Mucopolysaccharidosis type 3

Mukopolysakkaridose Type III (synonymer: Sanfilippo syndrom, manglende lysosomal a-N-acetylglukosaminidase - mucopolysaccaridose Sh A, acetyl-CoA og-glukosaminid-N-acetyltransferase - mucopolysaccaridose III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatase - mucopolysaccaridose III C, sulfamidazy - mucopolysaccaridose III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologi

Hyppigheten av forekomsten av Sanfilippo syndromet i befolkningen er 1 per 70 000 levendefødte.

[6], [7]

Fører til mucopolysaccharidosis type 3

Mucopolysaccharidose, type III - genetisk heterogen gruppe av sykdommer arvet av autosomal recessiv type. 

[8], [9], [10],

Patogenesen

Ved sykdomsårsak mutasjoner fire forskjellige gener: lysosomal a-N-acetylglukosaminidase (mucopolysaccaridose III A), acetyl-CoA og-glukosaminid-N-acetyltransferase (mucopolysaccaridose III B), lysosomal N-acetylglukosamin-6-sulf (mucopolysaccaridose III C) sulfamidazy (mucopolysakkaridose III D). Alle enzymer er involvert i metabolisme av heparansulfat.

Heparan-N-sulfatase-genet-SGSH-er plassert på den lange armen av kromosomet 17-17q25,3. 75,3% av de for tiden kjente mutasjonene i SGSH-genet er punktmutasjoner. Hyppige mutasjoner som er typiske for europeiske befolkninger - R74C (56% i Polen og 21% i Tyskland) og R245H (56% i Nederland) er beskrevet.

Mutasjonsfrekvensen til R74C er 47,5%, mutasjonen av R245H er 7,5%. De to andre mutasjonene, delll35G og N389S, står sammen for 21,7% av mutant alleler.

AN-acetyl-glukosaminidase-genet, NAGLU, befinner seg på den lange armen av kromosomet 17-17q21. 69% av mutasjonene funnet i NAGLU-genet er missense og nonsensmutasjoner, 26,3% er små deletjoner og innsettinger. Acetyl-CoA-cc-glukosaminid-N-acetyltransferase-genet, HGSNAT, befinner seg på den korte armen av kromosomet 8-8p11. Genet ble karakterisert bare i 2006 og hittil fant det bare noen få mutasjoner.

Genet N-acetyl-glukosamin-6-sulfatase - GNS - ligger på den lange armen av kromosom 12-12ql4. Det er 12 pasienter med mucopolysaccharidose IIID registrert i verden. Det er 4 mutasjoner i GNS genet.

Når alle undertyper III mucopolysaccaridose oppstår brudd på degradering av heparansulfat, som er inkludert i strukturen av cellemembraner, inkludert membraner av nevroner, som korrelerer med akutte nevrodegenerative prosesser forårsaket av kortikal atrofi. Kronisk diaré forklares ved involvering i den patologiske prosessen i det autonome nervesystemet sammen med dysfunksjon i tarmslimhinnen. Sensorineural hørselstap skyldes sannsynligvis tre årsaker: hyppig otitis, deformiteter av de hørbare endiklene og anomalier i det indre øret. Stivheten i leddene er resultatet av deformering av metafysene, fortykkelsen av ledkapselen er sekundær mot avsetningen av glykosaminoglykaner og fibrose i den. Intrasyndromiske forskjeller i alvorlighetsgraden av sykdommen skyldes bare den gjenværende funksjonelle aktiviteten til mutantenzymet: jo høyere er det jo lettere sykdommen utvikler seg.

[11], [12], [13], [14], [15]

Symptomer mucopolysaccharidosis type 3

Klinisk polymorfisme i Sanfilippos syndrom er mindre uttalt enn i andre typer mukopolysakkaridose. Karakterisert av en langsom progresjon av sykdommen, alvorlige nevrologiske sykdommer med alvorlige symptomer fra indre organer og andre systemer.

De første symptomene på sykdommen vises vanligvis i alderen 2-6 år hos barn med tidligere normal utvikling. Manifest symptomer inkluderer regresjon av psykomotorisk og taleutvikling, psykiatriske forstyrrelser i form av utvikling av syndrom av hyperaktivitet, autistisk eller aggressiv oppførsel, søvnforstyrrelser; barn blir skødesløse og uoppmerksom.

Andre vanlige symptomer er hirsutisme, hardt hår, mild hepatosplenomegali, valgus deformitet av ekstremiteter, kort hals. Dannelsen av grove ansiktstrekk av typen gargoilizma og skjelett misdannelse multiplum dysostosis svakt uttrykt ved Mukopolysakkaridose III sammenlignet med andre typer av mucopolysaccaridose, karakterisert Hurler fenotype. Veksten svarer som regel til alder, og felles stivhet fører sjelden til et brudd på funksjonene. De fleste pasienter utvikler ofte osteoporose og osteomalakia. Sekundære skjelettlidelser er en høy risiko for patologiske brudd. Grov psykoneurologiske lidelser observeres oftest i det sekste tiår av livet, og fører til alvorlig sosial misadjustering. Progressivt sensorineurelt hørselstap er iboende hos alle pasienter med alvorlige og moderate former for sykdommen. Kramper observeres hos nesten alle pasienter etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Forløpet av sykdommen utvikler seg raskt, de fleste pasienter overlever ikke til 20 år. Det antas at mucopolysaccharidosis IIIA er den vanligste og alvorligste typen av dette syndromet.

Skjemaer

Det er fire nosologiske former som varierer i manifestasjonsgraden av kliniske manifestasjoner og den primære biokjemiske defekten.

[16], [17], [18]

Diagnostikk mucopolysaccharidosis type 3

Diagnosen av mukopolysakkaridose III bekreftes ved å bestemme nivået av glukosamycinutskillelse fra urin og måling av enzymaktivitet. I tilfelle av mukopolysakkaridose III øker den totale utskillelsen av glykosaminoglykaner i urinen og hyperekscretjonen av heparansulfat blir observert. Aktiviteten til lysosom enzymer som tilsvarer en bestemt subtype av mukopolysakkaridose III, måles i leukocytter eller en kultur av hudfibroblaster ved bruk av et kunstig fluorogent substrat.

Prenatal diagnose er mulig ved å måle enzymaktiviteten i chorion villus biopsi ved 9-11 ukers svangerskap og / eller bestemmelse av spektret av glykosaminoglykaner i fostervann ved 20-22 ukers graviditet. For familier med kjent genotype er det mulig å utføre DNA-diagnostikk i de tidlige stadier av graviditet.

[19], [20], [21]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose utføres innenfor Mukopolysakkaridose gruppe, og med andre lysosomale lagringsforstyrrelser: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidose.

Behandling mucopolysaccharidosis type 3

Hittil har effektive terapier for mukopolysakkaridose III ikke blitt utviklet. Symptomatisk terapi er indikert.