Medisiner som beskytter mot stress

Mange farmakologiske grupper av legemidler har en stressbeskyttende effekt, det vil si beskyttelse mot stress i varierende grad, men ikke alle er av forskjellige årsaker egnet for profylaktisk og terapeutisk bruk i sjokk, siden administreringen av dem til offeret samtidig må gi en løsning på flere problemer:

• beskyttelse av sentralnervesystemet mot påvirkningen av den mentale komponenten av traumer, inkludert selvvurdering av tilstandens alvorlighetsgrad, ens fremtidige skjebne og andre sosiale faktorer, og skaper relativ "psykologisk komfort" for offeret (angstdempende og beroligende effekter, og senere, om nødvendig, en antidepressiv effekt);
• begrensning av uttrykket av standard adaptive nevrovegetative og nevroendokrine reaksjoner, som under alvorlig stress og i forhold med pragmatisk usikkerhet aktiveres med maksimal spenning, noe som fører til en rekke uønskede manifestasjoner (utilstrekkelig økning i hjerteaktivitet, spasmer i resistive kar, redusert immunitet, sårdannelse i mage- og tarmslimhinnen, etc.);
• eliminering av opphisselse, eufori, potensering av virkningen av samtidig eller sekvensielt administrerte smertestillende midler.

Ideen om dyp nevrovegetativ blokade (nevroplegi) på ulike nivåer av regulering av vegetative og endokrine funksjoner i sjokk ble først fremmet av G. Labori (1970). Hensikten var å skape en relativ reaktivitet i organismen ved hjelp av "lytiske cocktailer", hvis grunnlag var et sterkt nevroleptikum fra den da nylig oppdagede gruppen fenotiaziner (klorpromazin eller largaktil, aminozin). Den kraftige sentrale psykosedative virkningen ble supplert med en adrenolytisk effekt på periferien; "cocktailen" inkluderte også et antihistamin (diprazin eller difenhydramin) og m-antikolinergika. Ideen var å bruke nevroplegi til å slå av alle uønskede overskytende sentrogene og refleksresponser på traumer, for å redusere nivået av metabolske prosesser, kroppstemperatur, oksygenforbruk og dermed overføre organismen til et lavt energinivå for funksjon og reaktivitet.

Imidlertid ble «dyp nevroplegi» ledsaget av betydelige negative effekter, inkludert forverring av sirkulasjonsforstyrrelser. I denne formen rettferdiggjorde ikke metoden med nevrovegetativ blokade ved sjokkfremkallende traumer seg. Den ekstreme graden av entusiasme for metoden og de grunnleggende manglene ved sterke fenotiazin-nevroleptika (klorpromazin, tizercin, etc.) med en uttalt og ukontrollert perifer alfa-adrenolytisk effekt, som førte til farlig arteriell hypotensjon mot bakgrunn av et underskudd i sirkulerende blodvolum (CBV) og takykardi, kompromitterte ideen. Deretter ble klorpromazin i minimale doser (0,1-0,15 mg/kg) noen ganger brukt for å bekjempe vasospasme og mikrosirkulasjonsforstyrrelser etter påfylling av CBV-underskuddet.

Bruken av nevroleptika som psykosedativer ble gjenopptatt tidlig på 1970-tallet med introduksjonen av buterofenonderivater, spesielt droperidol, i klinisk praksis. I 1959–1969 ble det introdusert i anestesiologipraksis i kombinasjon med et svært sterkt smertestillende middel, fentanyl, i form av "nevroleptanalgesi"-metoden. Denne metoden skiller seg fundamentalt fra nevrolepgi hovedsakelig på to måter: nevroleptanalgesi er ikke rettet mot å redusere vitale prosesser; den er forårsaket av farmakologiske legemidler som ikke har så uttalte bivirkninger som aminazin og "lytiske cocktailer". Denne metoden har blitt utbredt og brukes fortsatt som grunnlag for overfladisk anestesi, spesielt for å sikre akutte inngrep ved sjokkfremkallende skader. Nevroleptanalgesi har blitt studert i detalj av anestesileger og gjenopplivningsleger, og komponentene droperidol og fentanyl har begynt å bli brukt spesifikt i klinikker og (sjeldnere) i prehospitalfasen for å gi hjelp til ofre for traumer, brannskader og pasienter med hjerteinfarkt.

I likhet med fenotiaziner er den sentrale nevroleptiske og antipsykotiske effekten av droperidol assosiert med den dopaminolytiske alfa-adrenolytiske egenskapen. I tillegg har droperidol en moderat antiserotonineffekt, men er praktisk talt blottet for den sentrale antihistaminen og m-antikolinerge effekten som til en viss grad er iboende i fenotiazinderivater. Summen av egenskapene til droperidol uttrykkes i form av en veldig sterk "total" psykosedativ effekt, en tilstand av fullstendig likegyldighet overfor seg selv og omgivelsene samtidig som man opprettholder bevissthet og en kritisk holdning, i tap av initiativ og motivasjon. Med andre ord er den sentrale effekten av droperidol i en tilstrekkelig dose veldig lik den til fenotiaziner i den sedative gruppen. Droperidol er bedre enn aminazin på en rekke egenskaper, men den kanskje viktigste forskjellen er den "myke" alfa-adrenolytiske effekten på karveggen. Derfor forårsaker det ikke alvorlig hypotensjon i fravær av hypovolemi, og lindring av reaktiv vasospasme og en moderat reduksjon i total perifer vaskulær motstand (TPR) er gunstig.

Antistressmedisiner fra ulike grupper som brukes til forebygging og behandling av sjokk

Aktivitetens art	Aminazin, tizercin og andre fetiaziner	Droperidol og andre butyrofenoner	Sibazon (seduxen) og andre benzodiazepiner	Natriumoksybutyrat (subnarkotiske doser)
Generell beroligende effekt	+++	++++	++	++
Spesifikk angstpolitisk (stressbeskyttende) disposisjon			+++	+
Anterograd amnesi	-	-	+	-
Potensiering av anestesi	+++	++++	++	++
Potensiering av smertelindring	+++	++++	+	+
Potensiering av respirasjonsdepresjon med smertestillende midler	+++	+++	+	+
Egen hypnotisk (generell anestesi) effekt			++	+++
Beskyttelse av det kardiovaskulære systemet mot kirurgisk stress	+	+	+++	+
Arteriell hypotensjon med redusert sirkulerende blodvolum, risiko for kollaps	++++	++	+	+
Antiemetisk effekt	++	+++	-	-
Beskyttende effekt i modellering av traumatisk sjokk hos dyr	+	++	+++	++
Forebygging av stressindusert vevsskade			+++	+

Innhold av aktivt stoff i 1 ml løsning av forskjellige legemidler mot nevroleptanalgesi (i henhold til TM Darbinyan, 1969)

Preparat	Aktiv ingrediens, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Thalamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

For implementering av nevroleptanalgesi har det også blitt foreslått blandinger bestående av nevroplegiske og smertestillende legemidler.

Studier har vist at en blanding av fentanyl og droperidol i forholdet 1:50 forsterker den smertestillende effekten av fentanyl og reduserer bivirkningene (oppkast, økt muskeltonus og en rekke andre kolinerge reaksjoner). Bruk av legemidler som thalamonal eller innovan ved traumer og sjokk har imidlertid ingen spesielle fordeler fremfor separat bruk av disse farmakologiske midlene, siden farmakokinetikken til disse legemidlene er forskjellig.

En vanlig ulempe med nevroleptika er fraværet (eller den lave intensiteten) av en selektiv angstdempende effekt, noe som fører til at de ikke undertrykker den patologiske "kjernen" av frykt, angst og negative følelser. Undertrykkelse av emosjonelle og generelt nevrogene somatiske responser er sekundært til deres "totale" psykosedative effekt. I dosene som faktisk brukes ved sjokk, så vel som ved nevroleptanalgesi, skaper ikke nevroleptika pålitelig anterograd amnesi hvis det ikke suppleres med anestesi, og episoder av det som ble opplevd på intensivavdelingen og under operasjonen forblir i pasientens minne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepiner som progressive stressmedisiner

En relativt ny og kanskje den mest progressive tilnærmingen for å beskytte kroppen mot stress og dens konsekvenser ved traumer, hjerteinfarkt og andre sjokkfremkallende situasjoner er bruken av benzodiazepin-anxiolytika. De første representantene for denne store gruppen (i dag brukes mer enn 20 benzodiazepiner i verden) ble introdusert i klinisk praksis i 1960-1963 (Librium, Valium). Senere, i eksperimenter av mange forfattere, ble den beskyttende effekten av benzodiazepinderivater ved alvorlig stress og sjokkfremkallende traumer demonstrert (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Virkningsvarighet av legemidler (i minutter) brukt mot nevroleptanalgesi (ifølge TM Darbinyan, 1969)

Preparat	Handlingens begynnelse		Maksimum		Varighet
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Et viktig trekk ved benzodiazepiner er deres selektive angstdempende virkning, som praktisk talt er fraværende i nevroleptika, og med økende doser - generell beroligende, antikonvulsive, smertestillende potenserende og hypnotiske (fra hypnotiske til generelle anestetiske) effekter. Disse egenskapene skyldes aktiveringen av spesielle benzodiazepinreseptorer (BR), som letter overføringen av fysiologiske begrensende effekter (ved å åpne membrankanaler for C1-ioner) i hemmende GABA-erge synapser. Den endogene liganden til disse reseptorene er ikke nøyaktig fastslått; det kan være et modulerende peptid som frigjøres samtidig med mediatoren av GABA-erge ender. Som et resultat av den modulerende effekten av peptidet (eller benzodiazepinene) på GABA-reseptorkomplekset, forenkles og forbedres overføringen av hemmende signaler i CNS-synapsene betydelig. Dermed, i moderate doser, øker benzodiazepiner effektiviteten av hemmende overføring i hjernen der det er fysiologisk nødvendig og er inkludert på et gitt sted og i et gitt øyeblikk. Forskning utført av nevrokjemikere har vist at dette primært er de tilbakekoblingsbaserte begrensende korte akson-internevronene på forskjellige nivåer av CNS (primært i det limbiske emotiogene systemet, i hjernebarken og lillehjernen); det antas at 30 til 50 % av alle hjernesynapser er hemmende GABA-erge. Hvis vi tar hensyn til hjernens hemmende synapser med en annen transmisjon (peptiderg, purinerg, serotonin, etc.), øker denne prosentandelen betydelig. Med andre ord, i CNS på forskjellige nivåer finnes det et kraftig og forgrenet (kort- og lang-akson) hemmende system designet for å begrense overflødige eksitatoriske signaler, differensiere og identifisere signifikante signaler. Det er nettopp bruken av det i ekstrem aktivering av afferente systemer under sjokkinduserte traumer som representerer en reell farmakologisk måte å beskytte hjernen og kroppen som helhet.

Basert på farmakologisk analyse skilles det for tiden mellom minst to typer BR. Type I-reseptorer er hovedsakelig lokalisert i det limbiske systemet og tilsynelatende i hjernebarken. Aktiveringen av dem er assosiert med angstdempende effekt og antikonvulsiv effekt, mens type II-BR-er er ansvarlige for beroligende egenskaper, hypnotisk effekt, tilsynelatende ikke har en slik selektiv funksjon og kan interagere med barbiturater. Det er grunn til å tro at potensering av smertestillende og anestesi, noen ganger observert depresjon av respirasjonssenteret, også skyldes interaksjonen mellom legemidler og type II-reseptorer. Disse egenskapene til benzodiazepiner (med unntak av respirasjonsdepresjon) er ikke overdrevne ved sjokkogene traumer og er nyttige ved moderate manifestasjoner. Benzodiazepinlegemidler skiller seg noe fra hverandre i spekteret av farmakologisk aktivitet. En viktig fordel med dem er evnen til samtidig å tjene ikke bare som et middel for sjokkforebygging i den prehospitale fasen av behandlingen, men også som legemidler for sedasjon og til og med anestesi i klinikken. Det er på disse egenskapene til benzodiazepiner (sibazon - seduxen, diazepam brukes oftest) at en av de moderne versjonene av "balansert anestesi" (tranquiloanalgesi, ataranalgesi) er bygget. I hovedsak skiller denne metoden seg fra nevroleptanalgesi bare ved å erstatte nevroleptikumet med et angstdempende middel. Den gir imidlertid en viss gevinst ikke bare i sikkerhet, men har også en rekke nyttige egenskaper: lavere risiko for hypotensjon (det er ingen perifere alfa-adrenolytiske effekter). Det er imidlertid ikke mulig å bygge fullstendig kirurgisk anestesi basert på sibazon (så vel som droperidol): dens hypnotiske egenskaper er ikke tilstrekkelig uttrykt. Fenazepam er heller ikke egnet for dette.

Et av de mest lovende legemidlene for å veilede et offer gjennom alle stadier av medisinsk behandling, inkludert akuttkirurgi, regnes som Rohypnol (flunitrazepam), som har de nødvendige egenskapene for dette. Imidlertid har alle tre stoffene - sibazon, fenazepam og Rohypnol - en betydelig virkningsvarighet (T0,5 fra 19 til 60 timer), noe som gjør effekten ukontrollerbar, og eliminering av overflødig eller gjenværende postanestetisk depresjon byr på betydelige vanskeligheter. Depresjon forårsaket av benzodiazepiner lindres ikke-spesifikt og bare delvis av adenosinantagonister (teofyllin eller eufyllin). I de senere år har en spesifikk benzodiazepinantagonist (anexat eller flumazenil) - et imidazolderivat av benzodiazepin - blitt oppnådd og testet med hell i klinikken. Legemidlet er lavt toksisk, pålitelig og fjerner alle effekter av benzodiazepiner i en periode på 3-5 timer. Dermed kan problemet med å stoppe den overdrevne psykodepressive effekten av benzodiazepiner anses som fundamentalt løst.

Sammenlignende aktivitet av diazepam (sibazon) og rohypnol (ifølge Bergmann H., 1978)

Effekter	Diazepam	Rohypnol
Smertestillende	-	-
Potensiering av smertestillende midler	+	++++
Beroligende effekt	+	+++
Hypnotisk (generell bedøvelseseffekt)	-	-n-
Amnesi	+	++
Antikonvulsiv effekt	+	+++

Den moderate psykosedative effekten av legemidler i denne gruppen, som ikke er ledsaget av ytterligere hemodynamiske forstyrrelser, beskytter dem tvert imot mot negative sentrogene effekter, og kan være nyttig ved kardiogent sjokk, hos urolige ofre med mekaniske skader og brannskader. Ulemper med sibazon, fenazepam og rohypnol inkluderer uløselighet i vann. Bruk av løsninger på propylenglykol er ledsaget av vevsirritasjon og kan forårsake flebitt (3-5%). Muligheten for å oppnå vannløselige benzodiazepiner uten irriterende egenskaper ble demonstrert ved bruk av midazolam som eksempel og åpnet veien for videre søk.

Dermed, basert på virkningsmekanismen og summen av farmakologiske egenskaper, oppfyller benzodiazepinderivater i dag bedre enn andre stressbeskyttende midler klinikkens krav som en nødvendig komponent i kompleks sjokkforebygging i prehospitalt stadium, i tidlig behandling på intensivavdelingen, og også som en komponent i balansert anestesi under akutte kirurgiske inngrep. Oppdagelsen av en spesifikk motgift mot benzodiazepiner gjør bruken av dem tryggere.

En annen tilnærming til forebygging og behandling av sjokk med nevrotrope midler er assosiert med bruk av direkte agonister av GABA-reseptorer (natriumoksybutyrat, fenibut, pantogamma, etc.). I motsetning til GABA selv, trenger de godt gjennom BBB og skaper de nødvendige konsentrasjonene i hjernen, og i motsetning til benzodiazepiner forårsaker de ikke "selektiv aktivering" av GABA-reseptorer der det er fysiologisk begrunnet for øyeblikket, men deres utbredte aktivering proporsjonal med dosen, og erstatter den naturlige mediatoren. Dette gir en annen gradering av den psykosedative effekten fra sedasjon til anestesi; den stressbeskyttende effekten manifesterer seg mot bakgrunnen av sedasjon og er mindre selektiv enn ved introduksjon av benzodiazepiner.

Antisjokkeffekten av natriumoksybutyrat har blitt studert bedre enn andre i eksperimenter og kliniske studier. Den manifesterer seg tydelig i mindre narkotiske og lignende doser. I disse dosene har legemidlet også en distinkt antihypoksisk effekt på grunn av dannelsen av et redokspar i celler på grunn av delvis omdannelse av oksybutyrat til ravsyresemialdehyd. De antihypoksiske egenskapene til oksybutyrat bidrar i viss grad til antisjokkeffekten. Generelt er den stressbeskyttende effekten av natriumoksybutyrat ikke like selektiv som benzodiazepiner, og antisjokk- og antihypoksiegenskapene korrelerer heller med generelle beroligende og hypnotiske egenskaper.

[ 4 ], [ 5 ]