositis nonnecrotizing fibre infiltrert av cytotoksiske T-celler er funnet i noen få ganger større enn fiber med kongofil amyloide inneslutninger. I tillegg, endringer i myositt muskelslutninger er ikke helt bestemt - membran vesikler og trådformede inneslutninger som er beskrevet med okulofaringealnoy dystrofi. Dermed virker autoimmunrespons likevel mer sannsynlig den utløsende faktor som fører til muskelskader enn de spesifikke amyloid metabolismesykdommer som forårsaker skade på nerveceller i Alzheimers sykdom.

Autoimmun etiologi og bekrefter forbindelse, hvorved i syv pasienter med MW nonnecrotizing fibre ble identifisert som uttrykte MHC-1 og var infiltrert CD8 + lymfocytter. Allele DR3 ble identifisert i alle syv pasienter. I en annen studie er beskrevet i mer begrenset bruk Va- og VB-familier av T-celle-reseptorer på muskelen, sammenlignet med lymfocytter fra perifert blod, noe som indikerer at den lokale selektive homing og proliferasjon av T-lymfocytter i betente områder ved myositt med inneslutninger. Det var også økt påvisning av paraproteinemi (22,8%) hos pasienter med myositis med inneslutninger. Imidlertid, i muskelfibrene myositis med inneslutninger presentere flere av komponentene i amyloid plakk er karakteristiske for Alzheimers sykdom, noe som selvfølgelig krever en forklaring. Direkte overføring protein-amyloid forløper protein-genet i kultur av humane, normale muskelfibre kan føre til utseendet kongofilii, beta-amyloid-positive filamenter og kjerne Tubulo-trådformede inneslutninger. Dette indikerer at økt uttrykk for amyloid kan utløse en patologisk kaskade. Videre er det vist at de fleste proteiner som akkumuleres i løpet av MW (inklusive beta-amyloid og tau-protein) er til stede i den nevromuskulære synapse i mennesker.

Hypoteser knytte utviklings myositt slutninger med autoimmune prosessen og brudd amyloid metabolisme, er ikke gjensidig utelukkende. Det er mulig at en autoimmun reaksjon initierer sykdomsprosessen, som deretter forsterkes ved overekspresjon av amyloid. Motstanden i de fleste pasienter med myositt inneslutninger av immunosuppressiv terapi utelukker ikke og autoimmune hypotese kan forklares ved det faktum at autoimmun reaksjon bare starter patologisk kaskade omfattende metabolske lidelser og omfattende amyloid, og videre det allerede forekommer uavhengig av immunologiske prosesser. For eksempel, 75% vacuolated muskelfibrene hos pasienter med myositt med inneslutninger inneholde inklusjoner som flekker på nevronal og induserbar nitrogenoksidsyntase og nitrotyrosine. Dette indikerer muligheten for øket produksjon av frie radikaler, som kan spille en rolle i patogenesen, men resistent mot immunsuppressiv terapi. Oksidativt stress kan bidra til dannelsen av flere delesjoner i mitokondrie DNA påvist i myositt med inneslutninger. Selv om vi forutsetter at den patologiske prosess begynner en reaksjon på antigenet, det ukjente natur av antigenet, aktivere cytotoksiske T-celler, og mangel på klarhet på spørsmålet om amyloide avleiringer er et tegn på at hverken den autoimmune prosess, eller en hypotese overekspresjon av amyloid alene ikke tilfredsstillende kan forklare patogenesen til myositt med inneslutninger. Således kan disse hypotesene ikke tjene som grunnlag for en rasjonell utvalg av behandling for denne sykdommen.

[1], [2], [3], [4], [5]