Mediatorer i nervesystemet (nevrotransmittere)

En nevrotransmitter (nevrotransmitter, nevrotransmitter) er et stoff som syntetiseres i en nevron, inneholdt i presynaptiske ender, frigjøres i den synaptiske kløften som respons på en nerveimpuls og virker på spesielle områder av den postsynaptiske cellen, noe som forårsaker endringer i membranpotensialet og metabolismen til cellen.

Frem til midten av forrige århundre ble bare aminer og aminosyrer ansett som mediatorer, men oppdagelsen av nevromediatoriske egenskaper i purinnukleotider, lipidderivater og nevropeptider utvidet gruppen av mediatorer betydelig. På slutten av forrige århundre ble det vist at noen ROS også har egenskaper som ligner på mediatorer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kjemisk struktur av mediatorer

Når det gjelder kjemisk struktur, er mediatorer en heterogen gruppe. De inkluderer kolinester (acetylkolin); en gruppe monoaminer, inkludert katekolaminer (dopamin, noradrenalin og adrenalin); indoler (serotonin) og imidazoler (histamin); sure (glutamat og aspartat) og basiske (GABA og glysin) aminosyrer; puriner (adenosin, ATP) og peptider (enkefaliner, endorfiner, substans P). Denne gruppen inkluderer også stoffer som ikke kan klassifiseres som ekte nevrotransmittere - steroider, eikosanoider og en rekke ROS, primært NO.

For å avgjøre om en forbindelse er en nevrotransmitter, brukes en rekke kriterier. De viktigste er skissert nedenfor.

1. Stoffet må akkumuleres i de presynaptiske endene og frigjøres som respons på en innkommende impuls. Den presynaptiske regionen må inneholde et system for å syntetisere dette stoffet, og den postsynaptiske sonen må oppdage en spesifikk reseptor for denne forbindelsen.
2. Når den presynaptiske regionen stimuleres, bør det være en Ca-avhengig frigjøring (ved eksocytose) av denne forbindelsen i den intersynaptiske kløften, proporsjonal med stimulusstyrken.
3. Obligatorisk identitet mellom effektene av den endogene nevrotransmitteren og den antatte mediatoren ved dens påføring på målcellen og muligheten for farmakologisk blokkering av effektene av den antatte mediatoren.
4. Tilstedeværelsen av et system for gjenopptak av den antatte mediatoren i presynaptiske terminaler og/eller i nærliggende astrogliaceller. Det kan være tilfeller der det ikke er mediatoren i seg selv som gjenopptakes, men produktet av dens spalting (for eksempel kolin etter spalting av acetylkolin av enzymet acetylkolinesterase).

Legemidlers innflytelse på ulike stadier av mediatorfunksjonen i synaptisk overføring

Etapper	Modifiserende innflytelse	Resultat av virkningen
Syntese av mediator	Forløpertilskudd Gjenopptaksblokade Blokkering av synteseenzymer	↑ ↓ ↓
Akkumulering	Hemming av vesikkelopptak Hemming av vesikkelbinding	↑↓ ↑↓
Utskillelse (eksocytose)	Stimulering av hemmende autoreseptorer, blokkering av autoreseptorer, forstyrrelse av eksocytosemekanismer	↓ ↑ ↓
Handling	Effekter av agonister på reseptorer	↑
På reseptorene	Blokkering av postsynaptiske reseptorer	↓
Ødeleggelsen av mekleren	Blokkering av gjenopptak av nevroner og/eller gliaceller Hemming av ødeleggelse i nevroner	↑ ↑
	Inhibering av ødeleggelse i synaptisk kløft	↑

Bruken av ulike metoder for å teste mediatorfunksjonen, inkludert de mest moderne (immunhistokjemisk, rekombinant DNA, etc.), kompliseres av den begrensede tilgjengeligheten av de fleste individuelle synapser, samt av det begrensede utvalget av midler for målrettet farmakologisk virkning.

Et forsøk på å definere konseptet «mediatorer» støter på en rekke vanskeligheter, ettersom listen over stoffer som utfører samme signalfunksjon i nervesystemet som klassiske mediatorer, men som skiller seg fra dem i kjemisk natur, synteseveier og reseptorer, har blitt betydelig utvidet de siste tiårene. Først og fremst gjelder dette en stor gruppe nevropeptider, så vel som ROS, og først og fremst nitrogenoksid (nitroksid, NO), hvis mediatoregenskaper er beskrevet ganske godt. I motsetning til «klassiske» mediatorer er nevropeptider som regel større i størrelse, syntetiseres med lav hastighet, akkumuleres i små konsentrasjoner og binder seg til reseptorer med lav spesifikk affinitet, i tillegg har de ingen mekanismer for gjenopptak av den presynaptiske terminalen. Varigheten av effekten av nevropeptider og mediatorer varierer også betydelig. Når det gjelder nitroksid, til tross for dets deltakelse i intercellulære interaksjoner, kan det i henhold til en rekke kriterier klassifiseres ikke som en mediator, men som en sekundær budbringer.

Opprinnelig trodde man at en nerveende bare kunne inneholde én mediator. Nå har det blitt vist muligheten for tilstedeværelsen av flere mediatorer i terminalen, frigjort sammen som respons på en impuls og som påvirker én målcelle – ledsagende (sameksisterende) mediatorer (komediatorer, kotransmittere). I dette tilfellet skjer akkumulering av forskjellige mediatorer i én presynaptisk region, men i forskjellige vesikler. Eksempler på komediatorer er klassiske mediatorer og nevropeptider, som varierer i syntesested og som regel er lokalisert i én ende. Frigjøringen av komediatorer skjer som respons på en serie eksitatoriske potensialer med en viss frekvens.

I moderne nevrokjemi skilles det i tillegg til nevrotransmittere også ut stoffer som modulerer effekten deres – nevromodulatorer. Virkningen deres er tonisk og varer lenger enn virkningen av mediatorer. Disse stoffene kan ikke bare ha neuronal (synaptisk), men også glial opprinnelse, og er ikke nødvendigvis mediert av nerveimpulser. I motsetning til en nevrotransmitter virker en modulator ikke bare på den postsynaptiske membranen, men også på andre deler av nevronen, inkludert intracellulært.

Det skilles mellom pre- og postsynaptisk modulering. Begrepet «nevromodulator» er bredere enn begrepet «nevromediator». I noen tilfeller kan en mediator også være en modulator. For eksempel fungerer noradrenalin som frigjøres fra en sympatisk nerveende som en nevromediator på a1-reseptorer, men som en nevromodulator på a2-adrenoreseptorer; i sistnevnte tilfelle medierer den hemming av påfølgende sekresjon av noradrenalin.

Stoffer som utfører mediatorfunksjoner skiller seg ikke bare i kjemisk struktur, men også i de delene av nervecellen der de syntetiseres. Klassiske lavmolekylære mediatorer syntetiseres i aksonterminalen og inkluderes i små synaptiske vesikler (50 nm i diameter) for lagring og frigjøring. NO syntetiseres også i terminalen, men siden det ikke kan pakkes i vesikler, diffunderer det umiddelbart fra nerveenden og påvirker mål. Peptidnevrotransmittere syntetiseres i den sentrale delen av nevronet (perikaryon), pakkes i store vesikler med et tett senter (100-200 nm i diameter) og transporteres med aksonal strøm til nerveender.

Acetylkolin og katekolaminer syntetiseres fra forløpere som sirkulerer i blodet, mens aminosyremediatorer og peptider til slutt dannes fra glukose. Som kjent kan ikke nevroner (som andre celler i kroppen til høyerestående dyr og mennesker) syntetisere tryptofan. Derfor er det første trinnet som fører til starten av serotoninsyntese den forenklede transporten av tryptofan fra blodet til hjernen. Denne aminosyren, i likhet med andre nøytrale aminosyrer (fenylalanin, leucin og metionin), transporteres fra blodet til hjernen av spesielle bærere som tilhører familien av monokarboksylsyrebærere. Dermed er en av de viktige faktorene som bestemmer nivået av serotonin i serotonerge nevroner den relative mengden tryptofan i mat sammenlignet med andre nøytrale aminosyrer. For eksempel viste frivillige som fikk et lavproteinkosthold i én dag og deretter fikk en aminosyreblanding som ikke inneholdt tryptofan aggressiv atferd og en endret søvn-våken-syklus assosiert med reduserte serotoninnivåer i hjernen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]