Interferoner og multippel sklerose

Foreløpige tester av interferoner ved behandling av multippel sklerose er igangsatt i de tidlige 1980-årene. Interferoner ble først beskrevet av Isaacs og Lindemann i 1957 som et oppløselig stoff som beskytter celler mot virusinfeksjon. Senere ble det funnet at interferoner utøve en antiproliferativ og immunmodulerende virkning, og kan være et effektivt antitumormiddel. Utsondre type I interferoner, som inkluderer INFA (15 subtyper) iINFb * (subtype 1) og type II-interferoner, som inkluderer gamle. I tillegg finnes det to typer av interferoner - Interferon-theta og IFN-omega. Type I interferoner har lignende strukturelle og funksjonelle egenskaper og en felles reseptor. Type II interferoner varierer i struktur og interagerer med en annen reseptor. Likevel er de biologiske mekanismene til deres handling lik. Interferoner bindes til reseptorer på celleoverflaten og aktiverer en familie av transkripsjons midler som kalles STAT-proteiner (Signa1 sensorer og aktivatorer av Transkripsjon - signalsendere og aktivatorer av transkripsjon) som danner et kompleks med den DNA-bundne protein hvormed translokere til kjernen og modulerer transkripsjonen av interferon-stimulerende gener - ISG. I og II Interferoner har forskjellige typer av aktiverte proteiner involvert i tyrosinfosforylering av STAT-avhengig protein som kan forhåndsbestemme spesifisiteten av deres virkning.

Type I interferoner. INF og INFB * er glykoproteiner, som omfatter 166 aminosyrer, 34% av aminosyresekvensen er den samme. Deres gener er lokalisert på det 9. Kromosom. INF produseres hovedsakelig av leukocytter, og INFB * er fibroblaster. Noen celler produserer imidlertid begge typer interferon. Interferonproduksjonen induseres av dobbeltkrympet viralt DNA, INF og INF. Den antivirale effekten er tilveiebrakt ved selektiv induksjon av visse enzymer utført gjennom 2'5'-oligoadenylatet, som er en markør for interferonaktivitet. Type I interferoner har også en antiproliferativ effekt og fremmer celledifferensiering.

Den første viktig skritt i den langvarige behandling av multippel sklerose ble gjort i 1993 når den første INFbeta1b ikke-cytotoksisk stoff som var i stand til å utøve en betydelig innflytelse på forløpet av sykdommen, og har blitt godkjent for bruk i multippel sklerose. Effekt er blitt påvist i en multi fase III-studien viste at behandling med betydelig redusert forverring frekvens, redusere varigheten av perioden til første eksaserbasjon og forverring styrke og omfang av hjerneskade ved MPT-data. I tillegg var det en trend mot en reduksjon av graden av funksjonsfeil hos pasienter behandlet med interferon sammenlignet med kontrollgruppen. MRI tjente som en viktig markør på effektiviteten av støtten og viste at behandling med INFb observert stabilisering av det totale volum av lesjonene som på T2-vektede bilder, mens i kontrollgruppen - antallet og volumet av brennpunkter økes.

For det andre medikament INFb (INFb 1a) er godkjent for bruk hos pasienter med multippel sklerose i 1996, basert på resultatene fra fase III studien viste at stoffet fører til en moderat reduksjon i den funksjonelle defekt løpet av 2 år. Det var også en reduksjon i sykdommens aktivitet, estimert av antall gadolinium-kontrastfokus på MR.

Interferon beta-1b. INFBeta1b er et ikke-glykosylert protein produsert av Escherichia co1i som inneholder det rekombinante INFBb-genet. I molekylet INFFet1i på 17. Plass i serien er erstattet av cystein, som sikrer stabiliteten. Hos pasienter med multippel sklerose administreres legemidlet subkutant i en dose på 8 millioner internasjonale enheter (MME), eller 0,25 mg hver annen dag. Konsentrasjonen av legemidlet i serum etter innføringen av 0,25 mg når en topp etter 8-24 timer, og senker deretter til grunnlinjen med 48 timer. Biologisk aktivitet bestemmes ved måling av INFbeta1b serum beta2-mikroglobulin, neopterin, og aktiviteten i perifere mononukleære blodceller 2', 5'-oligoadenylat-syntetase. Hos friske individer 8MME enkelt administrering av legemidlet fører til en økning i nivåene av disse biomarkører, og nådde en topp etter 48-72 timer. Nivået forblir stabilt øket etter 1 ukes behandling med innføringen av stoffet gjennom dagen. Etter en enkelt injeksjon når nivået av beta2-mikroglobulin en toppkoncentrasjon på 2 mg / ml, og etter 1 uke behandling forblir den stabilt forhøyet.

Den kliniske effekten av INF-beta 1b ved behandling av multippel sklerose ble demonstrert i en dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie med 372 pasienter med et remitterende multippelsklerose-kurs. Gjennomsnittsalderen til pasientene i gruppen var 36 år, og sykdommens gjennomsnittlige varighet var 4 år. I gjennomsnitt hadde pasientene 3,5 eksacerbasjoner i de to årene før inntak i studien. Tre grupper ble dannet - i en pasient ble legemidlet administrert i en dose på 8 MME, i en annen - i 1,6 MMU, i den tredje placebo ble brukt. Etter 2 års behandling, det midlere antall eksaserbasjoner per år var signifikant høyere i gruppen hvor pasienter mottok en høyere dose av interferon - sammenlignet med kontrollgruppen. Hos pasienter som behandles med den lavere dose av stoffet, som er merket mellomresultater (det midlere antall eksaserbasjoner per år var 1,27 i kontrollgruppen, på bakgrunn av 1,6 MME- 1,17, på bakgrunn av den MME 8 til 0,84). Hos pasienter som injiserte 8 MME, var det en dobbelt reduksjon i hyppigheten av moderate og alvorlige eksacerbasjoner. En større andel pasienter som injiserte en høyere dose hadde ingen eksacerbasjoner i 2 år, 36 (8 MME) og 18 (henholdsvis placebo). MR-data bekreftet også effektiviteten av stoffet. MR ble utført årlig for alle pasienter, og i en undergruppe på 52 pasienter - hver 6 uker i 1 år. I begge tilfeller viste en gruppe som injiserte en høyere dose interferon en statistisk signifikant reduksjon i sykdommens aktivitet, uttrykt i en nedgang i antall nye foci og det totale volumet av foci. Til tross for disse dataene endret alvorlighetsgraden av funksjonell defekt, målt med EDSS, ikke signifikant i løpet av de 3 årene, heller ikke i gruppene som injiserte interferon eller i kontrollgruppen. Likevel var det en tendens til en reduksjon i funksjonsfeilen i gruppen hvor høydose interferon ble brukt. Studien var således utilstrekkelig til å avsløre en moderat effekt på betingelse av funksjonsfeil.

På grunn av bivirkninger av studien var 16 personer, 10 personer - fra den gruppe hvor den ble anvendt i høye doser interferon og 5 - av gruppen, hvor interferonet anvendt i en lav dose. Bakgrunnen for tilbaketrekning fra studien var endringer i leverfunksjonsparametre, smerte på injeksjonsstedet, tretthet, hjerterytmeforstyrrelser, allergiske reaksjoner, kvalme, hodepine, influensalignende symptomer, sykdomsfølelse, forvirring. Blant de pasientene som ble behandlet med INFBeta1b, ble også en selvmord og fire selvmordsforsøk observert. Generelt er bivirkningene var mer vanlig i gruppen, hvor medikamentet er påført i høy dose: reaksjoner på injeksjonsstedet ble observert i 69% av tilfellene, feber - 58%, myalgi - i 41% av tilfellene. Disse bivirkningene hadde en tendens til å svekke seg etter 3 måneders behandling og nådde frekvensen observert i kontrollgruppen etter 1 år.

Basert på resultatene av denne studien ble INFBeta1b godkjent for bruk hos pasienter med en remittent form for multippel sklerose, som beholdt evnen til å bevege seg selvstendig. En femårig oppfølging av pasientens kohort viste at selv om reduksjonen i hyppigheten av eksacerbasjoner vedvarer, mister den statistisk signifikans i det tredje året. Det bemerkes at fallet ut av studien pasienter i alle grupper, var det en høyere frekvens av eksaserbasjoner og mer uttalt sykdomsprogresjon på MR enn pasienter som fullførte studien. I flere studier ble effekten av stoffet også evaluert ved sekundært progressiv multippel sklerose. I en av dem var det en nedgang progresjonshastigheten, både i kliniske data og MR-data, i andre - INFbeta1b reduserte hyppigheten av eksaserbasjoner og forbedre MRI-parametre), men hadde ingen statistisk signifikant virkning på graden av opphopning av den funksjonelle defekt.

Bivirkninger av INFBET1b

• Neutropeni 18%
• Menstruasjonssykdommer 17%
• Leukopeni 16%
• En ulempe på 15%
• Palpitasjon 8%
• Kortpustethet 8%
• Nekrose på injeksjonsstedet 2%
• Reaksjoner på injeksjonsstedet 85%
• Kompleks av influensalignende symptomer på 76%
• Feber 59%
• Asteni 49%
• Chilliness 46%
• Myalgi 44%
• Svette 23%

En rekke studier har forsøkt å belyse virkningsmekanismen for INFBb i multippel sklerose. Det bemerkes at det hemmer sekresjonen av gelatinase ved aktiverte T-lymfocytter in vitro, som hemmer migrering gjennom en kunstig basalmembran. I andre studier ble det funnet at under påvirkning av INFP, en reduksjon i konsentrasjonen av klebende molekyler, økt sekresjon av IL-10, inhibering av T-celleaktivering, en reduksjon i TNF-nivå og stimulering av IL-6-produksjon.

Interferoi-beta1. INFB la er et glykosylert rekombinant interferon med en full aminosyresekvens produsert av ovarieceller fra kinesisk hamster. Legemidlet administreres intramuskulært i en dose på 6 MMU1 en gang i uken. En enkelt injeksjon av denne dosen til raske individer øker nivået av beta2-mikroglobulin i serum, som toppes på 48 timer og forblir forhøyet, om enn på lavere nivå i 4 dager. Denne dosen ble valgt for studien, da den induserte biologiske markører. Bivirkninger kan korrigeres med acetaminophen (paracetamol), som gjorde det mulig å bevare eksperimentets blinde natur.

I en klinisk studie ble evaluert effekten og INFb1a dens evne til å forsinke progresjon av nevrologiske feil, som Hovedresultatet indekser anvendt tid, under hvilken det er en reduksjon i EDSS evaluering av ett punkt, og hyppigheten av forverringer. Studien viste at ved slutten av det andre behandlingsåret 34,9% av pasientene i gruppe hvor placebo ble anvendt, og 21,4% av pasientene i gruppen som ble behandlet med testpreparatene har nådd endepunktet (p = 0,02). Hyppigheten av eksacerbasjoner ble signifikant redusert med 30% hos pasienter som fullførte 2 års studien, og bare 18% hos alle pasienter. Å måle antallet og volumet av lesjoner i kontrast gadolinium, men ikke den totale lesjon på T2-vektede bilder oppviste en signifikant reduksjon i disse parametrene hos pasienter som behandles INFb1a. Bivirkninger lignet de som ble observert med INFBet1b, og inkluderte hodepine, influensalignende symptomer, muskelsmerter, feber, asteni og kulderystelser.

Basert på disse resultatene ble INF 1b godkjent for bruk hos pasienter med remitterende form for multippel sklerose. I etterfølgende studier var det en viss positiv effekt av legemidlet og med den sekundært progressive formen for multippel sklerose, men det var mindre sikkert enn i remitteringsformen. Nylig ble det vist at INFb1a bremser utviklingen av klinisk multippel sklerose hos pasienter med en enkelt episode demieliniziruyushego sykdom karakterisert ved optisk nevritt, myelitt, eller stamme-cerebellare symptomer.

Andre interferoner. Selv om INF ble testet hos pasienter med remitter, så vel som hos pasienter med en sekundært progressiv form for multippel sklerose, er det ikke tillatt for bruk i MS i USA. Resultatene av en liten studie indikerer en signifikant reduksjon i hyppigheten av eksacerbasjoner og en reduksjon i sykdomsprogresjonen, estimert fra MR-dataene.

INFT er forskjellig fra type I interferoner ved at sekresjonen ikke er så intensivt indusert av virus eller dobbeltkrympet DNA. Det er mindre giftig, og syntesen er lengre. Det ble først identifisert som en hormonell markør for graviditet hos drøvtyggere, som en sau eller en ku. INFT har immunmodulerende aktivitet, som type I interferoner, og blokkerer utviklingen av EAE indusert ved superantigenisk aktivering.

Behandling av pasienter med interferoner. Indikasjoner for bruk av INFBb med multippel sklerose er formulert basert på utformingen av kliniske studier. Derfor anbefales INFBb 1b til bruk hos pasienter med relapsing multippel sklerose, som beholdt evnen til å bevege seg selvstendig, for å redusere hyppigheten av kliniske eksacerbasjoner. INFB 1a anbefales for behandling av pasienter med remittent form for multippel sklerose for å redusere utviklingen av en funksjonsfeil og redusere frekvensen av kliniske eksacerbasjoner. Ingen av legemidlene er offisielt godkjent for bruk i sekundært progressiv eller primært progressiv multippel sklerose. Dessuten, selv om disse stoffene varierer i frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger, dose og administrasjonsmetode, er det heller ingen konsensus om hvilke tilfeller dette eller et annet legemiddel bør foretrekkes.

I 1994 ble et ekspertpanel spesielt organisert for å avgjøre om det er tilrådelig å administrere IFNbb 1b hos pasienter med en mer alvorlig sykdom eller med andre former for sykdommen enn de som er inkludert i studien. Gruppen konkluderte med at INFBb 1b kan være nyttig ved å overføre multippel sklerose, når pasientens alder overstiger 50 år eller har mistet evnen til å bevege seg selvstendig dersom de opplever hyppige eksacerbasjoner. Gruppen konkluderte også med at behandling med interferon hos pasienter med gradvis tilbakevendende forlengelse også kan være effektivt. Det bemerkes at de samme kriterier som i studien kan brukes som kriterier for opphør av behandling av INFBb 1b.

Bivirkninger. Bivirkningene av interferoner er doseavhengige og har en tendens til å svekkes ved fortsatt behandling. Disse inkluderer reaksjoner på injeksjonsstedet, influensaliknende symptomer, affektive forstyrrelser, en reduksjon av antall blodceller, en økning i nivået av leverenzymer. Gradvis doseøkning, opplæring av pasienter eller omsorgspersoner, riktig injeksjonsteknikk, hyppigere overvåkning av pasienter ved begynnelsen av behandlingen, bidrar til vellykket behandling med interferoner. Reaksjoner på injeksjonsstedet forårsaker ofte spesiell bekymring for pasientene. De spenner fra mild erytem til hudnekrose. Ved en biopsi i et introduksjonssted avsløres leukoklastiske infiltrater og tromboser av kar. Oppvarming av løsningen og den langsommere injeksjonshastigheten reduserer det medfølgende ubehag. Influensalignende symptomer kan reduseres ved acetaminofen (paracetamol), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller pentoksyfyllin og Drug Administration i den perioden når pasienten er mindre aktiv (for eksempel ved sengetid). Enkel depresjon kan korrigeres ved hjelp av farmakologiske midler. Legen skal imidlertid være på vakt mot en vedvarende eller alvorlig form for depresjon eller følelsesmessig labilitet. Kortsiktige medisinske ferier vil bidra til å bestemme interferons bidrag til utviklingen av affektive lidelser. Hvis intoleranse til ett av legemidlene, kan pasientens INFF overføres til et annet legemiddel.

Ekspertgruppen foreslo at interferon 1b kan være nyttig hos pasienter som beveger seg med eller har mistet evnen til å bevege seg, og også hos pasienter med et tilbakegangs-tilbakefallskurs og over 50 år.

For å redusere sannsynligheten for bivirkninger som er anbefalt i de første 2-4 ukene av behandlingen administrert ved halvparten av dosen av medisinen for å utpeke antipyretisk / analgetikum (acetaminofen, acetylsalisylsyre eller et annet ikke-steroid antiinflammatorisk middel) i 4 timer før injeksjon, i det øyeblikk injeksjonen og 4 timer etter injeksjon, injiserer stoffet om kvelden. Pasienter bør undervises om riktig injeksjonsmetode.

Det er mulig å midlertidig avbryte legemidlet med en liten økning i transaminaseaktiviteten før den går tilbake til baseline, hvorefter behandlingen gjenopptas fra en fjerdedel av full dose, noe som øker dosen ytterligere, avhengig av toleransen. Med en vedvarende og høy økning i nivået av transaminaser (10 og flere ganger høyere enn normalt), er det nødvendig å avbryte legemidlet.

Pasienter som er permanent på behandling i 1 år med økte eksacerbasjoner eller annen forverring av tilstanden, har vist seg å studere nøytraliserende antistoffer (testsettet er tilgjengelig fra Velekh-laboratoriet). To positive resultater med et intervall på 3 måneder indikerer produksjon av nøytraliserende antistoffer.

En lettere depresjon kan korrigeres med antidepressiva og psykoterapi. Selektive serotoninopptakshemmere kan ha en fordel, siden de er mindre sannsynlig å gi tretthet.

Ved mild reaksjon på injeksjonsstedet kan behandlingen fortsette. Med jevne mellomrom bør en kvalifisert helsepersonell kontrollere at injeksjonene er riktige. Nekrose av huden på injeksjonsstedet eller andre uttrykte reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. Fasciitt) krever midlertidig eller fullstendig seponering av legemidlet.

Nøytraliserende antistoffer av cINF / f. Nøytraliserende antistoffer forekommer ved administrering av både INFBeta1b og INFP1a. I kliniske studier ble det oppdaget nøytraliserende antistoffer hos 38% av pasientene behandlet med INFBeta1b. Hyppigheten av eksacerbasjoner hos pasienter med antistoffer er lik eller større enn hyppigheten av eksacerbasjoner i gruppen behandlet med placebo. Andelen pasienter med nøytraliserende antistoffer er omtrent det samme hos pasienter behandlet med INFBb 1b ved doser på 1,6 MIU og 8 MME. Bivirkninger hos pasienter med antistoffer skjedde med frekvensen at pasienter med antistoffer ikke ble påvist. Hos pasienter som behandles med INFB, anbefales det å gjennomføre en studie for nøytraliserende antistoffer i tilfeller der det varer 1 år, med hyppig eksacerbasjon eller progressjon av sykdommen. Hvis resultatet av studien var positiv eller tvilsom, anbefales en oppfølgingsstudie etter 3 måneder.

Ved behandling av INFB1a ble nøytraliserende antistoffer detektert hos 14% av pasientene innen utgangen av 1 år og hos 22% av pasientene ved utgangen av andre studieår - og bare 4% av pasientene i den placebobehandlede gruppen. Ifølge foreløpige data, når nøytraliserende antistoffer oppdages, reduseres effektiviteten av INFB1a både i klinisk og MR-data.

Det ble lagt merke til at risikoen for eksacerbasjoner øker ved begynnelsen av behandlingen av INFBb, muligens på grunn av induksjon av sekresjon av INF. Denne antagelsen er basert på data som viser en økning i antall INF-utsende mononukleære celler i det perifere blod som detekteres i de første 2 måneder etter initiering av behandling av INFBb 1b. I de første 3 månedene viser behandlingen av INF 1a også en økning i hyppigheten av eksacerbasjoner og utseendet av nye foci på MR. I klinisk studie med INFIb ble det observert en reduksjon i hyppigheten av eksacerbasjoner kun 2 måneder etter starten av behandlingen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]