Medfødt dyskeratose: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Den første beskrivelsen av medfødt (medfødt) dyskeratose (Dyskeratosis congenita) ble laget av hudlegen Zinsser i 1906, og på 1930-tallet ble den supplert av hudlegene Kohl og Engman, derfor er et annet navn for denne sjeldne formen for arvelig patologi «Zinsser-Kohl-Engman syndrom».

Dyskeratosis congenita (syn. Zinsser-Engmann-Cole syndrom) er en sjelden sykdom som i de fleste tilfeller arves X-bundet recessivt, der det patologiske genet er lokalisert i Xq28.

Symptomer på medfødt (medfødt) dyskeratose

De viktigste kliniske symptomene er poikiloderma, dystrofiske forandringer i neglene, leukoplaki på slimhinnene i munnhulen og kjønnsorganene. Keratose i håndflater og fotsåler, defekter i hår, tenner, bein og muskelvev, øyne og andre organer observeres ofte. Det er blodforandringer som ligner på Fanconis anemi og assosiert med benmargshypoplasi. Det er økt tendens til å utvikle ondartede svulster, inkludert i leukoplaki-sonen. Menn er oftere rammet. Årsaken til sykdommen er ukjent. Det er tegn på forstyrrelser i celledelingsprosesser, kromosomal ustabilitet med økt søsterkromatidutveksling, brudd i loci 2q33 og 8q22 forekommer, noe som tyder på lokalisering av onkogen på disse punktene.

Det finnes tegn på defekter i stamceller i beinmargen og en utilstrekkelig immunrespons.

Den klassiske diagnostiske triaden for dyskeratosis congenita består av følgende symptomer: retikulær hyperpigmentering av huden i ansiktet, på nakken og skuldrene, dystrofi av neglene og leukoplaki i slimhinnene. Totalt er det beskrevet omtrent 200 tilfeller av medfødt dyskeratose. Tre fjerdedeler av tilfellene arves X-bundet recessivt, resten er autosomalt recessive eller autosomalt dominante. I henhold til arvetypene er forholdet mellom menn og kvinner 4,7:1. Interessant nok kan tilfeller av autosomalt recessiv og autosomalt dominant arv faktisk representere tilfeller av X-bundet arv med asymmetrisk inaktivering av X-kromosomet hos kvinnelige bærere, når bare X-kromosomet som bærer mutasjonen i genet for medfødt dyskeratose er aktivt. Et av genene for medfødt dyskeratose er kartlagt til Xq28-regionen og kalles dyskerin. Det er postulert at dyskerin spiller en rolle i å hemme apoptose av celler som uttrykker det.

Det er viktig å merke seg den slående variasjonen i alder ved diagnose. Samlet sett ser det ut til at den autosomalt dominante varianten av medfødt dyskeratose er mildere enn de X-bundne og autosomalt recessive variantene.

Omtrent 85 % av pasientene utvikler aplastisk anemi, noe som gjør medfødt dyskeratose til den nest vanligste konstitusjonelle formen for benmargssvikt etter Fanconis anemi. Forandringer i hud og hudvedheng oppdages oftest i løpet av de første 10 leveårene, og negleforandringer er spesielt typiske: først blir de sprø, får langsgående striper og ligner negler som er rammet av sopp. Med alderen utvikler negleforandringene seg, og ofte i løpet av det andre tiåret av livet forsvinner individuelle negleplater helt. Dette er spesielt typisk for femte tå. Retikulær depigmentering er variabel - fra et flyktig gråaktig nettmønster i huden til store, ca. 4–8 mm i diameter, områder med depigmentering på en mørk hyperpigmentert bakgrunn. Retikulær depigmentering er spesielt uttalt i nakke- og brystområdet. Leukoplaki i munnslimhinnen opptrer oftest i løpet av det andre tiåret av livet. Et karakteristisk trekk ved alle hudmanifestasjoner av medfødt dyskeratose er at de forverres med alderen. Tegn på ektodermal dysplasi oppstår som regel flere år tidligere enn utviklingen av cytopeni, noen ganger stilles diagnosen medfødt dyskeratose etter forekomsten av hematologiske forandringer, selv om retrospektiv analyse oftest lar oss identifisere en tidligere manifestasjon av andre karakteristiske tegn. Det skal bemerkes at tilfeller av forekomst av karakteristiske hudforandringer etter utviklingen av aplastisk anemi også er beskrevet. I tillegg til den klassiske diagnostiske triaden, er mange anomalier av ektodermderivater beskrevet hos pasienter med medfødt dyskeratose, noen ganger gir svært bisarre kliniske kombinasjoner som fører pasienter til leger med ulike spesialiteter.

Gjennomsnittsalderen for diagnose av hematopoietisk aplasi ved medfødt dyskeratose er omtrent 8 år, omtrent sammenfallende med alderen for manifestasjon av pancytopeni ved Fanconis anemi. De vanligste første kliniske symptomene er gjentatte neseblødninger på grunn av progressiv trombocytopeni, som ofte går flere år før anemi og nøytropeni. Hematologiske karakteristikker ved aplastisk anemi ved medfødt dyskeratose har ingen spesifikke trekk - sammen med pancytopeni oppdages makrocytose og en økning i konsentrasjonen av Hb F. Hvis benmargsundersøkelsen utføres i den tidlige fasen av sykdommen, kan cellulariteten økes, men senere, med en økning i cytopeni, reduseres cellulariteten i benmargen uunngåelig.

Ved medfødt dyskeratose påvirkes derivatene av alle tre kimlagene - ento-, meso- og ektodermen. Blant anomaliene beskrevet ved medfødt dyskeratose er det interessant å merke seg alvorlig progressiv immunsvikt, noen ganger kombinert med cerebellar hypoplasi ( Hoyeraall-Hreidarsson syndrom), en tendens til å utvikle skrumplever og fibrose i lever og lunger, samt en predisposisjon for ondartede neoplasmer. Ondartede svulster ble registrert hos mer enn 20 pasienter med medfødt dyskeratose, oftest var orofarynx og mage-tarmkanalen påvirket, adenokarsinomer og plateepitelkarsinomer dominerte i henhold til den histologiske typen.

I motsetning til Fanconis anemi, viser studier av følsomhet for bifunksjonelle klastogener i celler hos pasienter med medfødt dyskeratose av alle typer arv (diepoxybutan, mitomycin eller nitrogensennep) ikke et økt antall kromosomavvik, noe som muliggjør en klar differensiering av disse to sykdommene, noen ganger fenotypisk like. Konservativ behandling av benmargssvikt ved medfødt dyskeratose er svært vanskelig og har ikke vært lovende til dags dato. Hos noen pasienter kan forbigående forbedring av hematopoiesen oppnås med androgener.

Patomorfologi. De avslører en svak fortynning av epidermis, mild hyperkeratose, ujevn pigmentering av basallaget, i dermis - en økning i antall melanofager, som ofte er lokalisert perivaskulært i papillær og øvre del av retikulærlaget, noen ganger finnes de også i subkutant vev.

I den øvre delen av dermis observeres stripelignende eller fokale infiltrater av lymfohistiocytisk natur. VG Kolyadenko et al. (1979) bemerket en forstyrrelse i strukturen til kollagenfibre i form av homogenisering og fragmentering av elastiske fibre.

Behandling av medfødt dyskeratose

Erfaringene med allogen benmargstransplantasjon ved medfødt dyskeratose er motstridende: transplantatinnpodning kan oppnås hos de aller fleste pasienter, men den unormalt høye dødeligheten fra GVHD, venookklusiv sykdom i lever, nyrer og lunger begrenser bruken av denne metoden. Høydose-radiokjemoterapi og graft-versus-host-sykdomsreaksjonen akselererer sannsynligvis den naturlige utviklingen av de berørte derivatene av meso- og endoderm, siden tilfeller av venookklusiv sykdom og idiopatisk levercirrhose, samt idiopatisk interstitiell lungebetennelse, har blitt beskrevet som varianter av den naturlige utviklingen av sykdommen og utenfor konteksten av allogen BMT hos pasienter med medfødt dyskeratose. En annen hindring for vellykket benmargstransplantasjon er mulig bruk av en søsken som donor som også lider av dyskeratosis congenita, men som ennå ikke har vist symptomer på sykdommen.

[ 1 ], [ 2 ]