Parkinsons sykdom - årsaker og patogenese

Parkinsons sykdom er en progressiv nevrologisk lidelse som primært kjennetegnes av motoriske symptomer som rigiditet, hypokinesi og tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsaker til Parkinsons sykdom

Utviklingen av parkinsonisme er multifaktoriell og kan være assosiert med effektene av visse giftstoffer, som mangan, karbonmonoksid og MPTF.

Eksterne årsaker

Mangan. Parkinsonisme hos forsøksdyr og gruvearbeidere kan oppstå under påvirkning av høye konsentrasjoner av mangan. Langvarig og kronisk yrkesmessig eksponering for Mn (> 1 mg/m3) er en risikofaktor for Parkinsons sykdom. Det patomorfologiske grunnlaget for manganparkinsonisme er tap av nevroner i globus pallidus og substantia nigra, sannsynligvis som et resultat av metallets direkte toksiske effekt. [ 4 ]

Karbonmonoksid (CO). Parkinsonisme kan forårsakes av eksponering for høye nivåer av karbonmonoksid. I en studie av 242 pasienter med karbonmonoksid (CO)-forgiftning undersøkt mellom 1986 og 1996, ble parkinsonisme diagnostisert hos 23 (9,5 %). [ 5 ] Denne varianten av toksisk parkinsonisme responderer vanligvis ikke på levodopa-medisiner, noe som bidrar til å skille den fra Parkinsons sykdom. Syndromet er basert på død av nevroner i striatum og globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (nevrotoksin 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin). Flere narkomane som injiserte intravenøs meperidin blandet med MPTP utviklet akutt parkinsonsyndrom. Dette ble senere reprodusert hos forsøksdyr ved å injisere MPTP alene. Det antas at MPTP omdannes av MAO type B til en aktiv metabolitt, MPP+, som akkumuleres i dopaminerge terminaler via dopamin-transportsystemet med høy affinitet. I dopaminerge nevroner lagres MPP+ bundet til nevromelanin. Ved å frigjøre det sakte hemmer det kompleks I i den mitokondrielle elektrontransportkjeden, noe som fremmer overdreven dannelse av frie radikaler som er giftige for nevroner. Selv om MPP+ kan hemme kompleks I i andre celler, frigjør de det raskere enn dopaminerge nevroner. [ 7 ]

PET-skanninger av flere asymptomatiske individer som fikk MPTF viste en reduksjon i antall dopaminerge terminaler. Flere av disse individene utviklet senere Parkinsons symptomer, noe som ytterligere støtter ideen om at aldersrelatert nevrontap kan bidra til sykdommen.

Mange studier har knyttet eksponering for plantevernmidler til økt risiko for Parkinsons sykdom. [ 8 ] Andre foreslåtte risikoer inkluderer å bo i landlige områder og visse yrker.

Røyking, koffein og bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) ser ut til å redusere risikoen for Parkinsons sykdom, mens et lavt lipid- og melkeinnhold, høyt kaloriinntak og hodeskader kan øke risikoen.[ 9 ]

Den økte risikoen for Parkinsons sykdom (PD) hos menn sammenlignet med kvinner er velkjent; menn har omtrent dobbelt så stor sannsynlighet for å utvikle sykdommen som kvinner. Eksperimentelle data støtter en potensiell nevrobeskyttende rolle for østrogener. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

En analyse av helsedata fra mer enn 62 millioner mennesker i USA har funnet en sammenheng mellom å få fjernet blindtarmen og økt risiko for å utvikle Parkinsons sykdom. Studien fant at sannsynligheten for å utvikle Parkinsons sykdom økte mer enn tre ganger etter en blindtarmoperasjon, og at dette ikke ble påvirket av alder, kjønn eller rase.

Genetiske årsaker

Det finnes flere former for Parkinsons sykdom, hvorav noen (<5 %) er monogene, dvs. forårsaket av mutasjoner i individuelle gener. For tiden er seks gener identifisert for den klinisk klassiske formen for parkinsonisme, inkludert tre autosomalt dominante (SNCA, LRRK2, VPS35) og tre autosomalt recessive (Parkin, PINK1, DJ-1). I tillegg er det mange gener som forårsaker atypiske former for parkinsonisme. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen av Parkinsons sykdom

Det patomorfologiske grunnlaget for Parkinsons sykdom er en reduksjon i antall dopaminproduserende nevroner i substantia nigra og, i mindre grad, ventral tegmentum. Før disse nevronene dør, dannes eosinofile cytoplasmatiske inneslutninger kalt Lewy-legemer i dem. Tap av mer enn 80 % av pigmenterte dopaminerge nevroner i substantia nigra fører til en betydelig reduksjon i antall presynaptiske dopaminerge ender og følgelig dopaminreopptakssoner og en reduksjon i aktiviteten til tyrosinhydroksylase, samt en reduksjon i dopamininnholdet i putamen. I mindre grad er nucleus caudatus, nucleus accumbens og frontal cortex, som hovedsakelig mottar innervasjon fra ventral tegmentum, fratatt dopaminerg innervasjon. Nivåene av dopaminmetabolitter som homovanillinsyre eller dihydroksyfenylacetat synker i mindre grad enn dopamin i seg selv, noe som indikerer økt dopaminomsetning og økt aktivitet i de gjenværende dopaminerge terminalene. Obduksjonsstudier har vist at antallet dopamin D1- og D2-reseptorer er økt hos ubehandlede pasienter med Parkinsons sykdom. Imidlertid finnes ingen slike endringer hos behandlede pasienter, verken på grunn av langvarig medikamentell stimulering av disse reseptorene eller sekundære endringer i postsynaptiske striatale nevroner. [ 16 ]

På grunn av redusert dopaminfrigjøring svekkes B2-mediert striatal hemming, noe som fører til hyperaktivitet i den indirekte banen. Samtidig svekkes D1-mediert striatal stimulering, noe som fører til redusert aktivitet i den direkte banen. I følge denne modellen har pasienter med Parkinsons sykdom vanskeligheter med å utføre oppgaver knyttet til implementering av sekvensielle bevegelser – på grunn av redusert funksjon i den direkte banen, og det er overdreven hemming av samtidige bevegelser, noe som fører til oligokinesi og bradykinesi – på grunn av økt aktivitet i den indirekte banen.

Ved Parkinsons sykdom reduseres antallet noradrenerge nevroner i locus coeruleus, og deretter noradrenerge ender i de fremre delene av hjernen. Hos dyr med eksperimentell parkinsonisme ble det funnet en økt acetylkolin-omsetning i hjernen, men disse endringene ble ikke bekreftet i studier av pasienter med parkinsonisme. Hos pasienter med Parkinsons sykdom reduserer muskariniske kolinerge reseptorantagonister (antikolinergika) alvorlighetsgraden av symptomer, spesielt tremor.

Hos ubehandlede forsøksdyr med eksperimentell parkinsonisme ble det observert et økning i antallet GABA-reseptorer i det eksterne segmentet av globus pallidus og en økning i det interne segmentet av globus pallidus og substantia nigra. Disse dataene er i samsvar med antagelsene om hyperaktivitet i den indirekte signalveien og hypoaktivitet i den direkte signalveien ved Parkinsons sykdom. GABA-reseptoragonister kan ha en gunstig effekt ved Parkinsons sykdom ved å dempe den stressinduserte forverringen av symptomer. I studier av hjernen til pasienter med Parkinsons sykdom ble det observert reduserte serotoninnivåer, men det finnes ingen overbevisende bevis for en reduksjon i antall nevroner i raphe-kjernene. Hos pasienter med Parkinsons sykdom som lider av depresjon, er innholdet av serotonerge markører i cerebrospinalvæsken lavere enn hos pasienter uten depresjon. Derfor brukes antidepressiva som virker på det serotonerge systemet ofte til å behandle affektive lidelser ved Parkinsons sykdom. [ 17 ]

Høye konsentrasjoner av enkefalin og dynorfin er funnet i striatum. Førstnevnte er hovedsakelig konsentrert i GABAerge projeksjonsnevroner i den indirekte signalveien, sistnevnte i GABAerge nevroner i den direkte signalveien. Selv om høye konsentrasjoner av opioid- og cannabinoidreseptorer er funnet i globus pallidus og substantia nigra, har det praktisk talt ikke vært noen studier av effekten av opioider og cannabinoider ved Parkinsonisme.

Selv om glutamat, substans P, nevrotensin, somatostatin og kolecystokinin også kan være involvert i patogenesen til Parkinsons sykdom, finnes det for tiden ingen stoffer som selektivt påvirker disse systemene. [ 18 ] Fra et teoretisk synspunkt kan hemming av glutamatergisk overføring i de kortikostriatale eller subthalamopallidale signalveiene være effektiv ved Parkinsons sykdom. Imidlertid pågår det for tiden kliniske studier for å teste denne hypotesen. [ 19 ]

Selektiv mottakelighet. Tapet av dopaminerge nevroner ved Parkinsons sykdom kan skyldes flere faktorer. For det første er det den aldersrelaterte nedgangen i antall dopaminerge celler. Både patologiske studier etter døden og positronemisjonstomografidata viser at mennesker opplever et naturlig tap av dopaminerge nevroner og deres terminaler med alderen. Dette fenomenet, kombinert med genetiske og miljømessige faktorer, kan forklare økningen i Parkinsons sykdomsforekomst med alderen. Det er mulig at noen individer er født med et lavere antall dopaminerge nevroner. Følgelig kan det antas at selv som et resultat av normal aldring, vil antallet nevroner falle under terskelen for utvikling av symptomer. Hos andre er genetiske faktorer i spill som akselererer det aldersrelaterte tapet av nevroner. Det har blitt bemerket at hos pasienter som i ungdommen ble utsatt for visse giftstoffer eller smittestoffer som reduserer antallet dopaminerge nevroner, kan symptomene forverres med alderen, sannsynligvis som et resultat av "overlagring" av prosessen med aldersrelatert nevrondød. [ 20 ]

Bare en liten andel av pasienter med Parkinsons sykdom har en familiær natur, og den genetiske defekten kan arves autosomalt dominant eller overføres med mitokondriegenomet fra moren. I flere familier med en autosomalt dominant type arv av parkinsonisme ble en mutasjon i alfa-synuklein-genet identifisert. Det ble senere oppdaget at alfa-synuklein er hovedkomponenten i Lewy-legemer. I denne forbindelse antas det at akkumulering og patologisk aggregering av alfa-synuklein kan være en nøkkelfaktor som fører til celledød gjennom stimulering av mekanismene for programmert cellulær selvmord (apoptose). I dette tilfellet kan akkumulering av alfa-synuklein være assosiert med genetisk bestemte endringer i strukturen, posttranslasjonelle patologiske endringer i konformasjonen, eller dysfunksjon i systemene som forhindrer akkumulering av proteiner i cellen og sikrer deres metabolske nedbrytning. En betydelig andel av pasienter med Parkinsons sykdom har mitokondriell dysfunksjon, som kan bidra til økt dannelse av frie radikaler, et biprodukt av ineffektiv energimetabolisme. Substantia nigra inneholder normalt høye konsentrasjoner av antioksidantstoffer (frie radikalfjernere) som glutation og katalase, men nivåene av disse i hjernen er betydelig redusert ved Parkinsons sykdom. Det er mulig at en ubalanse i dannelsen og nøytraliseringen av frie radikaler spiller en viktig rolle i patogenesen til denne sykdommen. [ 21 ]

Eksogene faktorer. Influensapandemien som brøt ut etter første verdenskrig ble ledsaget av sjeldne tilfeller av Economo-encefalitt. Disse pasientene utviklet et akutt parkinsonsyndrom, som ofte var ledsaget av ytterligere manifestasjoner som okulogyriske kriser. Hos andre pasienter utviklet lignende manifestasjoner måneder eller år etter den akutte fasen av sykdommen. Patologisk undersøkelse av hjernen hos pasienter med postencefalittisk parkinsonisme avdekket nevrofibrillære floker i substantia nigra, snarere enn Lewy-legemene som er karakteristiske for Parkinsons sykdom. Det antas at årsaken til sykdommen var et virus som kunne trenge inn i nevronene i substantia nigra og føre til deres ødeleggelse, noe som forårsaket parkinsonsyndrom umiddelbart eller forsinket. Dette viruset var årsaken til et betydelig antall tilfeller av parkinsonisme fra 1930-tallet. Deretter ble tilfeller av parkinsonisme forårsaket av encefalitt av andre etiologier beskrevet. [ 22 ]