Interferoner og multippel sklerose

Foreløpige studier av interferoner i behandlingen av multippel sklerose startet tidlig på 1980-tallet. Interferoner ble først beskrevet av Isaacs og Lindemann i 1957 som et løselig stoff som beskytter celler mot virusinfeksjon. Interferoner ble senere funnet å ha antiproliferative og immunmodulerende effekter og kan tjene som et effektivt antitumormiddel. Det finnes type I-interferoner, som inkluderer INFa (15 undertyper) og INFb* (1 undertype), og type II-interferoner, som inkluderer INFu. I tillegg finnes det to typer interferoner til - INF-theta og INF-omega. Type I-interferoner har lignende strukturelle og funksjonelle egenskaper og en felles reseptor. Type II-interferoner har forskjellige strukturer og interagerer med en annen reseptor. Deres biologiske virkningsmekanismer er imidlertid like. Interferoner binder seg til reseptorer på celleoverflaten og aktiverer en familie av transkripsjonsmidler kalt STAT-proteiner (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), som danner et kompleks med et DNA-bundet protein, hvorigjennom de translokeres inn i kjernen og modulerer transkripsjonen av interferonstimulerte gener (ISG). Type I- og II-interferoner aktiverer proteiner involvert i tyrosinavhengig fosforylering av STAT-proteiner på forskjellige måter, noe som kan bestemme spesifisiteten til deres virkning.

Type I interferoner. INFa og INFb* er glykoproteiner som består av 166 aminosyrer, hvor 34 % av aminosyresekvensen sammenfaller. Genene deres er lokalisert på kromosom 9. INFa produseres hovedsakelig av leukocytter, og INFb* av fibroblaster. Noen celler produserer imidlertid begge typene interferon. Interferonproduksjon induseres av dobbelttrådet viralt DNA, INFa og INFu. Den antivirale effekten oppnås ved selektiv induksjon av visse enzymer, utført via 2'5'-oligoadenylat, som er en markør for interferonaktivitet. Type I interferoner har også en antiproliferativ effekt og fremmer celledifferensiering.

Det første store skrittet i langtidsbehandlingen av multippel sklerose ble tatt i 1993, da INFbeta1b ble det første ikke-cytotoksiske legemidlet som var i stand til å ha en betydelig effekt på sykdomsforløpet og ble godkjent for bruk ved multippel sklerose. Legemidlets effekt ble bevist i en multisenter fase III-studie, som viste at behandlingen betydelig reduserte hyppigheten av eksaserbasjoner, varigheten av perioden før den første eksaserbasjonen, samt alvorlighetsgraden av eksaserbasjoner og omfanget av hjerneskade i henhold til MR. I tillegg ble det observert en tendens til en reduksjon i graden av funksjonsnedsettelse hos pasienter behandlet med interferon sammenlignet med kontrollgruppen. MR fungerte som en viktig hjelpemarkør for effekt og viste at INFbeta-behandling ble ledsaget av stabilisering av det totale volumet av lesjoner oppdaget på T2-vektede bilder, mens antallet og volumet av lesjoner økte i kontrollgruppen.

Et annet INF-β-legemiddel (INF-β 1a) ble godkjent for bruk hos pasienter med multippel sklerose i 1996 basert på resultatene fra en fase III-studie som viste at legemidlet ga en beskjeden reduksjon i funksjonsnedsettelse over 2 år. En reduksjon i sykdomsaktivitet, målt ved antall gadoliniumforsterkende lesjoner på MR, ble også observert.

Interferon beta-1b. INFbeta1b er et ikke-glykosylert protein produsert av Escherichia coli som inneholder det rekombinante INFb-genet. I INFbeta1i-molekylet er posisjon 17 i serien erstattet av cystein, noe som sikrer dets stabilitet. Hos pasienter med multippel sklerose administreres legemidlet subkutant i en dose på 8 millioner internasjonale enheter (IE), eller 0,25 mg, annenhver dag. Konsentrasjonen av legemidlet i serum etter administrering av 0,25 mg når en topp i løpet av 8–24 timer, og synker deretter til startnivået innen 48 timer. Den biologiske aktiviteten til INFbeta1b vurderes ved å måle serumnivået av beta2-mikroglobulin, neopterin, samt aktiviteten til 2',5'-oligoadenylatsyntetase i perifere mononukleære blodceller. Hos friske individer forårsaker en enkelt 8MME-injeksjon av legemidlet en økning i nivået av disse biologiske markørene, og når en topp etter 48–72 timer. Nivået forblir stabilt forhøyet etter 1 ukes behandling med legemidlet administrert annenhver dag. Etter en enkelt injeksjon når nivået av beta2-mikroglobulin en toppkonsentrasjon på 2 mg/ml, og etter 1 ukes behandling forblir det stabilt forhøyet.

Den kliniske effekten av IFN-beta 1b i behandlingen av multippel sklerose ble demonstrert i en dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie med 372 pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose. Gjennomsnittsalderen for pasientene i gruppen var 36 år, og den gjennomsnittlige sykdomsvarigheten var 4 år. I gjennomsnitt hadde pasientene 3,5 eksaserbasjoner i løpet av de to årene før inkludering i studien. Tre grupper ble dannet – i én fikk pasientene legemidlet i en dose på 8 MME, i en annen – 1,6 MME, og i den tredje ble placebo brukt. Etter 2 års behandling var det gjennomsnittlige antallet eksaserbasjoner per år betydelig høyere i gruppen der pasientene fikk en høyere dose interferon – sammenlignet med kontrollgruppen. Hos pasienter som fikk en lavere dose av legemidlet, ble det observert mellomliggende resultater (gjennomsnittlig antall eksaserbasjoner per år var 1,27 i kontrollgruppen, 1,17 med 1,6 MME og 0,84 med 8 MME). Hos pasienter som fikk 8 MME, ble det observert en dobling i hyppigheten av moderate og alvorlige eksaserbasjoner. En større andel av pasientene som fikk en høyere dose, hadde ingen eksaserbasjoner over 2 år - henholdsvis 36 (8 MME) og 18 (placebo). MR-data bekreftet også effekten av legemidlet. MR ble utført årlig for alle pasienter, og hver 6. uke i 1 år i en undergruppe på 52 pasienter. I begge tilfeller ble det observert en statistisk signifikant reduksjon i sykdomsaktivitet i gruppen som fikk en høyere dose interferon, uttrykt i en reduksjon i antall nye foci og det totale volumet av foci. Til tross for disse funnene endret ikke alvorlighetsgraden av funksjonssvikt, målt ved EDSS, seg signifikant i verken interferon- eller kontrollgruppen over 3 år. Det var imidlertid en trend mot redusert funksjonssvikt i gruppen som fikk høy dose interferon. Studien var derfor underpoweret til å oppdage en beskjeden effekt på funksjonssvikt.

Totalt 16 personer trakk seg fra studien på grunn av bivirkninger, inkludert 10 personer i gruppen som fikk høy dose interferon og 5 i gruppen som fikk lav dose interferon. Årsakene til at de trakk seg fra studien var endringer i leverfunksjonstester, smerter på injeksjonsstedet, tretthet, unormal hjerterytme, allergiske reaksjoner, kvalme, hodepine, influensalignende syndrom, uvelhet og forvirring. Blant pasientene som ble behandlet med INFbeta1b, var det også ett selvmord og fire selvmordsforsøk. Totalt sett var bivirkninger vanligere i gruppen som fikk høy dose: reaksjoner på injeksjonsstedet ble observert i 69 % av tilfellene, feber i 58 % av tilfellene og muskelsmerter i 41 %. Disse bivirkningene hadde en tendens til å avta etter 3 måneders behandling og nådde frekvensen observert i kontrollgruppen etter 1 år.

Basert på resultatene fra denne studien ble INFbeta1b godkjent for bruk hos pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose som beholdt evnen til å bevege seg selvstendig. Fem års oppfølging av den første pasientkohorten viste at selv om reduksjonen i hyppigheten av eksaserbasjoner ble opprettholdt, mistet den statistisk signifikans i det tredje året. Det ble bemerket at pasienter i alle grupper som sluttet i studien hadde en høyere hyppighet av eksaserbasjoner og mer uttalt sykdomsprogresjon i henhold til MR-data enn pasienter som fullførte studien. Flere studier har vurdert effekten av legemidlet ved sekundær progressiv multippel sklerose. En av dem bemerket en reduksjon i progresjonsraten, både i henhold til kliniske data og i henhold til MR-data, mens i en annen reduserte INFbeta1b hyppigheten av eksaserbasjoner og forbedret MR-parametrene, men hadde ikke en statistisk signifikant effekt på akkumuleringsraten av funksjonsnedsettelse.

Bivirkninger av INFbeta1b

• Nøytropeni 18 %
• Menstruasjonssyklusforstyrrelser 17 %
• Leukopeni 16 %
• Ubehag 15 %
• Hjertebank 8 %
• Kortpustethet 8 %
• Nekrose på injeksjonsstedet 2 %
• Reaksjoner på injeksjonsstedet 85 %
• Kompleks av influensalignende symptomer 76 %
• Feber 59 %
• Asteni 49 %
• Frysninger 46 %
• Myalgi 44 %
• Svetting 23 %

En rekke studier har forsøkt å belyse virkningsmekanismen til INFb ved multippel sklerose. Det har blitt bemerket at det hemmer utskillelsen av gelatinase av aktiverte T-lymfocytter in vitro, og hemmer dermed migrasjon gjennom en kunstig basalmembran. Andre studier har funnet at det under påvirkning av INFb er en reduksjon i konsentrasjonen av adhesjonsmolekyler, en økning i utskillelsen av IL-10, hemming av T-celleaktivering, en reduksjon i nivået av TNF og stimulering av IL-6-produksjon.

Interferon-beta1a. INFb1a er et glykosylert rekombinant interferon med en komplett aminosyresekvens produsert av kinesiske hamsterovarieceller. Legemidlet administreres intramuskulært i en dose på 6 MME1 én gang i uken. En enkelt injeksjon av denne dosen til friske individer øker nivået av beta2-mikroglobulin i serum, som når en topp etter 48 timer og forblir forhøyet, om enn på et lavere nivå, i 4 dager. Denne dosen ble valgt for studien fordi den induserte biologiske markører. Bivirkninger kunne korrigeres med paracetamol, noe som gjorde det mulig å opprettholde eksperimentets blindede natur.

En klinisk studie som evaluerte effekten av INFb1a og dens evne til å bremse utviklingen av nevrologiske defekter, brukte tiden til en 1-poengs reduksjon i EDSS og tilbakefallsraten som primære utfallsmål. Studien fant at ved slutten av det andre behandlingsåret hadde 34,9 % av pasientene i placebogruppen og 21,4 % av pasientene i studiegruppen nådd det etablerte endepunktet (p = 0,02). Tilbakefallsraten var signifikant redusert med 30 % hos pasienter som fullførte den toårige studien, men bare med 18 % hos alle pasienter. Måling av antall og volum av gadoliniumforsterkende lesjoner, men ikke det totale lesjonsvolumet på T2-vektede bilder, viste en signifikant reduksjon i disse parametrene hos pasienter behandlet med INFb1a. Bivirkningene var lik de som ble sett med INFbeta1b og inkluderte hodepine, influensalignende symptomer, muskelsmerter, feber, asteni og frysninger.

Basert på disse resultatene ble INFb 1a godkjent for bruk hos pasienter med relapsing-remitting multippel sklerose. Senere studier bemerket også en viss gunstig effekt av legemidlet ved sekundær progressiv multippel sklerose, men den var mindre definitiv enn ved relapsing-remitting multippel sklerose. Nylig ble det vist at INFb1a bremser utviklingen av klinisk signifikant multippel sklerose hos pasienter som hadde en enkelt episode med demyeliniserende sykdom, manifestert av optikusnevritt, myelitt eller hjernestamme-lillehjernesymptomer.

Andre interferoner. Selv om INFa er testet ved både relapserende-remitterende og sekundær progressiv MS, er det ikke godkjent for bruk ved MS i USA. En liten studie viste signifikante reduksjoner i tilbakefallsrater og sykdomsprogresjon målt ved MR.

INFt skiller seg fra type I-interferoner ved at utskillelsen ikke induseres så intenst av virus eller dobbelttrådet DNA. Det er mindre giftig, og syntesen er mer langvarig. Det ble først identifisert som en hormonell markør for drektighet hos drøvtyggere som sauer og kyr. INFt har immunmodulerende aktivitet, som type I-interferoner, og blokkerer utviklingen av EAE indusert av superantigenaktivering.

Behandling av pasienter med interferoner. Indikasjoner for bruk av INFb ved multippel sklerose er formulert basert på design av kliniske studier. INFb 1b anbefales derfor til bruk hos pasienter med tilbakefallende multippel sklerose som har beholdt evnen til å bevege seg selvstendig, for å redusere hyppigheten av kliniske eksaserbasjoner. INFb 1a anbefales til behandling av pasienter med en tilbakefallende form for multippel sklerose for å bremse utviklingen av en funksjonsdefekt og redusere hyppigheten av kliniske eksaserbasjoner. Ingen av legemidlene er offisielt godkjent for bruk ved sekundær progressiv eller primær progressiv multippel sklerose. Selv om disse legemidlene varierer i hyppighet og alvorlighetsgrad av bivirkninger, dosering og administrasjonsvei, er det dessuten ingen enighet om når det ene eller det andre legemidlet bør foretrekkes.

I 1994 ble en egen ekspertgruppe nedsatt for å avgjøre om det var passende å foreskrive INFb 1b til pasienter med mer alvorlig sykdom eller med andre sykdomsformer enn de som var inkludert i studien. Gruppen konkluderte med at INFb 1b kan være nyttig ved relapserende-remitterende multippel sklerose, når pasienten er over 50 år eller har mistet evnen til å bevege seg selvstendig, hvis de opplever hyppige eksaserbasjoner. Gruppen konkluderte også med at interferonbehandling også kan være effektiv hos pasienter med et progressivt-relapserende forløp. Det bemerkes at de samme kriteriene som i studien kan brukes som kriterier for å seponere INFb 1b-behandling.

Bivirkninger. Bivirkninger av interferoner er doseavhengige og har en tendens til å avta ved fortsatt behandling. De inkluderer reaksjoner på injeksjonsstedet, influensalignende symptomer, affektive lidelser, redusert blodcelletall og økte leverenzymer. Gradvise doseøkninger, opplæring av pasient eller omsorgsperson i riktig injeksjonsteknikk og hyppigere overvåking av pasienter i begynnelsen av behandlingen bidrar til at interferonbehandlingen lykkes. Reaksjoner på injeksjonsstedet er ofte spesielt plagsomme for pasienter. De varierer fra mild erytem til hudnekrose. Biopsi på injeksjonsstedet har avdekket leukocyttinfiltrater og vaskulær trombose. Oppvarming av løsningen og en lavere injeksjonshastighet reduserer ubehaget forbundet med den. Influensalignende symptomer kan reduseres ved å bruke paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller pentoksifyllin, og ved å administrere legemidlet på et tidspunkt da pasienten er mindre aktiv (f.eks. før sengetid). Mild depresjon kan korrigeres med farmakologiske midler. Legen bør imidlertid være oppmerksom på vedvarende eller alvorlig depresjon eller emosjonell labilitet. Kortvarige legemiddelpauser vil bidra til å bestemme interferons bidrag til utviklingen av affektive lidelser. Hvis et av INFb-legemidlene er intolerabelt, kan pasienten overføres til et annet legemiddel.

Ekspertgruppen antydet at interferon 1b kan være nyttig hos pasienter som får assistert behandling eller har mistet evnen til å bevege seg, samt hos pasienter med progressivt tilbakefallende forløp og over 50 år.

For å redusere sannsynligheten for bivirkninger anbefales det å administrere legemidlet med halv dose i løpet av de første 2–4 ukene av behandlingen, foreskrive et febernedsettende/smertestillende middel (paracetamol, aspirin eller annet ikke-steroidalt antiinflammatorisk legemiddel) 4 timer før injeksjonen, på injeksjonstidspunktet og 4 timer etter injeksjonen, og administrere legemidlet om kvelden. Pasientene bør læres opp i riktig injeksjonsteknikk.

Midlertidig seponering av legemidlet er mulig ved en liten økning i transaminaseaktivitet inntil den går tilbake til startnivået, hvoretter behandlingen gjenopptas med en fjerdedel av full dose, deretter økes dosen avhengig av toleranse. Ved vedvarende og høy økning i transaminasenivåer (10 eller flere ganger over normen), er seponering av legemidlet nødvendig.

Hos pasienter som har blitt behandlet kontinuerlig i 1 år, dersom eksaserbasjonene blir hyppigere eller tilstanden forverres på annen måte, er en nøytraliserende antistofftest indisert (testsettet produseres av Veleh-laboratoriet). To positive resultater med 3 måneders mellomrom indikerer produksjon av nøytraliserende antistoffer.

Mildere depresjon kan behandles med antidepressiva og psykoterapi. Selektive serotoninreopptakshemmere kan være gunstige fordi de forårsaker mindre tretthet.

Hvis det oppstår en mild reaksjon på injeksjonsstedet, kan behandlingen fortsettes. Med jevne mellomrom bør kvalifisert helsepersonell kontrollere at injeksjonene gis riktig. Hudnekrose på injeksjonsstedene eller andre alvorlige reaksjoner på injeksjonsstedene (f.eks. fasciitt) krever midlertidig eller fullstendig seponering av legemidlet.

Nøytraliserende antistoffer mot cIFN/f. Nøytraliserende antistoffer forekommer med både cIFNbeta1b og cIFNb1a. I kliniske studier ble nøytraliserende antistoffer påvist hos 38 % av pasientene behandlet med cIFNbeta1b. Hyppigheten av eksaserbasjoner hos pasienter med antistoffer er lik eller høyere enn hyppigheten av eksaserbasjoner i placebogruppen. Prosentandelen pasienter med nøytraliserende antistoffer er omtrent den samme hos pasienter behandlet med cIFNb1b i doser på 1,6 MME og 8 MME. Bivirkninger hos pasienter med antistoffer forekom med samme frekvens som hos pasienter der antistoffer ikke ble påvist. Hos pasienter som gjennomgår cIFNb-behandling, anbefales det å gjennomføre en studie for nøytraliserende antistoffer i tilfeller der behandlingen fortsetter i 1 år og hyppige eksaserbasjoner oppstår eller sykdomsprogresjon observeres. Hvis resultatet av den første studien er positivt eller tvilsomt, anbefales en gjentatt studie etter 3 måneder.

I behandlingen med INFb1a ble det påvist nøytraliserende antistoffer hos 14 % av pasientene innen utgangen av år 1 og hos 22 % av pasientene innen utgangen av år 2 av studien – og bare hos 4 % av pasientene i placebogruppen. I følge foreløpige data reduseres også effekten av INFb1a, både klinisk og ifølge MR-data, i tilfeller der nøytraliserende antistoffer påvises.

Det har blitt bemerket at risikoen for eksaserbasjoner øker ved starten av INFb-behandling, muligens på grunn av induksjon av INFy-sekresjon. Denne antagelsen er basert på data som viser en økning i antall INFy-sekrerende mononukleære celler i perifert blod, noe som oppdages i løpet av de første 2 månedene etter oppstart av INFb 1b-behandling. I løpet av de første 3 månedene av INFb 1a-behandling observeres også en økning i hyppigheten av eksaserbasjoner og forekomst av nye foci på MR. I en klinisk studie av INFbSh ble en reduksjon i hyppigheten av eksaserbasjoner observert bare 2 måneder etter behandlingsstart.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]