Mukopolysakkaridose type 3

Mukopolysakkaridose, type III (synonymer: Sanfilippo syndrom, lysosomal aN-acetylglukosaminidase-mangel - mukopolysakkaridose III A, acetyl-CoA-α-glukosaminid-N-acetyltransferase-mangel - mukopolysakkaridose III B, N-acetylglukosamin-6-sulfatase - mukopolysakkaridose III C, sulfamidase-mangel - mukopolysakkaridose III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologi

Forekomsten av Sanfilippo syndrom i befolkningen er 1 av 70 000 levendefødte.

[ 6 ], [ 7 ]

Fører til mukopolysakkaridose type 3

Mukopolysakkaridose type III er en genetisk heterogen gruppe sykdommer som arves autosomalt recessivt.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenesen

Sykdommen er forårsaket av mutasjoner i fire forskjellige gener: lysosomal aN-acetylglukosaminidase (mukopolysakkaridose III A), acetyl-CoA-α-glukosaminid-N-acetyltransferase (mukopolysakkaridose III B), lysosomal N-acetylglukosamin-6-sulfatase (mukopolysakkaridose III C) og sulfamidase (mukopolysakkaridose III D). Alle enzymer er involvert i metabolismen av heparansulfat.

Heparan-N-sulfatase-genet – SGSH – er lokalisert på den lange armen til kromosom 17 – 17q25.3. 75,3 % av de nåværende kjente mutasjonene i SGSH-genet er punktmutasjoner. Hyppig forekommende mutasjoner som er karakteristiske for europeiske populasjoner er beskrevet – R74C (56 % i Polen og 21 % i Tyskland) og R245H (56 % i Nederland).

Frekvensen av R74C-mutasjonen er 47,5 %, R245H-mutasjonen er 7,5 %. De to andre beskrevne mutasjonene, delll35G og N389S, står til sammen for 21,7 % av mutante alleler.

Genet for aN-acetyl-glukosaminidase (NAGLU) er lokalisert på den lange armen til kromosom 17-17q21. 69 % av mutasjonene som finnes i NAGLU-genet er missense- og nonsensmutasjoner, 26,3 % er små delesjoner og innsettinger. Genet for acetyl-CoA-cc-glukosaminid-N-acetyltransferase (HGSNAT) er lokalisert på den korte armen til kromosom 8-8p11.1. Genet ble karakterisert først i 2006, og til dags dato er det bare funnet noen få mutasjoner i det.

N-acetyl-glukosamin-6-sulfatase-genet – GNS – er lokalisert på den lange armen til kromosom 12–12ql4. Det er registrert 12 pasienter med mukopolysakkaridose IIID i verden. Fire mutasjoner i GNS-genet er beskrevet.

I alle undertyper av mukopolysakkaridose III er det en forstyrrelse i nedbrytningen av heparansulfat, som er en del av strukturen til cellemembraner, inkludert nevronmembraner, noe som korrelerer med en alvorlig nevrodegenerativ prosess forårsaket av kortikal atrofi. Kronisk diaré forklares med involvering av det autonome nervesystemet i den patologiske prosessen sammen med dysfunksjon i tarmslimhinnen. Sensorinevralt hørselstap skyldes sannsynligvis tre årsaker: hyppig otitt, deformasjon av hørselsbenene og anomalier i det indre øret. Leddstivhet er et resultat av deformasjon av metafysene, fortykkelse av leddkapselen er sekundært til avsetning av glykosaminoglykaner og fibrose. Intrasyndromiske forskjeller i alvorlighetsgraden av sykdommen skyldes utelukkende den gjenværende funksjonelle aktiviteten til det mutante enzymet: jo høyere den er, desto mildere er sykdommen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomer mukopolysakkaridose type 3

Klinisk polymorfisme ved Sanfilippo syndrom er mindre uttalt enn ved andre typer mukopolysakkaridose. Langsom sykdomsprogresjon og alvorlige nevrologiske lidelser med milde symptomer fra indre organer og andre systemer er karakteristiske.

De første symptomene på sykdommen oppstår vanligvis mellom 2 og 6 år hos barn med tidligere normal utvikling. Manifeste symptomer inkluderer tilbakegang av psykomotorisk og taleutvikling, psykiatriske lidelser i form av hyperaktivitetssyndrom, autistisk eller aggressiv atferd, søvnforstyrrelser; barn blir uforsiktige og uoppmerksomme.

Andre vanlige symptomer er hirsutisme, grovt hår, moderat hepatosplenomegali, valgusdeformitet i lemmene og kort nakke. Utviklingen av grove ansiktstrekk som gargoyilisme og skjelettdeformiteter som multippel dysostose er svakt uttrykt ved mukopolysakkaridose III sammenlignet med andre typer mukopolysakkaridose karakterisert av Hurler-fenotypen. Høyde samsvarer som regel med alder, og leddstivhet forårsaker sjelden dysfunksjon. De fleste pasienter utvikler ofte osteoporose og osteomalasi. Sekundære skjelettlidelser - høy risiko for patologiske frakturer. Alvorlige psykoneurologiske lidelser observeres oftest i 6.-10. leveår, de fører til uttalt sosial feiltilpasning. Progressivt sensorinevralt hørselstap er iboende hos alle pasienter med alvorlige og moderate former for sykdommen. Krampetrekninger observeres hos nesten alle pasienter etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Sykdommen utvikler seg raskt, og de fleste pasienter overlever ikke til de fyller 20 år. Mukopolysakkaridose IIIA regnes som den vanligste og mest alvorlige typen av dette syndromet.

Skjemaer

Det finnes fire nosologiske former, som varierer i alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner og primær biokjemisk defekt.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostikk mukopolysakkaridose type 3

Diagnosen mukopolysakkaridose III bekreftes ved å bestemme nivået av glykosaminoglykanutskillelse i urinen og måle enzymaktiviteten. Ved mukopolysakkaridose III øker den totale utskillelsen av glykosaminoglykaner i urinen, og det observeres hyperutskillelse av heparansulfat. Aktiviteten til lysosomale enzymer som tilsvarer en viss subtype av mukopolysakkaridose III måles i leukocytter eller hudfibroblastkultur ved bruk av et kunstig fluorogent substrat.

Prenatal diagnostikk er mulig ved å måle enzymaktivitet i chorionvillusbiopsi i uke 9–11 av svangerskapet og/eller bestemme spekteret av glykosaminoglykaner i fostervann i uke 20–22 av svangerskapet. For familier med kjent genotype kan DNA-diagnostikk utføres tidlig i svangerskapet.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnostikk utføres både innenfor gruppen mukopolysakkaridoser og med andre lysosomale lagringssykdommer: mukolipidoser, galaktosialidose, sialidose, mannosidose, fukosidose, GM1-gangliosidose.

Behandling mukopolysakkaridose type 3

Til dags dato er det ikke utviklet effektive behandlingsmetoder for mukopolysakkaridose III. Symptomatisk behandling er indisert.