Moderne behandling av osteoporose

Foreløpig er forebygging og behandling av osteoporose basert på bruk av to hovedgrupper av legemidler: de som stimulerer beindannelse og de som hemmer beinresorpsjon (antiresorptive midler).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Grupper av legemidler som brukes i behandling av GCS-indusert osteoporose

Legemidler som stimulerer beindannelse

• Fluorider (natriumfluorid, monofluorfosfat)
• Anabole steroider
• Ossein-hydroksyapatittkompleks
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandin _E2
• Somatotropisk hormon

Legemidler som hemmer benresorpsjon (antiresorptive midler)

• Kalsium
• Vitamin D og dets aktive metabolitter
• Tiaziddiuretika
• Ossein-hydroksyapatittkompleks
• Kalsitonin
• Bisfosfonater (etidronsyre, klodronsyre, pamidronsyre, alendronsyre, tiludronsyre)
• Anabole steroider (nandrolon, stanozolol, oksandrolon, etc.)
• HRT (østrogener, progestogener, kombinasjonsmedisiner, etc.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinasjonsbehandling av osteoporose

Eksperimentelle legemidler (integrinantagonister, protonpumpehemmere, amylin).

Et legemiddel som oppfyller følgende krav kan betraktes som «ideelt»:

• øker BMD i ulike deler av skjelettet, uavhengig av pasientenes alder (både menn og kvinner);
• reduserer risikoen for utvikling og hyppighet av skjelettbrudd (primært i lårhalsen og kompresjonsbrudd i virvellegemene);
• forstyrrer ikke den normale strukturen til bein;
• forårsaker ikke alvorlige bivirkninger;
• godt tolerert av pasienter;
• har en praktisk metode for påføring og dosering;
• økonomisk fordelaktig;
• kombineres godt med andre medisiner;
• har en positiv effekt på samtidig patologi (aterosklerose, etc.).

En standardvurdering av effektiviteten til hvert antiosteoporotisk legemiddel hos en pasient med revmatologisk profil (mot bakgrunn av kompleks behandling med NSAIDs, basiske midler, GCS, etc.) bør omfatte:

• stoffets effektivitet i å eliminere smertesyndrom (karakterisert av dynamikken i smertesyndrom, uttrykt av smerteindeksen);
• stoffets effektivitet i å gjenopprette pasientenes funksjonelle status (ledddynamikkindeks, Stanford Health Questionnaire, håndleddsstyrkeindekser, 15 m ganghastighet);
• sannsynlighet for forekomst av nye brudd (uttrykt i %);
• sannsynligheten for bivirkninger med en analyse av deres innvirkning på organer og systemer, indikasjoner for seponering av behandling (%), samt den negative innvirkningen på standard behandlingsregimer for revmatiske leddsykdommer.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Gjenopprette den forstyrrede kalsiumbalansen

En universell tilnærming til forebygging av osteoporose er å gjenopprette den forstyrrede kalsiumbalansen for å øke absorpsjonen i tarmen og redusere utskillelsen fra kroppen. Et kosthold med økt kalsiuminnhold er en nødvendig del av en kompleks behandling. Kalsiumkilder er meieriprodukter (spesielt hard ost, som inneholder fra 600 til 1000 mg kalsium per 100 g produkt, samt smelteost, i mindre grad cottage cheese, melk, rømme), mandler, hasselnøtter, valnøtter osv.

Sammen med kosthold, ved risikofaktorer for osteoporose, er det nødvendig med ytterligere inntak av kalsiumpreparater for å kompensere for mangelen. Hos pasienter med diagnostisert osteoporose bør den daglige dosen kalsium tatt i tillegg til mat være 1500–2000 mg; for å forebygge osteopeni hos pasienter som tar GCS – 1000–1500 mg, og dosene kan variere avhengig av en rekke faktorer.

Følgende kalsiumpreparater er de mest brukte.

Innholdet av elementært kalsium i noen av dets salter

Kalsiumsalt	Elementært kalsiuminnhold, mg/1000 mg salt
Glyserofosfat	191
Glyukonat	90
Karbonat	400
Laktat	130
Klorid	270
Sitrat	211

Effektiviteten til kalsiumpreparater avhenger av deres biotilgjengelighet (lavest er det for kalsiumklorid og glukonat, høyest for karbonat og fosfat, og høyest for kalsiumlaktat og sitrat).

Siden tapet av mineralkomponenter fra bein akselereres om natten (døgnrytmeakselerasjon av beinresorpsjonsprosesser), er det tilrådelig å ta kalsiumtilskudd om kvelden, noe som vil forhindre denne prosessen i andre halvdel av natten.

Anbefalt daglig kalsiumdose for pasienter som tar GCS og som har risiko for å utvikle osteoleukemi

Alder	Doser, mg
Barn:
1 år - 10 år 11 - 18 år	600–800 1200–1500
Voksne:
Menn Kvinner Får østrogen Får vitamin D	1000–1500 1500–2000 1000–1200 800–1200

Det er viktig å huske at økt kalsiuminntak er en viss risiko for å utvikle urolithiasis, noe som korrelerer med en økning i dosen av legemidlet (spesielt ved bruk av doser over 2000 mg/dag). Leger bør anbefale at slike pasienter øker væskeinntaket (1,2–1,5 l/dag).

Kalsiumopptaket fremmes av laktose, sitronsyre, proteinrik kosthold, fosfor og magnesium. Kalsiumopptaket svekkes av overflødig fett, proteinmangel, faste, streng vegetarianisme, magnesium-, fosfor- og vitamin D-mangel, mat med høyt oksalsyreinnhold (syre, rabarbra, spinat, rødbeter, sjokolade), mage-tarmsykdommer (gastritt, enteritt, kolitt, magesår), bukspyttkjertelsykdommer (diabetes mellitus, pankreatitt), galleblære- og gallegangssykdommer, skjoldbruskkjertel (struma, tyreotoksikose, tyreoiditt), gynekologiske sykdommer, spesielt de som er forbundet med endokrin patologi, noen legemidler, spesielt kortikosteroider (prednisolon, betametason, deksametason), levotyroksin, etc.

Vitaminer spiller en viktig rolle i å optimalisere behandlingen av pasienter med slitasjegikt med risiko for å utvikle eller allerede utviklet osteopenisk syndrom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitaminer i behandling av slitasjegikt og osteopenisk syndrom

1. Askorbinsyre:

• forbedrer syntesen av GCS i kroppen;
• reduserer vaskulær permeabilitet;
• deltar i dannelsen av det grunnleggende stoffet i bindevevet;
• øker antihyaluronidaseaktiviteten.

2. Bioflavonoider:

• De fortykker og reduserer permeabiliteten til veggene i blodårene, spesielt kapillærene.

_3. Vitamin B5:

• deltar i cellulære oksidasjons-reduksjonsreaksjoner;
• forbedrer kapillærblodstrømmen;
• normaliserer magesekretoriske funksjon.

4. Tokoferol (vitamin E):

• forhindrer oksidasjon av umettede fettsyrer i lipider;
• påvirker biosyntesen av enzymer;
• forbedrer funksjonene til det vaskulære og nervesystemet.

5. Vitamin D og dets aktive metabolitter,

En av retningene for medikamentell behandling av sekundær osteoporose er bruk av HRT (østrogener, gestagener eller kombinasjonslegemidler, samt androgener).

Blant østrogener brukes østradiol oftest, enten i form av forestrede former (østradiolvalerat 20 mg, østradiolsulfat) eller konjugerte former som inneholder østron, som omdannes i kroppen til østradiol og østriol (effekten varer i ytterligere 1-2 måneder). Transdermale former brukes også i monoterapi, for eksempel østradiol i form av en 0,1 % gel, hvorav en enkeltdose er 0,05 eller 0,1, som tilsvarer 1 mg østradiol (daglig dose), som fungerer bra, i likhet med andre transdermale østrogener, hos kvinner med hyperkoagulasjonssyndrom, som ofte oppstår mot bakgrunn av revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus og andre revmatiske sykdommer.

I tillegg kan østrogen HRT redusere risikoen for koronar hjertesykdom og tilbakevendende hjerteinfarkt (med 50–80 %), klimakteriske lidelser (hos 90–95 % av kvinnene), forbedre muskeltonus og hud, redusere sannsynligheten for hyperplastiske prosesser i livmoren og brystkjertlene, urogenitale lidelser, etc.

Når man forskriver østrogen HRT, er det nødvendig å huske på kontraindikasjonene: en historie med brystkreft, livmorkreft, akutt leversykdom, porfyri, østrogenavhengige svulster. Det bør huskes at en økning i nivået av triglyserider i blodet er en kontraindikasjon for oral bruk av HRT-legemidler, selv mot en bakgrunn av normale kolesterolnivåer; mens det ikke finnes noen for transdermal HRT. HRT-nøytrale tilstander inkluderer: åreknuter, flebitt, epilepsi, bronkial astma, systemiske bindevevssykdommer, systemisk aterosklerose.

Eksperter mener at alle kvinner etter overgangsalderen som tar GCS bør få HRT med mindre det foreligger kontraindikasjoner, med en behandlingskur (for forebygging og behandling av osteoporose) som varer i 5–7 år.

Menn med gonadeinsuffisiens (og i noen tilfeller kvinner) kan anbefales HRT med androgener - testosteronpropionat 100–200 mg intramuskulært én gang hver 2.–4. uke, testosteronenantat, etc.

Progestogenpreparater inkluderer: Cycloproginova (1-2 mg østradiolvalerat + 0,5 mg norgestrel), Klimonorm (2 mg østradiolvalerat + 0,15 mg levonorgestrel), 17-OH-progesteronderivater - Klimen (2 mg østradiolvalerat + 1 mg cyproteronacetat), Divina (1-2 mg østradiolacetat + 10 mg medroksyprogesteron), implanterbare doseringsformer, etc. En kontraindikasjon for bruk av preparater i denne gruppen er meningiom.

Densitometrisk overvåking under HRT er nødvendig hver tredje måned.

Kopcitonin (et endogent polypeptid som inneholder 32 aminosyrerester) har også evnen til å forhindre bentap, og i høye doser øker det innholdet av mineraler i skjelettet. Legemidlets antiresorptive effekt skyldes spesifikk binding til reseptorer for kalsitonin uttrykt på osteoklaster. Imidlertid har effekten av kalsitonin på trabekulært og kortikalt bein, samt dens effektivitet ved osteopeniske tilstander hos pasienter med RZS (spesielt mot bakgrunn av bruk av GCS), vært dårlig studert i innenlandsk og utenlandsk litteratur inntil nylig.

Fire typer kalsitonin brukes for tiden i klinisk praksis: naturlig svinekalsitonin, syntetisk humant kalsitonin, kalsitonin fra ål og laks. Sistnevnte har funnet bred anvendelse i Ukraina innen ulike medisinske felt, inkludert revmatologi.

Den tilstrekkelig høye effektiviteten til laksekalcitonin (handelsnavnet på legemidlet registrert i Ukraina - Miacalcic®) i behandlingen av osteoporose i kombinasjon med kalsiumpreparater, vitaminer i gruppe D og kosthold hos pasienter med RZS og osteoporose bekreftes av resultatene fra studier utført ved ND Strazhesko Institute of Cardiology, URC.

I den senere tid har det blitt utbredt et konsept om at virkningen av antiosteoporotiske legemidler er basert på deres evne til å påvirke ikke bare "mengden", men også "kvaliteten" av beinvevet positivt. Dette konseptet har vist seg å være spesielt viktig for å forklare virkningsmekanismene og den høye kliniske effekten av syntetisk laksekalcitonin, som er et av de mest effektive legemidlene hvis antiosteoporotiske aktivitet er assosiert med undertrykkelse av beinresorpsjon. Dessuten har laksekalcitonin, sammen med sin høye antiosteoporotiske aktivitet, et bredt spekter av systemiske effekter, noe som gjør bruken spesielt passende for osteoporose som utvikler seg mot bakgrunn av andre sykdommer, inkludert slitasjegikt.

Av spesiell interesse er studiet av de smertestillende effektene av kalsitonin. Immunreaktivt kalsitonin er identifisert i hjernen, cerebrospinalvæsken, hypofysen, osv. Kalsitonin, merket med ¹²⁵¹, binder seg irreversibelt til spesifikke reseptorer lokalisert i ulike hjernestrukturer, spesielt i de områdene av hypothalamus som deltar i overføring og oppfatning av smerte. Det er verdt å merke seg at de sentrale smertestillende effektene av kalsitonin ligner på de av opioidsmerter. Det smertestillende potensialet til kalsitonin kan være assosiert med stimulering av frigjøringen av den endogene opioidreseptoragonisten, beta-endorfin. Intranasal administrering av kalsitonin er ledsaget av en økning i beta-endorfinnivået i blodplasmaet. Den smertestillende effekten av kalsitonin er demonstrert i kliniske studier av smertesyndromer av ulike etiologier, inkludert revmatiske smerter. Data fra nyere eksperimentelle studier indikerer dessuten at kalsitonin ved eksperimentell hundeartrose in vivo effektivt undertrykker produksjonen av Pyr og D-Pyr, hemmer utviklingen av morfologiske endringer i brusk og stimulerer proteoglykansyntese in vitro. Disse dataene indikerer ikke bare en symptomatisk, men også muligens en modifiserende effekt av myacalcic på utviklingen av osteoporose. Dermed er kalsitonin det foretrukne legemidlet for osteoporose ledsaget av smerter av ulik opprinnelse, inkludert osteoartritisk, samt for en kombinasjon av osteoporose og osteoartrose. I tillegg er kalsitonins evne til å hemme magesekresjon en viktig egenskap ved legemidlet i forhold til forebygging og behandling av "legemiddelinduserte" magesår (NSAID-gastropati) hos pasienter med osteoartrose som har tatt NSAID-er i lang tid.

En av de lovende klassene av antiosteoporotiske legemidler er bisfosfofosfater – analoger av uorganisk pyrofosfat, en endogen regulator av beinmetabolisme. Legemidler i denne gruppen er stabile, metaboliseres ikke, men har høy affinitet for kalsiumfosfat og dermed for bein, noe som letter deres raske fjerning fra blodet og gjør det mulig å bli inkludert i forkalket vev. Fordelingen deres i bein er inhomogen: de avsettes hovedsakelig på steder med ny beindannelse.

I farmakoterapien av osteoporose assosiert med betennelse spiller bisfosfonater en betydelig rolle som legemidler med visse antiinflammatoriske egenskaper, og undertrykker utviklingen av leddbetennelse og leddødeleggelse i ulike eksperimentelle modeller av artritt. For noen bisfosfonater har det blitt vist at de er i stand til å redusere syntesen av TNF-α, IL-1, IL-6.

Effekten og sikkerheten til disse legemidlene for å opprettholde skjelettbenmasse og forhindre brudd er bevist. Imidlertid bestemmer den forskjellige strukturen til legemidler i denne klassen deres forskjellige antiresorptive evner og forholdet mellom effekt og toksisitet. Det er fastslått at de har en hemmende egenskap med hensyn til osteoklastmediert benresorpsjon. Imidlertid kan sterk og langvarig hemming av resorpsjon, oppnådd ved langvarig bruk av bisfosfonater, forårsake en forstyrrelse av bendannelsen og følgelig en økning i dens skjørhet, og øke risikoen for brudd (som bevist for etidronat, etc.). Mer potente bisfosfonater med et betydelig terapeutisk intervall mellom doser som hemmer benresorpsjon og doser som potensielt kan forstyrre mineraliseringen inkluderer alendronat og tiludronsyre - ny generasjons bisfosfonater med sterk hemmende aktivitet på benresorpsjon og en positiv effekt på bendannelse.

De vanligste bivirkningene av bisfosfonater er mindre mage-tarmforstyrrelser som ikke krever seponering av medisinen. I tillegg kan mineraliseringsdefekter og osteomalasi, dvs. forstyrrelser i beinkvaliteten, forekomme med førstegenerasjons bisfosfonater.

Når det gjelder interaksjonen mellom antiosteoporotiske legemidler og de mest brukte NSAID-ene i behandlingen, er det bevist at det ikke er noen gjensidig påvirkning av farmakokinetikken til bisfosfonater og NSAID-er, med unntak av indometacin. Det optimale valget av NSAID-er er svært viktig. En sammenlignende studie av effekten og sikkerheten ved bruk av NSAID-er i kompleks behandling av pasienter med revmatoid artritt (slitasjegikt og revmatoid artritt) ble utført ved Ural regionale senter - meloksikam (Movalis), natriumdiklofenak og flurbiprofen, som inkluderte undersøkelse av pasienter med OFA-metoden ved behandlingsstart og etter 12 måneder.

Hos pasienter som fikk meloksikam eller diklofenak, var hastigheten på beinmineraltap (både i svampaktig og kompakt materie) lavere enn hos de som fikk flurbiprofen, noe som korrelerte med mer uttalt positiv dynamikk i laboratorieparametre for inflammatorisk prosessaktivitet.

Dynamikk i MPC i henhold til OFA-data (A%) hos pasienter med RZS

NSAIDs	Svampaktig beinvev	Kompakt beinvev
Meloksikam (15 mg/dag)	-6,2 %	-2,5 %
Diklofenak (150 mg/dag)	-4,7 %	-2,7 %
Flurbiprofen (200 mg/dag)	-8,0 %	-5,1 %

Dermed kan den beskyttende effekten av NSAIDs på beinvev ved revmatoid artritt forklares med deres reduksjon i aktiviteten til den inflammatoriske prosessen ledsaget av en autoimmun komponent, dvs. at deres antiinflammatoriske egenskaper i tillegg kan gi en beskyttende effekt på demineralisering av beinvev, spesielt mot bakgrunnen av bruk av GCS.

Avslutningsvis vil vi formulere noen prinsipper for forebyggende og terapeutiske tiltak for sekundær osteoporose hos pasienter med slitasjegikt:

1. Redusere den negative effekten av slike faktorer i utviklingen av osteoporose som røyking, alkoholmisbruk, en stillesittende livsstil, langvarig faste, etc.
2. Rettidig behandling av samtidig patologi som påvirker beinmetabolismen - hypertyreose, hyperparatyreose, etc.
3. Opprettholde og opprettholde en positiv kalsiumbalanse (kosthold, ekstra inntak av kalsiumtilskudd i kombinasjon med vitamin D eller dets aktive metabolitter).
4. I mangel av kontraindikasjoner, forskrivning av HRT-legemidler til kvinner i postmenopausen; i premenopausen, ved forstyrrelser i eggstokk-menstruasjonssyklusen - overvåking av 17beta-østradiol og, om nødvendig, HRT (inkludert androgener under hensyntagen til hormonprofilen).
5. Hos menn - kontroll av testosteronnivåer; om nødvendig - androgen HRT.
6. Gjennomføring av en kontrollert densitometrisk undersøkelse av pasienter med slitasjegikt som tilhører risikogruppen.
7. Årlig densitometrisk overvåking av MNC- og MPK-indekser hos pasienter med slitasjegikt og diagnostisert osteoporose.

Overvåking av antiosteoporotisk behandling for osteoporose

R. Civitelly et al. (1988) bemerket en signifikant økning i ryggradens BMD etter kalsitoninbehandling i 1 år, mens hos personer med lav benmetabolisme førte ikke lignende behandling til økning i benmasse. Forfatterne antydet at pasienter med økt benmetabolisme, karakterisert ved økte nivåer av osteocalcin og hydroksyprolin, har en gunstigere prognose med hensyn til kalsitoninbehandling. Den større effektiviteten til andre antiresorptive midler (østrogenbehandling, bisfosfonater) i behandlingen av osteoporose hos pasienter med økt benmetabolisme er fortsatt ubevist.

Antiresorptive midler som østrogenerstatningsterapi og bisfosfonater induserer en signifikant, men reversibel reduksjon i markører for beinresorpsjon og -dannelse. Basert på nøyaktig måling av beinmasse ved hjelp av densitometriske metoder og forventet endringsnivå i beinmasse indusert av antiresorptiv behandling, er det først etter 2 år at det kan avgjøres om behandlingen hos en bestemt pasient er effektiv, dvs. om beinmassen øker pålitelig. Mange studier har vist en signifikant korrelasjon mellom tidlige endringer (etter 3–6 måneder) i markører for beindannelse og/eller resorpsjon og forsinkede (mer enn 1–2 år) endringer i beinmasse i henhold til densitometriske studier (i radius, ryggrad eller i hele skjelettet) hos pasienter behandlet med antiresorptive midler som østrogener eller bisfosfonater. Korrelasjonskoeffisientene i disse studiene var konsekvent rundt -0,5. Dette førte til at forfatterne antydet at på individnivå kan beinomsetningsmarkører kanskje ikke være i stand til å forutsi forsinkede endringer i beinmasse nøyaktig. Ved å innføre en begrensende terskel for en pålitelig reduksjon i beinmarkører etter 6 måneder (30–60 % eller mer avhengig av målingens nøyaktighet), er det imidlertid mulig å identifisere umiddelbart etter behandlingsstart de fleste pasientene som vil respondere med en økning i beinmasse etter 2 år med en svært lav andel falskt positive og falskt negative resultater.

Dermed er gjentatte målinger av sensitive og spesifikke markører (dannelse eller resorpsjon) 3–6 måneder etter oppstart av antiosteoporotisk behandling sannsynligvis akseptable for overvåking av revmatologiske pasienter med osteoporose, spesielt siden effektene av slik behandling kan oppdages allerede før endringer i BMD viser seg.

Litteraturdataene ovenfor, samt resultatene fra våre studier, bekrefter relevansen av problemet med osteopenisk syndrom ved slitasjegikt. Den kombinerte utviklingen av osteoporose og slitasjegikt forverrer livskvaliteten betydelig, og sannsynligvis forventet levealder for pasienter, spesielt eldre og gamle.

Vi understreker viktigheten av å utføre densitometrisk og biokjemisk overvåking av benmargens tilstand for å vurdere dynamikken, samt effektiviteten til legemidlene som brukes, først og fremst NSAIDs.

[ 27 ], [ 28 ]