Normotymyky

Sekundær forebyggende effekt av psykofarmoterapi betyr evnen til en rekke medikamenter med langvarig opptak for å forhindre et angrep eller betydelig myke alvorlighetsgraden av en annen affektiv fase eller skizoaffektiv sykdom. Begrepet sekundær narkotikaforebygging begynte å bli brukt fra 60-tallet. XX århundre. For å betegne en slik forebyggende effekt av narkotika, foreslår M. Sсhоu begrepet "normotimisk", dvs. Nivellering stemning. Denne termen innebærer en bimodal virkning av legemidlet i form av evnen til å undertrykke utviklingen av symptomer på begge polene uten å forårsake inversjon av påvirkning og å fikse pasientens tilstand på en stabil

[1], [2], [3]

Indikasjoner for utnevnelse av normotimikk

Forebyggende medikament bør startes under eller umiddelbart etter slutten av en schizoaffektive eller affektiv angrepsfasen på bakgrunn av vedlikeholds behandling med neuroleptika, antidepressiva eller beroligende midler, som gradvis avskaffe som remisjon dannelse. Indikasjoner for stemningsstabiliserende stoffer - tilstedeværelse i de siste to år, minst to forverringer affektiv eller affektive-paranoid struktur i de følgende diagnostiske kategorier av ICD-10:

• skizoaffektiv lidelse (F25);
• bipolar affektiv lidelse (FZO);
• tilbakevendende depressiv lidelse (FZZ);
• o Kroniske stemningsforstyrrelser;
• syklotymi (F4.0);
• dysthymi (F34.1).

Algoritmene for valg av normotim terapi, tatt i betraktning de kliniske og anamnestiske faktorene for effektprognose, er som følger.

Carbamazepin er angitt:

• tidlig begynnelse av sykdommen;
• hyppige eksacerbasjoner (mer enn 4 ganger i året);
• o-tilstedeværelsen av "organisk ringere jord": dysthymia, dysforia;
• invertert sirkadianrytme;
• motstand mot litiumsalter;
• skizoaffektiv sykdom
• utbredelse av depresjon i noen form
• unipolar depresjon;
• sint mani;
• mangel på vitale erfaringer.

Formålet med litiumsalter er vist:

• arvelig forverring av affektive spekterforstyrrelser;
• lav alvorlighetsgraden av negative symptomer;
• Syntonisk personlighet i premorbid;
• fravær av "organisk dårligere jord";
• klassisk bipolar lidelse;
• et harmonisk bilde av angrepet;
• utbredelse av maniske episoder;
• fravær av faseinversjoner;
• daglig rytme;
• Tilstedeværelse av gode tilbakemeldinger.

Utnevnelsen av valproat:

• bipolar lidelse;
• utbredelse av maniske episoder;
• kroniske affektive stemningsforstyrrelser;
• tilstedeværelse av "organisk dårligere jord";
• dysforiske manifestasjoner i episoder;
• invertert sirkadianrytme;
• motstand mot litiumsalter;
• motstand mot karbamazepiner.

I henhold til standarder utviklet av konsensus av eksperter (The Expert Consensus Guideline Series: Behandlingsbehandling av bipolar lidelse, 2000), involverer behandling av bipolar lidelse:

• behovet for å bruke normotimics i alle stadier av behandlingen;
• som førstegangsbehandlinger, bruk av monoterapi med litium eller valproat, med monoterapi ineffektiv - bruk av kombinasjoner av disse legemidlene;
• som et preparat av den andre linjen, karbamazepin;
• hvis normotimikkene til 1 og 2. Linjer er ineffektive - bruk av andre antikonvulsiva midler;
• hvis det er svake deprimerte tilstander i klinisk bilde som 1-linjedroger - utnevnelse av monoterapi med lamotrigin eller valproat;
• med mer utprøvde depressive tilstander - bruk av en kombinasjon av "standard" antidepressiv med litium eller valproat.

Antidepressiva brukes i 2-6 måneder etter påfall av remisjon.

Klassifisering av normotimikk

For tiden inkluderer normotimiske legemidler:

• litiumsalter (litiumkarbonat, utvidede litiumpreparater);
• antiepileptiske legemidler;
• karbamazepinderivater;
• derivater av valproinsyre;
• antiepileptiske legemidler av tredje generasjon (lamotrigin);
• kalsiumkanalblokkere (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[4], [5]

Litiumsalter

Som et middel for forebyggende terapi, har litiumsalter blitt brukt siden 1963, og ved slutten av 1960-tallet, Det ble funnet at deres langsiktige bruk har en klar forebyggende effekt hos pasienter med tilbakevendende affektive lidelser. Det viste seg at litium forhindrer patologiske faseforstyrrelser i humør og mental aktivitet, dvs. Stabiliserer bakgrunns følelsesmessige tilstander til en person. Det er derfor litiumsaltet fremmet fordeling uavhengig klasse av psykotropiske legemidler som kalles stemningsstabiliserende, og humør stabilisatorer (timoizoleptiki - i overensstemmelse med den nomenklatur Delay J., Deniker P., 1961).

Ifølge moderne data er hovedindikasjonen for terapeutisk bruk av litiumsalter hypomaniske og maniske tilstander med moderat alvorlighetsgrad, og effektiviteten av behandlingen er høyere jo lettere syndromet, dvs. Jo mer hans psykopatologiske egenskaper nærmer seg en typisk (klassisk) mani. Muligheten for å bruke litium i behandlingen av depresjon forblir kontroversielt. Litiumsalter kan ikke anses som et effektivt antidepressivt middel. Litium har en positiv terapeutisk effekt bare med grunne depressive tilstander blandet med påvirkning, f.eks. E. Beholde impregneringen av de tidligere maniske faser. Litium er ikke angitt for behandling av alvorlig endogen depresjon, og er heller ikke egnet for bruk i reaktive og neurotiske depressioner. Samtidig er det anbefalinger for inkorporering av litium i det kurative systemet ved behandling av resistente depressive tilstander. Profylaktisk terapi utføres i lang tid (noen ganger i mange år). En skarp opphør av å ta normotimikk kan føre til en rask inntreden av affektive lidelser. Avskaffelsen av forebyggende terapi bør være gradvis, innen noen få uker. Pasienten skal advares om sannsynlig forverring av tilstanden.

Til tross for at den påviste forebyggende effekten av litiumsalter og innføringen av disse stoffene i klinisk praksis er en av de viktigste prestasjonene i klinisk psykofarmakologi, er bruk av litium for tiden begrenset av følgende faktorer.

Høye frekvenser av bivirkninger:

• litium tremor;
• dyspeptiske lidelser (kvalme, oppkast, diaré);
• økning i kroppsvekt (hovedsakelig på grunn av kraftig drikking);
• nedsatt nyrefunksjon (polyuria med sekundær polydipsi, glomerulopati, interstitial nefrit, nyresvikt);
• kardiotoxisk effekt (hypokalemi);
• brudd på vann-salt metabolisme;
• kramper (som gjør det umulig å bruke det hos pasienter med epilepsi);
• sjeldnere - effekten på skjoldbruskkjertelen (goiter exophthalmos, hypertyreose).

Kompleksiteten av kontroll: innholdet av litium i pasientens blod bør bestemmes ukentlig i 1 måned, deretter 1 gang i 2 uker i 2 måneder. Etter 6 måneder - hver 2. Måned, og bare hvis pasientens tilstand på litium er stabil i et år, kan du kontrollere nivået 3-4 ganger i året.

Behovet for å overholde pasientens vann-salt diett. Forandringen i mengden vann i kroppen og innholdet i forskjellige salter påvirker mengden litium fjernet fra kroppen, som følge av at konsentrasjonen i blodet enten avtar eller stiger. Overdreven forbruk av natriumsalter fører til en nedgang i litiumnivået, og omvendt kan deres mangel føre til et giftig nivå av litium. Redusere mengden væske i kroppen (for eksempel med overdreven svette) fører til dehydrering og forgiftning med litium. Litium med forsiktighet bør brukes til brudd på vannelektrolytt metabolisme (dehydrering, kombinert bruk med diuretika, saltfri diett, oppkast, diaré).

Det er vanskelig for litium å bruke sitt lille terapeutiske intervall. Ofte forekommer den kliniske effekten ved de dosene litium som gir signifikante bivirkninger, noe som fører til litiumforgiftning. I litiumsalter er intervallet mellom terapeutiske og giftige konsentrasjoner den minste av alle legemidler som brukes i psykiatrien. Den terapeutiske effekten av litiumsalter skyldes den konstante tilstedeværelsen av en viss mengde litium i kroppen. Ved for lave konsentrasjoner oppstår ikke virkningen av legemidlene, med for høye konsentrasjoner - utviklingen av litiumforgiftning er mulig. Det optimale intervallet for manifestasjon av forebyggende virkning av litiumsalter er konsentrasjonen av litium i blodplasmaet på 0,6-1 mmol / l.

Forebyggende behandling med litiumkarbonat begynner med minimale daglige doser. Etter en uke fastsettes konsentrasjonen av litium i blodet, og hvis den ikke når 0,6 mmol / l, økes den daglige dosen av litium og etter en uke kontrolleres konsentrasjonen igjen. Ved bruk av gjennomsnittlige doser av litiumkarbonat holdes vanligvis konsentrasjonen i blodet innenfor området 0,4-0,6 mmol / l. Det tildelt en viss sammenheng mellom resultatene av behandlingen og litium dose som er nødvendig for å oppnå vedvarende terapeutiske konsentrasjoner: prognose er bedre i de tilfeller hvor for å oppnå den ønskede konsentrasjon tilstrekkelig små doser (1000 mg) og vice versa, hvor det terapeutiske konsentrasjons nås ved en dose ovenfor 1500 mg - prognosen er verre.

Ved en rekke psykopatologiske forstyrrelser har den lave effektiviteten av litiumsaltterapi blitt bevist. Blant dem er:

• en rask endring i syklusene av maniske og depressive episoder (mer enn 3-4 per år); som regel kan ikke behandles med litium, da stoffets forebyggende effekt vanligvis oppstår 5-6 måneder etter starten av behandlingen;
• blandede affektive tilstander (sint, engstelig mani, agitert depresjon);
• organisk hjerneskade (Parkinsonisme, cerebral aterosklerose, konsekvenser av CCT);
• epilepsi;
• debuten i form av en depressiv fase av sykdommer, i det kliniske bildet som det uttalt bipolare affektive svingninger.

Andre legemidler som brukes til å behandle affektive lidelser

Carbamazepin brukes til å behandle affektive lidelser siden 80-tallet. XX århundre. I lys av de antimaniske og thimostabiliserende egenskapene som finnes i den. Den teoretiske begrunnelse for virkningen av karbamazepin normotimicheskoe bli fremmet av R. Post and J. Ballenger (1982) hypotese er amygdaloid "opptenning", i henhold til hvilke eksistensen av affektive forstyrrelser, forlenget, fører periodisk under terskelverdien stimulering til uttynningspotensialet GABAergiske system. Normotimicheskoe virkningsmekanismen av karbamazepin forklart hvordan blokade ikke-spesifikk stimulering av hjernestrukturer, og blokkering av hemmende funksjoner utført GABAergiske system (inhibering av transaminase i hippocampus, basalgangliene og cerebral cortex). I henhold til denne teori, evnen til å undertrykke karbamazepin "kindlingsprosesser", særlig uttrykt i det limbiske system, forklare dens effektivitet ved behandling av affektive forstyrrelser.

De første studiene av den terapeutiske effekten av karbamazepin i affektive og schizoaffektive forstyrrelser viste sin høye effekt ved å håndtere maniske tilstander, sammenlignbare og enda bedre enn tradisjonelle antimaniske legemidler.

Manifestasjonen av profylaktiske egenskaper av karbamazepin opptrer ganske raskt. Stabil effekt med den etterfølgende dannelsen av remisjon i karbamazepin er registrert allerede i de første 2-3 månedene av behandlingen. Samtidig er utviklingsgraden av den kliniske effekten av karbamazepin mye høyere enn for litium, det er mulig å bedømme den forebyggende effekten som ikke tidligere enn 6 måneders behandling. Manisk tilstand under behandlingen med karbamazepin regres, hovedsakelig på grunn av de affektive og ideomotoriske komponentene. De vedvarende maniske tilstandene, som regel, mister alvorlighetsgraden av symptomene. For det første faller alvorlighetsgraden av psykopatiske manifestasjoner, spesielt av konflikt og sinne. Resultatene av behandling av depressive lidelser viste at angstpåvirkninger er mest sannsynlig å redusere, så vel som "klassisk" depresjon, i strukturen som alle komponentene i den depressive triaden er representert på. Vital opplevelser av angst, angst mister sin dominerende stilling i pasientens klager og har ikke samme uhyggelige karakter. Sub-depressiva i prosessen med terapi med dette legemidlet er modifisert og tar karakter av astheniske tilstander, der asthenoipokondriale lidelser er i forkant.

Sammenlignende undersøkelse av den kliniske effekten av legemidler fra gruppen av stemningsstabiliserende har vist at graden av for- trinns virkning mot depressive faser karbamazepin er overlegen i forhold til litiumsalter, er imidlertid noe dårligere enn dem i effekten på de maniske episoder. Spesiell oppmerksomhet bør utvises på den oppdagede effekten av carbamazepin hos pasienter med kontinuerlig kurs av psykose med rask faseendring. Den høye effekten av karbamazepin versus litium i atypiske og schizoaffektive psykoser er også blitt etablert. Således, karbamazepin - legemiddel for behandling av affektive stemningsstabiliserende og schizoaffektive psykoser, med utbredelsen av depresjon i løpet av sykdommen, så vel som den kontinuerlige strøm med rask sykling.

Den langvarige naturen til forebyggende behandling av affektive og schizoaffektive episoder bestemmer betydningen av interaksjonen av karbamazepin med andre psykofarmaka (neuroleptika, antidepressiva, beroligende midler). Legg merke til at karbamazepin, som gir kraftig induserende innvirkning på cytokrom P450 isoenzymer system (ZA4, ZA5, ZA7), forbedrer metabolismen av dem sammen med legemidler metabolisert av disse enzymer, noe som resulterer i lavere konsentrasjoner av disse legemidler i blodserum. I tillegg reduserer karbamazepin effekten av orale prevensjonsmidler.

Bivirkninger av karbamazepin - har maksimal alvorlighetsgrad, vanligvis i de tidlige stadiene av behandlingen. Deres utseende tjener som en veiledning for valg av en tilstrekkelig dose for videre forebyggende behandling. Oftest er det døsighet, uklar tale, svimmelhet, lys ataksi, dobbeltsyn, leukopeni, dyspepsi, sjelden - trombocytopeni, eozino- Phidias, ødem, vektøkning, etc. Disse bivirkningene forsvinner raskt, og doseringsøkningsraten er individuell for hver pasient og krever ikke tilbaketrekking av legemidlet. I de fleste tilfeller passerer de spontant, selv uten dosereduksjon. Ved behandling av karbamazepin observeres noen ganger allergiske hudreaksjoner, oftere i form av urtikaria eller erytem. Det antas at forekomsten av hud allergiske reaksjoner, for behandling av psykiatriske karbamazepin høyere hos pasienter sammenlignet med pasienter med epilepsi, som er forbundet med eksisterende allergiske fenomener i disse pasientene før tar andre psykofarmaka. I de fleste tilfeller de lunger (i form makulopapillyarnoy erytem) forekommer først og fremst i begynnelsen av behandlingen, og forsvinner etter uttak av karbamazepin eller applikasjonsantihistaminer. Hos enkelte pasienter som tar karbamazepin, utvikles kortvarig leukopeni ved første behandlingsstadium. Det er ikke relatert til konsentrasjonsnivået av stoffet i blodserumet. Endringer som regel skjer innenfor klinisk akseptable grenser, er reversible og krever ikke tilbaketrekking av legemidlet. I sjeldne tilfeller utvikler agranulocytose, aplastisk anemi, trombocytopeni. Gitt risikoen for å utvikle hematologiske komplikasjoner, anbefales det at regelmessige blodprøver (1 gang per 3 måneder) anbefales under behandling med karbamazepin.

Behandling med karbamazepin begynner med små doser, som foreskrives om kvelden, øker dosen gradvis - med 100 mg hver 2-3 dager til maksimalt tolerert. Den daglige dosen fordeles jevnt for en 3-timers mottak, for lengre former for karbamazepin foreskrives to ganger om dagen: om morgenen og om kvelden. Når bivirkninger oppstår, reduseres dosen, tilbake til den forrige, som anses som den mest tolerable for pasienten. Denne dosen er igjen for hele perioden med videre behandling. Hvis det ikke foreligger en klar forebyggende effekt, blir behandlingen med carbamazepin korrigert i behandlingen. I dette tilfellet er den manglende effektivitetskriterier er funksjoner som fravær av fullstendig reduksjon av anfall eller positive dynamikken i form av sykdomsutvikling (det vil si, hvis pasienten endrer fra angrep til angrep er ikke observert deres varighet, er det ingen reduksjon i alvorligheten av psykopatologi, er det ingen økning i varigheten av remisjon ). Den tidsperiode under hvilken evaluere effektiviteten til forebyggende behandling innledningsvis valgte dosen av karbamazepin settes individuelt for hver enkelt pasient, og blir bestemt basert på egenskapene til sykdommen, hyppigheten av tilbakefall. Indikasjonen for korreksjon av doser er utseendet hos pasienter i remisjon av påvirkningssvingninger i det subkliniske nivået i form av hypomani eller subdepresjon. Dosering utføres i samme sakte tempo som ved begynnelsen av behandlingen.

Ved ineffektivitet av monoterapi med litium og karbamazepin, utføres en kombinert behandling med disse stoffene noen ganger. Dens bruk krever forsiktighet i forbindelse med økt risiko for bivirkninger og toksiske reaksjoner forbundet med stoffinteraksjoner av disse legemidlene. Risikofaktorer er tegn på gjenværende organisk mangel på sentralnervesystemet eller en sammenhengende metabolsk sykdom. Innenfor denne legemiddelkombinasjonen er det nødvendig å bruke lavere doser av legemidler, langsommere hastighet for å øke dosen av karbamazepin ved overholdelse av litiumbehandling og for å opprettholde konsentrasjonen av litium i blodet på et lavere nivå.

Okskarbazepin viste seg relativt nylig i klinisk praksis og er lik i kjemisk struktur til karbamazepin. Oxcarbazepin anbefales å brukes som et stoff av valg både i form av monoterapi og som en del av kombinerte behandlingsregimer. Det er også mulig å bytte til okscarbazepinbehandling fra andre legemidler dersom de er dårlig tolerert. Den ekstremt attraktive egenskapen til okscarbazepin er evnen til å erstatte karbamazepin på en dag i tilfelle ineffektivitet eller utålelige bivirkninger.

Valproinsyre derivater

I medisinens historie, er det mange eksempler på at anslaget verdien av nye og etablerte behandlingsformer tidligere utviklet medisiner som kan føre til utvidelse av indikasjoner for deres bruk. Derivater av valproinsyre er lignende grafiske mønstre. Til tross for at tilbake i 1963 ble oppdaget antiepileptiske effekten av valproinsyre og valproat oppdatert - de vanligste antiepileptika som hjelper med alle typer beslag de siste årene, blir de brukt som stemningsstabiliserende. Farmakokinetikk valproat består i det faktum at i motsetning til karbamazepin de induserer og inhiberer cytokrom leveren, noe som resulterer i økt konsentrasjon i blodet av andre sammen med det mottatte legemidler (neuroleptika, antidepressiva, benzodiazepiner), slik at utstrakt bruk av valproat i kombinasjonsterapi med de ovenfor nevnte midler.

Fordeler med bruk av valproat i forebygging og behandling av bipolare affektive lidelser - deres betydelig høyere virkningsgrad sammenlignet med litiumsalter ved behandling av blandede affektive tilstander (primært sinne mani), for å forebygge unipolare depressive lidelser, ved behandling av bipolare affektive lidelser med hurtig veksling (mer 3-4 per år), som ikke er egnet til behandling med litium. Disse midler er angitt for forebyggelse av affektive forstyrrelser hos pasienter med epilepsi, organiske hjerneskade (inflammatorisk, traumatisk, vaskulær opprinnelse), alkoholisme.

Bivirkninger kan være ved langvarig administrasjon av valproater i form av tremor, brudd på funksjonen i fordøyelseskanalen, vektøkning, alopecia. Hematologiske bivirkninger oppstår ikke i praksis. Disse stoffene har ingen beroligende virkning, fører ikke til en reduksjon av kognitive funksjoner og økt toleranse for terapi.

Valproater brukes 3 ganger daglig (retard former 1-2 ganger om dagen). Doseoppbyggingen er gradvis, med utseendet av bivirkninger (dyspepsi) tilbake til forrige dose, som forblir uendret under den videre behandlingen.

Dermed kan valproat også brukes som et effektivt middel for å forebygge gjentatte følelsesmessige lidelser, og deres bruk i behandlingen av epilepsipasienter er et middel for forebyggende terapi av et bredt spekter av affektive lidelser.

I de siste årene har det skjedd arbeid på bruk av nye protivo-epileptiske stoffer som normotimika: topamax, lamotrigin.

En rekke moderne studier har notert effektiviteten av den kombinerte bruken av normotimik med atypiske antipsykotika som et ekstra verktøy i tilfeller av terapeutisk motstand mot forebyggende monoterapi med normotimika.

Kalsiumkanalblokkere

Kalsiumkanalblokkere (nifedipip, verapamil) refererer til ikke-psykotiske legemidler, som har en normotimisk effekt. Disse stoffene brukes hovedsakelig som antianginal medisiner for iskemisk hjertesykdom med angina angrep, for å redusere blodtrykket i ulike typer hypertensjon. Ifølge moderne begreper i patogenesen av affektive lidelser spiller en viktig rolle i nedbrytningen av prosessene i cellemembraner, som er forbundet med kalsium, men effektiviteten av tradisjonelle stemningsstabiliserende har også vært assosiert med deres effekt på kalsium-avhengige prosesser. I forbindelse med dette ble en hypotese avansert at narkotika som direkte virker på kalsiummetabolismen, kan ha en normotimisk effekt. Kliniske studier har vist at bruk av kalsiumkanalblokkere har en preventiv effekt på bipolare lidelser inkludert akutt mani Kalsiumkanalblokkere er det anbefalt å anvende i pasienter hvor det er umulig å utføre behandling med litium, valproat, eller karbamazepin, også under graviditet. Det er anbefalinger for bruk av disse stoffene i kombinasjon med tradisjonell terapi for stemningsstabiliserende bystrotsiklichnyh varianter av bipolare lidelser. Nifedipin, i motsetning til verapamil, ikke har noen hemmende virkning på hjertets ledningssystem, og har svak antiarytmisk aktivitet og en foretrukket anvendelse av preparater av gruppene og SSRI selektive serotoninreopptakshemmere og noradrenalin. I tilfelle av en raskt syklisk variant av kurset, brukes monoterapi med valproat som første linje. Antipsykotika anbefales for behandling av psykotisk depresjon og mani, så vel som i kombinasjon med stemningsstabiliserende som et ekstra middel for forebygging. Prefekt bør gis til atypiske antipsykotika.

[6], [7], [8], [9]