Inflammatoriske myopatier: behandling

Behandling av inflammatoriske myopatier

Bruk av narkotika i inflammatorisk myopatier har en empirisk karakter. Deres effekt er ikke bekreftet i store, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier. Videre ble i mange kliniske studier ikke isolerte undergrupper av pasienter med dermatomyosit og polymyositis. I denne forbindelse forblir kurset og den virkelige effektiviteten av ulike behandlinger for hver av disse forskjellige sykdommene uklare. Således er moderne behandlingsregimer ofte bare basert på individuelle casuistiske observasjoner. Til tross for mangel på omfattende informasjon, er de fleste spesialister enige om at immunosuppressiv terapi er effektiv hos mange pasienter med betennelsessykdom. Dette vil skape etiske vanskeligheter i gjennomføringen av store kontrollerte forsøk på disse midlene i fremtiden. Imidlertid er slike undersøkelser er avgjørende for å evaluere effektiviteten av nye og mer spesifikke metoder for behandling av inflammatorisk myopati, mot de immunologiske "mål", som ikke påvirkes på det nåværende tidspunkt (for eksempel, komplement-mediert humoral "angrep" på perimysium beholdere Dermatomyosit eller angrep av oligoklonale cytotoksiske T-lymfocytter på muskelfibre i polymyositis).

Behandling og dermatomyositis og polymyositis begynner vanligvis med kortikosteroider. Startdosen prednisolon stille innover varierer 30-100 mg / dag, men den foretrukne løsning er ansett som mer aggressiv, fordi jo høyere total dose, desto mer betydelig er den kliniske virkning i løpet av de første få måneder etter behandling. I tillegg er den tidligere behandlingen påbegynt, jo bedre kan det være. Ved sen behandling reduseres effektiviteten. Den daglige dosen av prednisolon (80-100 mg eller 1 mg / kg) blir vanligvis tatt en gang daglig om morgenen i 4-6 uker, inntil det blir for å øke muskelstyrke og / eller begynner å redusere nivåer av CPK. Selv om det ble rapportert at dråpen i nivået av CK vanligvis går foran økningen i muskelstyrken, observerte vi en rekke pasienter der en reduksjon i CKK-aktivitet skjedde en stund etter reduksjon av muskel svakhet. Når du bestemmer dosen av et kortikosteroid, kan du derfor fokusere på begge indikatorene, men den kliniske responsen er mer pålitelig enn endringen i en laboratorieindikator.

I en fordelaktig reaksjon, og fraværet av uønskede sideeffekter prednisolon dosen kan reduseres gradvis til 20 mg hver 3-4 uke inntil det er nådd (vanligvis etter 4-6 måneder) vedlikeholdsdose på 15-20 mg daglig, eller 30 mg annenhver dag. Den etterfølgende reduksjon av dosen gitt meget langsomt - 2,5 mg (med et daglig inntak) eller 5 mg (ved mottak av en dag) hver 4-6 uker, og samtidig opprettholde eller forbedre den terapeutiske effekten. For å lagre effekten krever ofte mottar en vedlikeholdsdose på prednisolon <10-20 mg annenhver dag) i mange måneder, selv hos pasienter som responderte godt på steroider. Retrospektiv analyse av virkningen av kortikosteroider og andre inntatt immunsuppressiv terapi hos 113 pasienter med inflammatoriske myopatier viste at dermatomyositt reagerer bedre på behandling med prednisolon: 30% av pasientene symptomene tilbakedannede helt i 60% av pasientene hadde en partiell respons, og bare 10% av pasientene var resistente mot behandling . Blant pasienter med polymyositt fullstendig regresjon av symptomene ble observert i 10% av pasientene, delvis forbedring - 73%, ingen effekt - 17%. Når myositt med inneslutninger av disse tallene 0, 58 og 42%.

I alvorlige tilfeller, ofte brukt i / i innføringen av en høy dose metylprednisolon (1 g / dag). Selv om det kontrollerte studier som har sammenlignet effekten av oral og intravenøs administreringsveier, ikke utføres, høy effektivitet på / i høy steroider doser i inflammatoriske sykdommer antagelig forbundet med immunologiske mekanismer (f.eks, vaskulitt og bindevevssykdommer), rettferdiggjør bruk av metode for behandling av dermatomyosit og polymyositis. Erfaring har vist at en daglig administrering av metylprednisolon (1 g / i morgen i 2 timer) i 3-5 dager gjør det mulig å løse problemet med tidlig lindring aktiv inflammatorisk prosess. Denne metoden for behandling kan utføres under forholdene til et "daghospital", underlagt nøye overvåkning av nivået av elektrolytter, glukose, vitale funksjoner, negative følelsesmessige responser. I noen tilfeller må administreringen av høye doser kortikosteroider avbrytes på grunn av alvorlig hyperaktivitet eller omvendt alvorlig depresjon. Etter fullføring av IV-administrasjon, overføres pasientene til inntak av prednisolon. I utgangspunktet foreskrives en relativt høy dose - 80 mg / dag, hvilke pasienter tar 2 uker. Derefter reduseres dosen gradvis til 60 mg / dag (3-4 uker), deretter 50 mg / dag (3-4 uker) og 40 mg / dag (3-4 uker). Et alternativ til denne ordningen kan gjentas en gang ( "Booster") i / med innføringen av metylprednisolon hver 3-4 uker, men er dyrere og mindre praktisk i praksis denne tilnærmingen.

I fravær av objektive bevis for forbedring (økning av muskelstyrke) på 3 måneder etter starten av den orale eller intravenøse kortikosteroider kan tilstanden motstand mot kortikosteroider - i dette tilfellet, må fjerning av medikamentet akselereres.

Tildele kortikosteroider, bør være nøye undersøke pasienten å utelukke komorbide tilstander som øker risikoen for bivirkninger. I nærvær av diabetes, gastritt, gastrisk ulcus, hypertensjon, osteoporose eller infeksjoner på grunn av risikoen for komplikasjoner kortikosteroider er kontraindisert. Men selv i fravær av disse betingelser under behandling med kortikosteroider kan utvikle bivirkninger, slik som vektøkning, nedsatt glukosetoleranse, Cushingoid egenskaper, økt blodtrykk, gastritt og magesår, osteoporose, avaskulær nekrose av hoften, katarakt, glaukom, irritabilitet, hos barn, vekstretardering. Innføringen av legemidlet per dag reduserer sannsynligheten for bivirkninger. Selv om det ikke er noen studier som beviser effektiviteten av behandlingen når man tar en dag lavere enn det daglige inntak av medikamentet, de fleste leger foretrekker i flere måneder for å utpeke et kortikosteroid daglig inntil den terapeutiske effekt er åpenbar, og deretter overføre pasienten til mottakerkretsen gjennom dagen. For å hindre bivirkninger av foreskrevet antacida og H2-reseptorantagonister, anbefaler en kalorifattig diett og begrenset forbruk av salt. Ofte er det flushing, og generell irritabilitet, men mange pasienter er villig til å sette opp med disse bivirkningene, som snart lære at disse effektene vil avta så snart dosen av kortikosteroider kan reduseres. Søvnløshet kan lindres hvis prednisolon tidlig på morgenen. Hvis du opplever uutholdelige bivirkninger bør redusere dosen eller avbryte stoffet prednison.

Steroid myopati er en av de mest alvorlige bivirkningene, vanskelig å korrigere. Ved langvarig bruk av høye doser prednisolon kan selektiv atrofi av muskelfibre av type 2 utvikles, noe som fører til økt muskelsvakhet. Svakhet er spesielt ofte forsterket i proksimal muskler i underbenet, for eksempel hoftefleksorer. De samme musklene påvirkes ofte og med forverring av dermatomyosit eller polymyosit. Dermed kan steroid myopati være vanskelig å skille fra utviklingen av den mest inflammatoriske myopati. Bevaring av fibrillering og positive akutte bølger (i henhold til EMG-data) vitner til fordel for inflammatorisk myopati. Fra et praktisk synspunkt er økningen i muskel svakhet oftere forårsaket av sykdomsprogresjonen og krever derfor en økning i dosen prednisolon. Men i hvert slikt tilfelle, pasientens tilstand bør vurderes nøye - om han hadde noen tegn på systemisk sykdom eller infeksjon som kan provosere en forverring, ikke innledes med en forverring av om å øke dosen av prednisolon, hvor muskelgrupper narosla svakhet. For eksempel, hvis den økende svakhet proksimale musklene i bena ledsaget av økt svakhet i nakkebøyemuskler og dysfagi økes, er mindre tilbøyelige til steroidet myopati. På den annen side er en kombinasjon av steroid-myopati med forverring av inflammatorisk myopati mulig. I dette tilfellet er det nødvendig å redusere dosen av kortikosteroider, kompensere den ved utnevnelse av en annen ("steroid-substituerende") immunosuppressor.

Azathioprin brukes ofte i kombinasjon med kortikosteroider. Pasienter med dermatomyosit og polymyosit er utpekt for å redusere dosen av prednisolon med utvikling av bivirkninger eller som primærmiddel i resistens mot kortikosteroider. Utnevnelsen av azathioprin før bruk av kortikosteroider er ikke berettiget. Dosen av azathioprin er 2 mg / kg / dag, men noen klinikere bruker høyere doser - opptil 3 mg / kg / dag. De viktigste bivirkningene av azatioprin er vanligvis doseavhengige og kan derfor elimineres ved å senke dosen av legemidlet. Når azathioprin tas i bruk, kan skjelettmarg depresjon forekomme med utvikling av leukopeni, trombocytopeni og anemi, samt giftig leverskade. En signifikant ulempe ved azathioprin er at dens virkning manifesteres innen 3-6 måneder, noe som gjør avtalen upraktisk i de tilfellene når en rask effekt er nødvendig. Derfor er azathioprin verdt å legge til behandlingsregime bare med utilstrekkelig kortikosteroid effektivitet.

Ifølge enkelte rapporter kan metotrexat være effektiv hos pasienter med betennelsessykdom, resistent mot kortikosteroider. Metotreksat virker raskere enn azathioprin, selv om absorpsjonen ved oral administrasjon er variabel. Metotrexat kan ha en hepatotoksisk effekt, forårsaker stomatitt, benmarg depresjon, pneumonitt. Når de administreres i løpet av de første 3 uker med metotreksat administrert i en dose på 5,10 mg per uke (2,5 mg tatt med et intervall på 12 timer), og deretter gradvis øke dosen på 2,5 mg per uke - til 20-25 mg pr uke. Legemidlet kan foreskrives og intravenøst - i en dose på 0,4-0,8 mg / kg per uke. Generelt behandler nevrologer ofte inflammatoriske myopatier med andre immunosuppressorer og sjelden resort til metotrexat.

IVIG i inflammatoriske myopatier blir oftest brukt etter svikt av kortikosteroidterapi. Hos barn og eldre, så vel som i andre kategorier av pasienter med høy risiko for å utvikle komplikasjoner med kortikosteroider / IVIG blir ofte betraktet som den medikament av første valg. I de kombinerte studier, intravenøs immunglobulin forårsaket klinisk signifikant forbedring i 20 av 23 pasienter med dermatomyositt, og 11 av 14 pasienter med polymyositt. Hos pasienter med dermatomyositt intravenøs immunglobulin reduserer alvorligheten av muskelsvakhet, hudforandringer, immunologiske forandringer indikatorer, og økt kapillær tetthet, redusert påvisbarhet av membranangrepskompleks i blodkar og graden av ekspresjon av MHC-1 på muskelfibrene. På resultatene av kontrollerte studier som sammenligner forskjellige behandlingsregimer ikke er blitt rapportert, men som oftest empirisk immunoglobulin blir administrert i en total dose på 2 g / kg, som administreres i 2-5 dager. Effekten av IV-immunoglobulin varer vanligvis ikke mer enn 4-8 uker. Derfor, for å opprettholde effekten i flere måneder, fortsetter stoffet å bli administrert en gang i måneden ("boostere"). Hvis det ikke er noen effekt i 3-4 måneder, er en ytterligere månedlig administrasjon av stoffet upassende. Motta små doser av kortikosteroider og innføring i I / immunoglobulin kan virke synergistisk, men for å bekrefte denne effekten, er kontrollerte studier er nødvendig.

De viktigste ulempene ved IV-immunoglobulin er den høye kostnaden og kortvarigheten av effekten, noe som gjør det nødvendig for sin månedlige vedlikeholdsinnføring. Bivirkninger av IV-immunoglobulin er vanligvis minimal hvis injeksjonshastigheten ikke overstiger 200 ml / t, og dosen er 0,08 ml / kg. Bivirkninger inkluderer hodepine, kulderystelser, ubehag, myalgi, ubehag i brystet og en økning i blodtrykket, som ofte korrigeres av en reduksjon i infusjonshastigheten. Anafylaktiske reaksjoner er sjeldne, men er mulig når pasienten har lav IgA (muligens på grunn av tilstedeværelse av antistoffer mot det), og immunoglobulinpreparatet inneholder minst en liten mengde IgA. Det er også mulig å få toksisk effekt på nyrene, særlig hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Tilfeller av aseptisk meningitt er beskrevet, oftere hos pasienter med migrene. Det er også økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner, da IV-immunoglobulinet øker serumets viskositet.

Virkningsmekanisme / i immunoglobulinet er fortsatt uklar. Eksperimentelle data viser at høye doser av immunoglobulin kan svekke komplement-avhengig immun skader som kan vare ansvarlig for dets terapeutiske virkning. I tillegg, på / i immunoglobulinet kan hemme avsetning av komplement, cytokiner nøytralisere, forhindre Fc-reseptor-- mediert fagocytose, redusere autoantistoff-produksjon (på grunn av den negative feedback), eller utføre andre modulerende virkning i forbindelse med tilstedeværelse av anti-idiotypiske antistoffer. Virkningsmekanisme / i immunoglobulinet i inflammatoriske myopatier hos mennesker gjenstår å se.

Cyklofosfamid og cyklosporin er også brukt i dermatomyositt og polymyositt, men deres bivirkninger, muligheten for komplikasjoner under moderat vedvarende effektivitet begrenser deres anvendelse til bare visse tilfeller med over aggressive, som er resistente mot kortikosteroider og økende systemiske manifestasjoner. Mangelen på kontrollerte studier av disse forbindelsene (alene eller i kombinasjon med andre legemidler) begrenser også deres bruk. Cyklofosfamid administrert oralt i en dose på 1 til 2,5 mg / kg / dag, bør antallet leukocytter i løpet av behandlingen ikke faller under 2500 / L. På grunn av de alvorlige bivirkninger - hemoragisk cystitt, alopecia, ufruktbarhet, benmargssuppresjon, og økt risiko for ondartede svulster - stoffet er brukt bare som siste ressurs. I denne situasjon, kan det brukes i henhold til det som benyttes i behandling av nekrotiserende vaskulitt - 3 g / i i 5-6 dager under kontroll av antall leukocytter og granulocytter, er nødvendig i den etterfølgende vedlikeholdsbehandling som månedlige injeksjoner i en dose på 750-1000 mg / m ².

Cyklosporin, inhibering av aktivering av T-celler med interleukin-2 eller andre reaksjoner som aktiverer T-celler, virker ved å binde seg til en spesifikk immunofilin og kan forårsake nefrotoksisitet og hepatotoksisitet og hypertensjon. I flere studier utført på små grupper av pasienter med dermatomyositt og polymyositt, markert positiv effekt av cyklosporin, men den høye kostnaden av stoffet og dets potensielle bivirkninger som begrenser dens anvendelse. Behandlingen er startet med en dose på 6 mg / kg / dag, da reduseres det til 4 mg / kg / dag for å redusere risikoen for nefrotoksisk virkning. Kontroll av konsentrasjonen av legemidlet i serum kan gjøre bruken mer trygg. Det anbefalte nivået av legemidlet i serum er fra 100 til 150 μg / ml.

Teoretisk sett kan plasmaferese ha en positiv effekt i inflammatoriske myopatier, spesielt med dermatomyosit, da det kan redusere nivået av sirkulerende immunkomplekser og immunoglobuliner. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie, klarte 39 pasienter med polymyositis og dermatomyositis, resistent mot kortikosteroider, ikke å demonstrere effekten av plasmaferese.

Den viktigste funksjonen som skiller myositis fra inneslutninger fra dermatomyosit og polymyositis, er den lave effekten av immunosuppressiv terapi. I tilfeller av polymyositis resistent mot kortikosteroider, viser gjentatt biopsi ofte morfologiske tegn på myositis med inneslutninger. Likevel reagerer en liten prosentdel av pasienter med myositis med inneslutninger positivt på kortikosteroider. Derfor anbefales det i alle tilfeller en prøvebehandling på tre måneder med prednisolon. I fravær av effekt, er utnevnelsen av en IV-immunoglobulin indikert. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie hos 19 pasienter med myositis med inneslutninger, ble det observert en funksjonell signifikant forbedring i 6 (28%) tilfeller. I beste fall var effekten mild, men en studie hos et lite antall pasienter kunne ikke på passende måte detektere den gunstige effekten av IV-immunoglobulin i myositis med inneslutninger. Videre studier er nødvendig på patogenesen av denne sykdommen og søket etter effektiv behandling.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],