Lambert-Eatons myasteniske syndrom: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Lambert-Eatons myastheniske syndrom er karakterisert av muskelsvakhet og utmattelsesevne ved anstrengelse, som er mest uttalt i de proksimale nedre ekstremitetene og overkroppen, og noen ganger ledsages av muskelsmerter. Affeksjon av øvre ekstremiteter og ekstraokulære muskler ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom er mindre vanlig enn ved myasthenia gravis.

Pasienter med Lambert-Eatons myasteniske syndrom kan ha spesielle problemer med å reise seg fra sittende eller liggende stilling. Kortvarig, maksimal frivillig muskelspenning forbedrer imidlertid muskelfunksjonen midlertidig. Selv om alvorlig svakhet i respirasjonsmusklene er sjelden ved Lambert-Eatons myasteniske syndrom, kan det være livreddende å gjenkjenne denne komplikasjonen, som noen ganger er hovedmanifestasjonen av syndromet. De fleste pasienter med Lambert-Eatons myasteniske syndrom utvikler autonom dysfunksjon, som manifesterer seg ved redusert spyttsekresjon, svette, tap av pupillære lysreaksjoner, ortostatisk hypotensjon og impotens. De fleste pasienter opplever svekkede eller fraværende dype senereflekser, men de kan gå tilbake til normalen kort tid etter kortvarig maksimal muskelspenning, hvis senen støtes når refleksen utløses.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hva forårsaker Lambert-Eatons myastheniske syndrom?

Lambert-Eatons myastheniske syndrom forekommer oftere hos menn enn hos kvinner. Hos omtrent to tredjedeler av pasientene, spesielt hos menn over 40 år, oppstår Lambert-Eatons myastheniske syndrom mot bakgrunn av en ondartet svulst. Omtrent 80 % av dem har småcellet lungekreft, hvis manifestasjoner kan være åpenbare ved diagnosetidspunktet for Lambert-Eatons myastheniske syndrom, men noen ganger blir merkbare først etter flere år. Sjeldnere forekommer Lambert-Eatons myastheniske syndrom uten sammenheng med ondartede svulster.

Patogenesen til Lambert-Eatons myastheniske syndrom

Eksperimentelle data indikerer at forstyrrelsen i nevromuskulær transmisjon og muskelsvakhet ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom er assosiert med en reduksjon i frigjøringen av acetylkolin fra motorfiberendene. Det antas at den patologiske prosessen utløses av autoimmune mekanismer, primært antistoffer mot potensialavhengige kalsiumkanaler eller assosierte proteiner som endrer membranens morfologi, antall kalsiumkanaler eller kalsiumstrømmen gjennom disse kanalene.

Rollen til immunmekanismer i patogenesen til Lambert-Eatons myastheniske syndrom ble opprinnelig antydet av kliniske observasjoner. Dette ble indikert av den hyppige kombinasjonen av Lambert-Eatons myastheniske syndrom med autoimmune sykdommer (hos pasienter uten ondartede neoplasmer) eller betydningen av immunmekanismer i patogenesen til paraneoplastiske syndromer (hos pasienter med ondartede neoplasmer). Det første direkte beviset på betydningen av immunmekanismer ble oppnådd ved passiv overføring av det fysiologiske underskuddet som er karakteristisk for Lambert-Eatons myastheniske syndrom ved bruk av IgG. Etter injeksjon av IgG fra en pasient med Lambert-Eatons myastheniske syndrom i mus, ble det observert en reduksjon i frigjøringen av acetylkolin fra nerveender, tilsvarende det som ble avslørt i studien av interkostal muskelbiopsi hos pasienter med Lambert-Eatons myastheniske syndrom. Den patofysiologiske effekten av passiv overføring ble også observert når acetylkolinfrigjøring ble indusert ved elektrisk stimulering og kaliumindusert depolarisering. Siden ingen postsynaptiske endringer ble observert, ble effekten tilskrevet en forstyrrelse i funksjonen til presynaptiske motorterminaler.

Etter passiv overføring av LEMS med IgG, kan endringer i ekstracellulær kalsiumkonsentrasjon øke acetylkolinfrigjøring fra motorfiberterminaler til normale nivåer. Dette tyder på at IgG forstyrrer kalsiumstrømmen gjennom spesifikke spenningsstyrte kalsiumkanaler i den presynaptiske membranen. Siden disse kanalene er en del av de aktive sonepartiklene, er det ikke overraskende at frysebruddelektronmikroskopi avslører endringer i morfologien til de aktive sonepartiklene i nervefiberterminaler fra LEMS-pasienter og fra mus som er passivt overført med IgG. Dette kan gi bevis for at spenningsstyrte kalsiumkanaler er målet for immunangrep ved LEMS. Ytterligere studier har bekreftet at LEMS IgG nedregulerer antallet aktive sonepartikler ved antigenmodulering. Lambert-Eaton myasthenisk syndrom-spesifikt IgG kan også forstyrre sympatisk eller parasympatisk mediatorfrigjøring ved å påvirke funksjonen til en eller flere spenningsstyrte kalsiumkanalsubtyper.

In vitro ble det vist at antistoffer spesifikke for Lambert-Eatons myasteniske syndrom svekker kalsiumkanalfunksjonen i småcellet lungekreftceller, noe som bekrefter en sammenheng mellom tilstedeværelsen av kalsiumkanalantistoffer og småcellet lungekreftindusert Lambert-Eatons myasteniske syndrom. De spenningsavhengige kalsiumkanalene som påvirker acetylkolinfrigjøring fra presynaptiske terminaler hos pattedyr er hovedsakelig av P- og Q-typene. Selv om IgG-er for Lambert-Eatons myasteniske syndrom er i stand til å reagere med ulike typer kalsiumkanaler i småcellet lungekreftceller, forklares svekkelsen av kalsiumfrigjøring fra presynaptiske motorterminaler ved Lambert-Eatons myasteniske syndrom mest sannsynlig av deres interaksjon med P-type kanaler.

Ved bruk av immunopresipitasjonsmetoden med humant lillehjerneekstrakt og en ligand av P- og Q-type kanaler merket med isotop 1125 (omega-konotoksin MVIIC), ble antistoffer mot spenningsstyrte kalsiumkanaler påvist i 66 av 72 serumprøver innhentet fra pasienter med Lambert-Eatons myastheniske syndrom, mens antistoffer mot N-type kanaler ble påvist i bare 24 av 72 tilfeller (33 %). Dermed påvises antistoffer mot spenningsstyrte kalsiumkanaler av P- og Q-typer hos det betydelige flertallet av pasienter med Lambert-Eatons myastheniske syndrom, og de medierer tilsynelatende forstyrrelsen av nevromuskulær transmisjon. Resultatene oppnådd ved immunopresipitasjon med merkede ekstrakter kan imidlertid også tolkes på en slik måte at målet for den autoimmune reaksjonen ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom er de tett sammenkoblede proteinene snarere enn selve kalsiumkanalene. For å avvise denne antagelsen ville det være nødvendig å demonstrere antistoffenes evne til å reagere med spesifikke proteinkomponenter i kalsiumkanaler, noe som ble gjort. Antistoffer mot ett eller begge syntetiske peptider av alfa2-subenheten til P- og Q-type kalsiumkanaler ble påvist hos 13 av 30 pasienter med Lambert-Eatons myasteniske syndrom. I en studie av 30 serumprøver reagerte 9 med én epitop, 6 med den andre og 2 med begge epitopene. Dermed hoper det seg opp bevis for at spenningsavhengige P- og Q-type kalsiumkanaler er hovedmålet for immunangrepet. Imidlertid er det behov for ytterligere studier for å identifisere antistoffene og epitoper assosiert med patofysiologiske endringer i LEMS.

Som ved andre autoimmune sykdommer kan antistoffer ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom være rettet mot flere proteiner. Dermed er det også identifisert antistoffer mot synaptotagmin hos pasienter med Lambert-Eatons myastheniske syndrom, og immunisering med disse kan indusere en modell av Lambert-Eatons myastheniske syndrom hos rotter. Antistoffer mot synaptotagmin er imidlertid bare identifisert hos en liten andel av pasienter med Lambert-Eatons myastheniske syndrom. Ytterligere studier er nødvendige for å avgjøre om antistoffer mot synaptotagmin spiller noen rolle i patogenesen til Lambert-Eatons myastheniske syndrom, i det minste hos denne lille andelen pasienter, eller om dette er en manifestasjon av "antigenoverlapping" med produksjonen av antistoffer mot proteiner som er nært assosiert med spenningsavhengige kalsiumkanaler, som ikke har noen patogenetisk betydning.

Symptomer på Lambert-Eatons myastheniske syndrom

Den idiopatiske varianten av Lambert-Eatons myasteniske syndrom kan forekomme i alle aldre, oftere hos kvinner, og kombineres med andre autoimmune sykdommer, inkludert skjoldbruskkjertelpatologi, juvenil diabetes mellitus og myasteni. Lambert-Eatons myasteniske syndrom er vanligvis lett å skille fra myasteni ved fordelingen av muskelsvakhet. Samtidig kan symptomene på Lambert-Eatons myasteniske syndrom imitere motorisk polynevropati og til og med motorneuronsykdom . Ytterligere forskningsmetoder er ofte nødvendige for å bekrefte diagnosen og utelukke andre nevromuskulære sykdommer.

Diagnose av Lambert-Eatons myastheniske syndrom

EMG er spesielt nyttig i diagnostiseringen av Lambert-Eatons myastheniske syndrom. En kortvarig økning i muskelstyrke etter maksimal belastning på EMG tilsvarer en økning i M-responsen under maksimal frivillig innsats. Amplituden til M-responsen under nervestimulering med enkeltstående supramaksimale stimuli er vanligvis redusert, noe som tilsvarer en redusert frigjøring av acetylkolin, som er utilstrekkelig til å generere aksjonspotensialer i mange nevromuskulære synapser. Etter maksimal frivillig muskelspenning øker imidlertid amplituden til M-responsen i en periode på 10–20 sekunder, noe som reflekterer en økning i frigjøringen av acetylkolin. Ved stimulering ved en frekvens som overstiger 10 Hz i 5–10 sekunder, oppstår en midlertidig økning i amplituden til M-responsen. Stimulering med en frekvens på 2–3 Hz kan forårsake en reduksjon med en reduksjon i amplituden til M-responsen, mens det etter belastningen oppstår restitusjon og en økning i amplituden til M-responsen på 10–300 %. Nål-EMG registrerer kortsiktige motoriske enhetspotensialer med lav amplitude og variabelt økte polyfasiske potensialer. Ved individuell fiber-EMG kan det gjennomsnittlige interpotensialintervallet økes selv i klinisk intakte muskler, noe som reflekterer svekket nevromuskulær transmisjon. EMG-endringer etter maksimal belastning og stimulering bidrar til å differensiere Lambert-Eatons myasteniske syndrom fra motorisk polynevropati, motorneuronsykdom og myasteni.

Muskelbiopsiundersøkelse ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom er vanligvis normal, men uspesifikke forandringer som type 2-fiberatrofi finnes av og til. Selv om tilgjengelige data peker på en viktig rolle for forstyrrelser i nevromuskulær transmisjon, spesielt på presynaptisk nivå, avslører konvensjonell elektronmikroskopi vanligvis ikke forandringer. Bare en avansert fryse-fraktur-elektronmikroskopiteknikk avslører spesifikke forandringer, men denne teknikken brukes ikke rutinemessig i kliniske laboratorier.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Behandling av Lambert-Eatons myastheniske syndrom

Ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom, som oppstår mot bakgrunn av en ondartet svulst, bør behandlingen primært rettes mot å bekjempe svulsten. Vellykket tumorbehandling kan føre til tilbakegang av symptomer og hjerteinfarkt. Ved Lambert-Eatons myastheniske syndrom som ikke er assosiert med ondartede svulster, bør behandlingen rettes mot immunprosesser og øke kalsiuminntaket. Sistnevnte kan oppnås ved å blokkere frigjøring av kalium fra cellen på nivået av den presynaptiske terminalen. 3,4-diaminopyridin kan brukes for å oppnå denne fysiologiske effekten. Denne forbindelsen har vist seg å kunne redusere alvorlighetsgraden av motoriske og vegetative manifestasjoner av Lambert-Eatons myastheniske syndrom. Den effektive dosen av 3,4-diaminopyridin varierer fra 15 til 45 mg/dag. Å ta legemidlet i en dose som overstiger 60 mg/dag er forbundet med risikoen for å utvikle epileptiske anfall. Ved bruk av lavere doser er bivirkninger som parestesi, økt bronkial sekresjon, diaré og hjertebank mulige. Legemidlet brukes for tiden ikke i utbredt klinisk praksis.

Symptomatisk forbedring ved Lambert-Eatons myasteniske syndrom kan også oppnås med guanidin, men dette legemidlet er svært giftig. Samtidig er det rapportert at en kombinasjon av lave doser guanidin (under 1000 mg/dag) med pyridostigmin er trygg og kan gi en langsiktig symptomatisk effekt ved Lambert-Eatons myasteniske syndrom.

På lang sikt bør behandling av Lambert-Eatons myasteniske syndrom ta sikte på å eliminere den underliggende årsaken til kalsiumrestriksjon i cellen, dvs. immunprosesser og antistoffproduksjon mot spenningsavhengige kalsiumkanaler i presynaptiske terminaler. Ved Lambert-Eatons myasteniske syndrom har kortikosteroider, plasmaferese og intravenøs immunglobulin vist seg å være effektive. Erfaring med disse midlene er imidlertid begrenset, og det finnes ingen relevante vitenskapelige data som kan veilede et rasjonelt valg av behandling for en gitt pasient. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, crossover 8-ukers studie med 9 pasienter resulterte intravenøs immunglobulin (2 g/kg i 2 dager) i forbedring innen 2–4 uker, men innen utgangen av 8 uker avtok den terapeutiske effekten gradvis. Interessant nok skjedde kortsiktig forbedring mot bakgrunnen av en reduksjon i titeren av antistoffer mot kalsiumkanaler. Reduksjonen ble imidlertid observert i så kort tid at den sannsynligvis skyldtes direkte eller indirekte nøytralisering av kalsiumkanalantistoffer av immunglobulin, noe som kan ha vært årsaken til den kliniske forbedringen. Imidlertid kan ikke en forsinket virkning av anti-idiotypiske antistoffer eller en annen mekanisme utelukkes. I én rapport resulterte månedlig administrering av intravenøst immunglobulin (2 g/kg i 5 dager) i vedvarende forbedring hos en pasient med Lambert-Eatons myastheniske syndrom som utviklet seg i fravær av en åpenbar onkologisk prosess. Som allerede nevnt er bivirkningene av intravenøst immunglobulin relativt få. Bruken av immunglobulin og plasmaferese er hovedsakelig begrenset av den høye kostnaden og den relativt korte varigheten av effekten, noe som krever regelmessige gjentatte prosedyrer. Det er imidlertid mulig at tillegg av oralt administrerte kortikosteroider til intravenøst immunglobulin vil forsterke virkningen og tillate at den kliniske effekten opprettholdes uten å ty til hyppige gjentatte administreringer.