Kronisk hepatitt B: patogenese

Hepatitt B-viruset i seg selv er ikke cytopatogent for hepatocytt. Utviklingen av sykdommen avhenger av endringene som skjer i fasen av viral replikasjon; naturen og alvorlighetsgraden av immunresponsen; alvorlighetsgraden av autoimmune mekanismer; aktivering av bindevev i leveren og prosesser for aktivering av lipidperoksydasjon.

1. Endringer i hepatocytter. Forekommer i fase av viral replikasjon

Etter at hepatitt B-viruset kommer inn i blodet, trenger det inn i hepatocytten ved hjelp av pre-Sl- og S2-proteiner, hvor virusreplikasjonsfasen oppstår, dvs. Et stort antall nye virale partikler produseres i hepatocytter.

Under virusets replikasjonsfase er det en forandring i hepatocytter, i flere tilfeller vises "mutante hepatocytter", i. Både virus- og virusinducerte neoantigener vises på overflaten av hepatocyttene.

Som respons utvikler immunresponsen til organismen med skade på hepatocytter, som bestemmer formen av kronisk hepatitt.

2. Naturen og alvorlighetsgraden av kroppens immunrespons

Ved kronisk hepatitt av viral etiologi utvikler immunreaksjonene, hvor ekspresjonen avhenger i stor grad av de genetiske egenskapene til immunresponsen, samt på egenskapene til HLA-systemet; I særdeleshet prediserer tilstedeværelsen av HLA B ₈ en mer uttalt immunrespons.

I hepatologi er det en lang diskusjon om det viktigste virale antigenet uttrykt på hepatocytmembranen og tjener som et mål for cytotoksiske effektor-T-lymfocytter. Kandidaten for denne rollen kan være et hvilket som helst antigen av hepatitt B-viruset. I lang tid ble dette antigenet betraktet som HBsAg.

Foreløpig er hovedmålet for immunforsvar i kronisk viral hepatitt HBcAg, hvor cytotoxiciteten til T-lymfocytter og antistoff-avhengig cellulær cytotoksisitet er rettet. Sammen med dette spilles en stor rolle av det andre HBeAg antigenet, som faktisk er en delkomponent av HBcAg.

Den viktigste typen immunopatologisk reaksjon, utviklet med hensyn til hepatocytter, er den forsinkede typen overfølsomhet (HRT) til HBeAg, HBcAg.

Utviklingen av denne eller den varianten av kronisk hepatitt avhenger av alvorlighetsgraden av HRT, samt på forholdet mellom subpopulasjonene av T-lymfocytter som deltar i denne reaksjonen.

Kronisk vedvarende hepatitt (CPH), karakterisert ved svak vertsimmunrespons mot antigener av hepatitt B-virus KhPG Når det ikke er noe tap av funksjon av T-hjelperceller, bevaring av T-suppressorer og lave immunocytter sensibilisert for antigener av viruset og hepatisk lipoprotein, hypofunksjon av T-dreperceller, normal funksjon naturlig morder (NK). Dette skaper forutsetninger for utholdenhet av hepatitt B-virus (utilstrekkelig dannelse av antivirale antistoff), ingen utpregede autoimmune prosesser (lav og forbigående sensibilisering til en bestemt hepatisk lipoprotein lagret funksjons t-suppressorer) er uttrykt cytolyse syndrom (feature drepe-T-celler og NK ikke forbedret ).

Ved kronisk aktiv hepatitt B (CAH) er det en minskning av t-undertrykkere, høy sensibilisering av T-lymfocytter mot virale antigenene og spesifikt hepatisk lipoprotein, forbedret produksjon av antistoffer mot dem, øke funksjonen av drepe-T-celler og NK. Disse forholdene skaper betingelser for utvikling av en aktiv immun-inflammatorisk prosess i leveren, et merket cytolysesyndrom. Med CAG med høy aktivitet, er immunresponsen anstrengt, RGZT er svært uttalt, utvikler signifikant nekrose av leverenvevet.

I dette tilfellet observeres en uttalt makrofagcellereaksjon rettet mot forbedret resorpsjon av nekrotiske hepatocytter. Det er imidlertid ingen fullstendig eliminering av viruset.

Når XAG med høy aktivitet, utvikler også omfattende immunokomplekse reaksjoner: vaskulitt (venules, capillaritt, arteriolitis, arteritt). Disse vaskulitt utvikler seg i ulike organer og vev på grunn av ekstrahepatisk replikasjon av hepatitt B-virus og immunokompleks vaskulære lesjoner. Refleksjon av disse reaksjonene er utvikling av leddgikt, polymyosit, Sjogrens syndrom, myokarditt, fibrosering alveolitis med XAG.

Når således CAG-B forårsaker en patologisk immunrespons hepatocytt skade (uttrykt cytolyse syndrom), fører til HBV-mutasjoner (dvs. Til utseendet av mutant virus som ikke kan korrigeres, og understøtter derfor hepatocytt ødeleggelse) og utviklingen av immunkompleks patologier årsaker ekstrahepatiske manifestasjoner av XAG-B.

3. Alvorlighetsgraden av autoimmune mekanismer

Autoimmune reaksjoner har størst patologisk betydning ved kronisk autoimmun hepatitt, men spiller en stor rolle i kronisk viral hepatitt B.

Utløsermekanismen for utvikling av autoimmune mekanismer er et underskudd på T-suppressor-funksjonen, som kan være en medfødt (oftere) eller ervervet defekt. Spesielt ofte mangler T-suppressor aktivitet sted med HIABg.

Med XAG-B er utviklingen av autoimmune reaksjoner på hepatisk spesifikk lipoprotein (LSP) og levermembranantigener viktigst. For første gang ble hepatisk spesifikt lipoprotein isolert av Meyer, Buschenfeld i 1971

LSP er et heterogent materiale fra hepatocytmembraner som inneholder 7-8 antigen-determinanter, hvorav noen er hepatisk, andre er ikke-spesifikke. Normalt er LSP ikke tilgjengelig for lymfocytter, det blir tilgjengelig med cytolyse. Antistoffer mot LSP forårsaker en autoimmun reaksjon med utvikling av antistoff-avhengig cellulær cytolyse av hepatocytter.

Ved kroniske virale leversykdommer er hyppigheten av sensibilisering til LSP i området 48-97%.

Andre antistoffer (anti-nukleær, glatte muskler, mitokondrier) med XAG-B er mindre vanlige, de spiller en stor rolle i CAG autoimmun natur.

Så, med XAG-B, opplever T-lymfocytter sensibilisert for virale antigener virusmodifiserte hepatocytter med spesifikke antigeniske LSP-determinanter, som fremmede. Sammen med immune T-cellecytolyse av hepatocytter utvikler autosensitivitet for LSP, som støtter den inflammatoriske prosessen i leveren.

4. Aktivering av bindevev i leveren

Ved kronisk hepatitt blir bindevev i leveren aktivert. Årsaken til aktiveringen er ikke klar, men det antas at det er forårsaket av død av hepatocytter, leverparenchyma.

Aktivert bindevev har en skadelig effekt på intakte hepatocytter, noe som bidrar til utvikling av trinnnekrose og selvprogresjon av aktiv hepatitt.

5. Aktivering av prosesser av lipidperoksydasjon

Lipidperoksydasjon (LPO) er signifikant aktivert i kronisk hepatitt B, spesielt i kronisk autoimmun hepatitt.

Som et resultat av LPO-aktivering dannes frie radikaler og peroksyder som stimulerer prosessene av fibrose i leveren og fremmer cytolyse av hepatocytter.

Patogenesen av ekstrahepatiske manifestasjoner av kronisk hepatitt B er som følger:

• replikasjon av hepatitt B-virus ikke bare i hepatocytter, men også i perifere mononukleære, bukspyttkjertelceller, endotel, leukocytter og andre vev;
• mikrotrombose av forskjellig lokalisering, som utvikles som et resultat av sirkulasjon av immunkomplekser;
• HBsAg-anti-HBs immunkompleks er av stor betydning som den største. Immunkomplekset HBeAg-anti-HBe og andre har en mindre verdi og har derfor en mindre skadelig effekt;
• direkte hemmende effekt av HBV på funksjonen av visse organer og systemer.

Kronikkmekanismer

Progresjonen avhenger av fortsatt replikasjon av viruset i leveren og tilstanden til pasienten (spesielt immunforsvaret). Viruset har ingen direkte cytopatisk virkning, og lysen av infiserte hepatocytter bestemmes av vertenes immunrespons. Persistensen av viruset kan være assosiert med en spesifikk defekt i T-celler som forhindrer anerkjennelse av HBV-antigener.

Hos pasienter med utviklet kronisk hepatitt detekteres en utilstrekkelig cellemidlet immunrespons til viruset. Hvis svaret er for svakt, er leverskade ubetydelig eller det er fraværende, og viruset fortsetter å replikere mot bakgrunnen av normal leverfunksjon. Slike pasienter blir hovedsakelig sunne bærere. I leveren deres detekteres en signifikant mengde HBsAg i fravær av hepatocellulær nekrose. Hos pasienter med en mer uttalt cellemediert immunrespons utvikler hepatocellulær nekrose, men responsen er ikke tilstrekkelig til å eliminere viruset, og som et resultat utvikler kronisk hepatitt.

Brudd på humoral og cellulær immunitet, og dermed bestemmer utfallet av hepatitt B. Når det er en mangel på bakgrunn av pågående viral replikasjon, utvikler en kronisk bærertilstand med kronisk hepatitt B eller ikke. Dette er spesielt viktig for pasienter med leukemi, nyresvikt eller organtransplantasjon, samt for pasienter som får immunosuppressiv behandling for homoseksuelle med aids og nyfødte.

Mangel på lys av virus infisert med hepatocytter er forklart av ulike mekanismer. Det kan være assosiert med forbedret suppressor (regulatorisk) T-cellefunksjon, en defekt i cytotoksiske (killer) lymfocytter, eller tilstedeværelsen av blokkerende antistoffer på cellemembranen. Hos nyfødte kan infeksjon skyldes mors intrauterin anti-HBs oppnådd i utero som blokkerer ekspresjonen av det virale nukleare antigenet på hepatocytmembranen.

Noen pasienter som blir syke med kronisk hepatitt B i voksen alder, har redusert evne til å produsere interferoner (IFN), som forstyrrer uttrykket av HLA-antigener i klasse I på hepatocytmembranen.

Imidlertid har mangelen på IFN-a ikke blitt bevist. Viral Ag på hepatocytmembranen, kan være HBc, HBe eller HBs.

Mulig involvering av cytokiner. IFN-a, interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor a (TNF-a) produseres lokalt i leveren med aktiv HBV-infeksjon. Dette kan imidlertid bare være en uspesifikk refleksjon av betennelse.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]