Lungetransplantasjon

Lungetransplantasjon er et livreddende alternativ for pasienter med respirasjonssvikt, med høy risiko for død til tross for optimal medikamentell behandling. De vanligste indikasjonene er KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom), idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, alfa1-antitrypsinmangel, primær pulmonal hypertensjon. Mindre vanlige indikasjoner er interstitielle lungesykdommer (f.eks. sarkoidose), bronkiektasi, medfødt hjertesykdom.

Enkelt- eller dobbel lungetransplantasjon brukes med like stor suksess ved de fleste lungesykdommer uten hjerteinvolvering; unntaket er kroniske diffuse infeksjoner (f.eks. bronkiektasi), der dobbel lungetransplantasjon foretrekkes. Hjerte-lungetransplantasjon er indisert ved Eisenmenger syndrom og enhver lungesykdom med alvorlig irreversibel ventrikulær dysfunksjon; cor corpulmonale er ikke en indikasjon for slik transplantasjon fordi tilstanden ofte kommer tilbake etter lungetransplantasjon. Enkelt- og dobbel lungetransplantasjon utføres like ofte og minst åtte ganger oftere enn hjerte-lungetransplantasjon.

Relative kontraindikasjoner inkluderer alder (65 år for enkeltlungetransplantasjon, 60 for dobbellungetransplantasjon, 55 for hjerte-lungetransplantasjon), aktiv røyking, tidligere thoraxkirurgi og, for noen pasienter med cystisk fibrose og ved noen medisinske sentre, lungeinfeksjoner forårsaket av resistente stammer av Burkholderia cepacia, noe som øker risikoen for død betydelig.

Nesten alle lunger er hentet fra hjernedøde, hjerteaktive kadaverdonorer. Sjeldnere, hvis kadaverdonorens organer ikke er egnet, brukes en levende donorfraksjon til transplantasjon (vanligvis ved foreldre-til-barn-transplantasjon). Donoren må være under 65 år, aldri ha røykt og ikke ha aktiv lungesykdom som vist ved oksygenering (Pa02 _/ Fi02 _> 250–300 mmHg), lungecompliance (topp inspirasjonstrykk < 30 cm H2O ved VT ₁₅ ml/kg og positivt ekspirasjonstrykk = 5 cm H2O), og et normalt makroskopisk utseende ved bronkoskopi. Donorer og mottakere må være anatomisk (bestemt ved radiografisk undersøkelse) og/eller fysiologisk (totalt lungevolum).

Tidspunktet for henvisning til transplantasjon bør bestemmes av faktorer som graden av obstruksjon (FEV1, forsert ekspiratorisk volum i løpet av 1 sekund, FEV1 - forsert ekspiratorisk volum < 25–30 % av predikert hos pasienter med KOLS, alfa1-antitrypsinmangel eller cystisk fibrose); Pa < 55 mmHg; Pa c > 50 mmHg; høyre atrietrykk > 10 mmHg og maksimalt systolisk trykk > 50 mmHg for pasienter med primær pulmonal hypertensjon; progresjon av kliniske, radiografiske og fysiologiske symptomer på sykdommen.

Lungetransplantasjon er fortsatt et av de minst utviklede områdene innen moderne transplantologi. Vellykket implementering av lungetransplantasjon avhenger av riktig valg av donor og mottaker, tidlig diagnose av avstøtningskriser, effektiviteten av immunsuppresjon og riktig antiinfeksiøs behandling i den postoperative perioden.

Utvikling av lungesykdom i sluttstadiet med ødeleggelse av lungeparenkymet eller vaskulaturen er en av de viktigste årsakene til uførhet og dødelighet hos voksne pasienter. Flere transplantasjonsalternativer er utviklet for behandling av lungesykdom i sluttstadiet, hver med sine egne teoretiske og praktiske fordeler. Disse inkluderer lungetransplantasjon og hjerte-lungetransplantasjon. Valg av lungetransplantasjonsprosedyre er i stor grad basert på konsekvensene av å la den native lungen være in situ. For eksempel er enkeltlungetransplantasjon ikke indisert ved infeksjon eller alvorlig bulløs emfysem i den kontralaterale lungen. Kryssinfeksjon ville infisere den friske transplanterte lungen, og alvorlig bulløs sykdom i den native lungen kan føre til en stor perfusjons-ventilasjonsmisforhold og mediastinal forskyvning. I slike tilfeller foretrekkes transplantasjon av begge lunger. Enkeltlungetransplantasjon er fullt mulig uten CPB og er sjelden komplisert av blødning. En annen fordel med enkeltlungetransplantasjon er at bronkialanastomosen som utføres, leges med betydelig færre komplikasjoner sammenlignet med enkelt trakealanastomose ved dobbel lungetransplantasjon.

Dobbel lungetransplantasjon kan føre til bedre funksjonelle resultater i behandlingen av pulmonal hypertensjon i sluttstadiet. Dobbel lungetransplantasjon krever bruk av CPB med fullstendig systemisk heparinisering og omfattende mediastinal disseksjon, som begge øker risikoen for postoperativ koagulopati dramatisk. Bilateral sekvensiell lungetransplantasjon, som nylig har blitt brukt i klinisk praksis, kan være et alternativ til blokktransplantasjon av doble lunger, siden den kombinerer fordelene ved bruk av en bibronkial anastomose og eliminerer behovet for CPB.

Ved diagnostisering av kronisk pulmonal hypertensjon med høyre ventrikkelsvikt er den foretrukne metoden transplantasjon av hjerte-lunge-komplekset. Hvis hjertets funksjonelle evner bevares, kan imidlertid transplantasjon av en isolert lunge være optimal for en pasient med terminal lungesykdom.

Anatomiske og fysiologiske trekk ved luftveiene og patofysiologiske endringer i det terminale stadiet av parenkymatøse lungesykdommer Det terminale stadiet av parenkymatøse lungesykdommer er restriktiv, obstruktiv eller infeksiøs i sin etiologi. Restriktive lungesykdommer er karakterisert ved interstitiell fibrose med tap av elastisitet og strekkbarhet i lungen. De fleste fibrotiske sykdommer er idiopatiske av natur (av uklar opprinnelse), men de kan også være forårsaket av innåndingsskade eller immunprosesser. Interstitielle lungesykdommer påvirker blodårene med påfølgende manifestasjon av pulmonal hypertensjon. Sykdommer i denne kategorien manifesteres funksjonelt ved en reduksjon i lungevolum og diffusjonskapasitet med en bevart luftstrømningshastighet.

Den vanligste årsaken til obstruktiv lungesykdom i sluttstadiet er emfysem forårsaket av røyking, men det finnes andre årsaker, inkludert astma og noen relativt sjeldne medfødte sykdommer. Blant dem er alfa1-antitrypsinmangel assosiert med alvorlig bulløs emfysem. Ved obstruktive sykdommer økes luftveismotstanden kraftig, ekspirasjonsstrømningshastigheten reduseres, restvolumet økes kraftig, og forholdet mellom ventilasjon og perfusjon forstyrres.

Cystisk fibrose og bronkiektasi har infeksiøs etiologi i det terminale stadiet av lungesykdommer. Cystisk fibrose forårsaker obstruksjon av de perifere luftveiene med slim, kronisk bronkitt og bronkiektasi. I tillegg kan det terminale stadiet av pulmonale karsykdommer være en konsekvens av primær pulmonal hypertensjon, som er en relativt sjelden sykdom med ukjent etiologi og manifesterer seg ved en økning i PVR på grunn av muskelhyperplasi av PA og fibrose av arterioler med liten diameter. En annen årsak til deformasjon av det pulmonale arterieleget er medfødt hjertesykdom med Eisenmenger syndrom og diffuse arteriovenøse misdannelser.

De viktigste indikasjonene for transplantasjon i terminalfasen av enhver lungesykdom er progressiv forverring av toleranse, økt oksygenbehov og CO2-retensjon. Andre faktorer som forutbestemmer transplantasjon er fremveksten av behov for kontinuerlig infusjonsstøtte og manifestasjon av fysisk og sosial funksjonshemming.

Om operasjonen utføres avhenger av hvor raskt funksjonsnedsettelsen utvikler seg og høyre ventrikkels evne til å kompensere for utviklingen av pulmonal hypertensjon. Gitt den begrensede tilgjengeligheten av donororganer, inkluderer spesifikke kontraindikasjoner for lungetransplantasjon alvorlig underernæring, nevromuskulær sykdom eller ventilatoravhengighet (fordi respirasjonsmuskelstyrke er avgjørende for vellykket rekonvalesens), alvorlig deformitet av brystveggen eller pleurasykdom (som kompliserer kirurgiske prosedyrer og postoperativ ventilasjon), og progresjon av høyre ventrikkelsvikt eller glukokortikoidavhengighet (fordi steroider hindrer heling av de anastomoserte luftveiene).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lungetransplantasjon: Preoperativ forberedelse

Preoperativ lungefunksjonstesting og høyre hjertekateterisering, forholdet mellom ventilasjon/perfusjon og arterielle blodgasser er svært nyttige for å forutsi potensielle vanskeligheter som kan oppstå under og etter induksjon. For eksempel kan redusert ekspiratorisk strømningshastighet og unormal pulmonal luftfangst øke hypoksemi og hyperkapni og føre til hemodynamisk ustabilitet under maskeventilasjon og etter trakealintubasjon. Forhøyet PAP kan indikere behov for CPB fordi høyre ventrikkelsvikt kan utvikle seg nesten plutselig når enkeltlungeventilasjon startes eller lungearterien sutureres. Selv i fravær av pulmonal hypertensjon anbefales en venovenøs bypass-enhet i disse tilfellene fordi gassutvekslingen er så kompromittert. Overvåking av systemisk og pulmonalt arterielt trykk er åpenbart viktig ved lungetransplantasjon, selv om alvorlig dyspné kan gjøre intern jugularvenekateterisering vanskelig før induksjon.

Enkelt lungetransplantasjon

Enkeltlungetransplantasjonsprosedyren involverer pneumonektomi og implantasjon av den nye lungen, samt mobilisering av omentum på en vaskulær pedikkel for overføring til bronkiene. Hvis de native lungene er like skadet og det ikke er tegn på pleural arrdannelse, velges venstre lunge for transplantasjon av tekniske årsaker: mottakerens høyre lungevener er mindre tilgjengelige enn den venstre, venstre bronkus er lengre, og venstre hemitrax kan lettere romme en donorlunge som er større enn mottakerens. De fleste kirurger foretrekker å få donorlungen kollapset under fjerning, ved å bruke bronkialblokkere og endobronkiale rør med dobbelt lumen til dette formålet.

For induksjon av anestesi brukes en rask intubasjonsteknikk, og det gis preferanse til legemidler som ikke har kardiodepressive og histaminogene effekter (for eksempel etomidat, vekuroniumbromid). Bruk av dinitrogenoksid unngås hos pasienter med bullae eller økt PVR, samt i tilfeller der 100 % oksygen er nødvendig for å opprettholde akseptabel arteriell blodmetning. Høydose opioider, potente IA i kombinasjon med langtidsvirkende muskelavslappende midler brukes med hell for å opprettholde anestesi. Ved starten av enkeltlungeventilasjon oppstår det som regel skarpe forstyrrelser i gassutveksling og hemodynamikk. Metoder for å forbedre oksygenering under disse tilstandene inkluderer bruk av PEEP i den avhengige lungen, CPAP eller høyfrekvent ventilasjon i den uavhengige lungen med suturering av lungearterien. Hvis PAP på dette tidspunktet øker kraftig, kan høyre ventrikkelsvikt utvikle seg.

Vasodilatatorer og/eller inotrope midler kan redusere arbeidsbelastningen på høyre hjerte. Hvis de er ineffektive, bør enkeltlungeventilasjon fortsettes. Tilsvarende, hvis hemodynamiske parametere eller systemisk arteriell metning forverres med avklemming av pulmonalarterien før pneumonektomi, kan det være nødvendig å bruke kardiopulmonal bypass-ventilator.

Når donorlungen er perfusert på nytt, avsluttes den iskemiske perioden, men den systemiske arterielle metningen er vanligvis lav inntil transplantatet er skikkelig ventilert. På dette tidspunktet kan bronkoskopi være nødvendig for å fjerne sekreter eller blod fra luftveiene for å gjenopprette transplantatinflasjonen. Når den bronkiale anastomosen er fullført, flyttes omentumet inn i brystet på en intakt vaskulær pedikkel og vikles rundt den bronkiale anastomosen. Når brystet er lukket, erstattes det endobronkiale røret med et standard endotrakealt rør.

Dobbel lungetransplantasjon

Dobbel lungetransplantasjon brukes oftest hos pasienter med primær pulmonal hypertensjon eller cystisk fibrose. Dobbel lungeblokktransplantasjon utføres i ryggleie, og fordi begge lungene erstattes samtidig, er bruk av hjerte-lungebypass obligatorisk. Kardioplegisk arrest brukes til å utføre anastomoser av venstre atriesump som inneholder alle fire pulmonale venøse åpninger. Luftveien avbrytes på nivå med luftrøret, så et standard endotrakealt rør brukes. Fordi den systemiske arterielle tilførselen til luftrøret er svekket, pakkes den inn i vaskularisert omentum. Omfattende retrokardial disseksjon resulterer ofte i hjertedenervasjon, og postoperativ blødning er vanskelig å kontrollere. Bilateral sekvensiell enkelt lungetransplantasjon er introdusert for samme kohort av pasienter som er indisert for dobbel lungeblokktransplantasjon, men det eliminerer behovet for CPB og trakealanastomose. En relativ ulempe med denne operasjonen er at med sekvensiell implantasjon forlenges den iskemiske tiden for den andre lungetransplantasjonen betydelig.

Lungetransplantasjonsprosedyre

En kald krystalloid konserveringsløsning som inneholder prostaglandiner infunderes gjennom lungearteriene inn i lungene. Donororganer kjøles ned med iskald saltvannsoppløsning in situ eller via en hjerte-lunge-bypass og fjernes deretter. En profylaktisk antibiotikakur gis.

Enkeltlungetransplantasjon krever posterolateral torakotomi. Den naturlige lungen fjernes, og anastomoser dannes med tilsvarende stubber av bronkiene, lungearteriene og lungevenene fra donorlungen. Bronkial anastomose krever intussusception (innsetting av den ene enden i den andre) eller omvikling med omentum eller perikardium for å oppnå tilstrekkelig heling. Fordelene er en enklere kirurgisk teknikk, ikke behov for hjerte-lunge-maskin og systemiske antikoagulantia (vanligvis), nøyaktig valg av størrelse og egnethet av den kontralaterale lungen fra samme donor for en annen mottaker. Ulemper inkluderer muligheten for ventilasjons-/perfusjonsmisforhold mellom de naturlige og transplanterte lungene og muligheten for dårlig heling av en enkelt bronkial anastomose.

Dobbel lungetransplantasjon krever en sternotomi eller anterior transversal torakotomi; prosedyren ligner på to påfølgende enkeltstående lungetransplantasjoner. Hovedfordelen er fullstendig fjerning av alt skadet vev. Ulempen er dårlig tilheling av trakealanastomosen.

Transplantasjon av hjerte-lunge-komplekset krever medial sternotomi med pulmonal-hjerte bypass. Aorta-, høyre atrie- og trakealanastomoser dannes, og trakealanastomosen dannes rett over bifurkasjonsstedet. De viktigste fordelene er forbedret transplantatfunksjon og mer pålitelig heling av trakealanastomosen, siden de koronar-bronkiale kollateralene er plassert i hjerte-lunge-komplekset. Ulempene er den lange operasjonsvarigheten og behovet for et kunstig sirkulasjonsapparat, nøyaktig valg av størrelse, bruk av tre donororganer per pasient.

Før reperfusjon av den transplanterte lungen får mottakerne ofte intravenøs metylprednisolon. Vanlig immunsuppressiv behandling inkluderer kalsineurinhemmere (cyklosporin eller takrolimus), purinmetabolismehemmere (azatioprin eller mykofenolatmofetil) og metylprednisolon. Antitymocytglobulin eller OKTZ gis profylaktisk de to første ukene etter transplantasjon. Glukokortikoider kan seponeres for å tillate normal heling av bronkialanastomosen; de erstattes av høyere doser av andre legemidler (f.eks. cyklosporin, azatioprin). Immunsuppressiv behandling fortsettes på ubestemt tid.

Avstøting utvikler seg hos de fleste pasienter til tross for immunsuppressiv behandling. Symptomer og tegn er like i de hyperakutte, akutte og kroniske formene og inkluderer feber, dyspné, hoste, redusert Sa02 _, interstitielle infiltrater på røntgenbilder og en reduksjon i FEV1 på mer enn 10–15 %. Hyperakutt avstøting må skilles fra tidlig transplantatdysfunksjon, som er forårsaket av iskemisk skade under transplantasjonsprosedyren. Diagnosen bekreftes ved bronkoskopisk transbronkial biopsi, som avslører perivaskulær lymfocyttinfiltrasjon av små kar. Intravenøse glukokortikoider er vanligvis effektive. Behandling av tilbakevendende eller refraktære tilfeller er variabel og inkluderer høydose glukokortikoider, aerosolisert ciklosporin, antitymocytglobulin og RT-β-glukose.

Kronisk avstøting (etter 1 år eller mer) forekommer hos færre enn 50 % av pasientene og har form av bronkiolitt obliterans eller, sjeldnere, aterosklerose. Akutt avstøting kan øke risikoen for kronisk avstøting. Pasienter med bronkiolitt obliterans presenterer med hoste, dyspné og redusert FEV1, med eller uten fysiske eller radiografiske tegn på luftveissykdom. Lungebetennelse må utelukkes i differensialdiagnosen. Diagnosen stilles ved bronkoskopi og biopsi. Ingen behandling er spesielt effektiv, men glukokortikoider, antitymocytglobulin, OCTG, inhalert ciklosporin og retransplantasjon kan vurderes.

De vanligste kirurgiske komplikasjonene er dårlig tilheling av trakeal- eller bronkialanastomoser. Mindre enn 20 % av pasienter som får operasjon med én lunge utvikler bronkialstenose, noe som resulterer i dyspné og luftveisobstruksjon. Dette kan behandles med utvidelse og stentplassering. Andre kirurgiske komplikasjoner inkluderer heshet og diafragmatisk lammelse på grunn av tilbakevendende skade på larynx- eller frenisk nerve, gastrointestinal dysmotilitet på grunn av skade på thorax vagusnerven og pneumothorax. Noen pasienter utvikler supraventrikulære arytmier, muligens på grunn av ledningsendringer forårsaket av suturering av pulmonal vene og atrie.

Hva er prognosen for lungetransplantasjon?

Etter 1 år er overlevelsesraten 70 % for pasienter med transplantasjoner fra levende donorer og 77 % for transplantasjoner fra avdøde donorer. Totalt sett er overlevelsesraten etter 5 år 45 %. Dødeligheten er høyere hos pasienter med primær pulmonal hypertensjon, idiopatisk lungefibrose eller sarkoidose, og lavere hos pasienter med KOLS eller alfa1-antitrypsinmangel. Dødeligheten er høyere ved enkeltlungetransplantasjoner enn ved dobbeltlungetransplantasjoner. De vanligste dødsårsakene innen 1 måned er primær transplantatsvikt, iskemi og reperfusjonsskade, og infeksjoner (f.eks. lungebetennelse) unntatt cytomegalovirus. De vanligste årsakene mellom 1 måned og 1 år er infeksjoner, og etter 1 år bronkiolitt obliterans. Risikofaktorer for død inkluderer cytomegalovirusmismatch (donorpositiv, mottakernegativ), HLA-DR-mismatch, diabetes og tidligere behov for mekanisk ventilasjon eller inotropisk støtte. Tilbakefall av sykdommen er sjelden, mer vanlig hos pasienter med interstitiell lungesykdom. Treningstoleransen er noe begrenset på grunn av den hyperventilerende responsen. Ettårsoverlevelsesraten for hjerte-lungetransplantasjon er 60 % for pasienter og transplantater.

Evaluering av pasientens tilstand etter lungetransplantasjon

Postoperativ behandling av pasienter etter isolert lungetransplantasjon inkluderer intensiv respiratorstøtte og differensialdiagnostikk mellom avstøting og lungeinfeksjon, hvor transbronkiale biopsier utført med et fleksibelt bronkoskop brukes. Tidlig respirasjonssvikt kan oppstå på grunn av konserverings- eller reperfusjonsskader og er karakterisert ved tilstedeværelsen av en uttalt arterioalveolær oksygengradient, redusert elastisitet i lungevevet (lav pulmonal compliance) og tilstedeværelsen av parenkymatøse infiltrater, til tross for lavt hjertefyllingstrykk. I disse tilfellene brukes vanligvis mekanisk ventilasjon med PEEP, men gitt særegenhetene ved anastomosen i de nylig gjenopprettede luftveiene, opprettholdes inhalasjonstrykket på minimale verdier. Fi02 opprettholdes også på de laveste verdiene som tillater å oppnå tilstrekkelig blodmetning.

I tillegg til kirurgiske komplikasjoner, som kan inkludere blødning, hemo- og pneumothorax, tidlig transplantatdysfunksjon og behovet for langvarig mekanisk ventilasjon, medfører lungetransplantasjon en ekstremt høy risiko for infeksjonskomplikasjoner. Lungen er unik blant transplanterte viscerale organer ved at den er direkte eksponert for miljøet. Nedsatt lymfedrenasje, utilstrekkelig ciliert epitelfunksjon og tilstedeværelsen av en suturlinje over luftveiene – disse og andre faktorer øker transplanterte lungers mottakelighet for infeksjon. I løpet av den første postoperative måneden er bakterier den vanligste årsaken til lungebetennelse. Etter denne perioden blir CMV-pneumonitt den vanligste. Episoder med akutt avstøting etter lungetransplantasjon er vanlige og vanskelige å skille fra infeksjon basert på kliniske trekk alene. Denne skillet er viktig fordi kortikosteroider som brukes til å behandle avstøting kan forverre lungebetennelse og fremme generalisert systemisk sepsis. Bronkoalveolær lavagevæske eller sputumprøver tatt under bronkoskopi kan være nyttige for å diagnostisere infeksjonsmessige etiologier. Transbronkial eller åpen lungebiopsi er nødvendig for å stille diagnosen avstøting.

Blødning er den vanligste komplikasjonen etter en bloc dobbel lungetransplantasjon, spesielt hos pasienter med pleural sykdom eller Eisenmenger syndrom med omfattende mediastinale vaskulære kollateraler. Freniske nerver, vagusnerver og tilbakevendende larynxnerver er i stor faresonen under lungetransplantasjon, og skaden på disse kompliserer prosessen med å avvenne mekanisk ventilasjon og gjenopprette tilstrekkelig spontan pust. Primær tilheling forekommer vanligvis for de fleste bronkiale anastomoser; svært sjelden fører bronkiale fistler til stenose, som kan behandles med silikonstenter og utvidelser. I motsetning til dette fører svikt i trakeal anastomose ofte til dødelig mediastinitt. Oblitererende bronkiolitt, karakterisert ved ødeleggelse av små respiratoriske bronkioler, er beskrevet etter hjerte-lungetransplantasjon.

[ 5 ], [ 6 ]