Inflammatoriske myopatier - Behandling

Behandling av inflammatoriske myopatier

Bruken av legemidler ved inflammatoriske myopatier er empirisk. Effektiviteten deres er ikke bekreftet i store, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Dessuten har mange kliniske studier ikke identifisert undergrupper av pasienter med dermatomyositt og polymyositt. Derfor er forløpet og den sanne effektiviteten til visse behandlinger for hver av disse forskjellige sykdommene fortsatt uklare. Dermed er nåværende behandlingsregimer ofte basert på isolerte kasusrapporter. Til tross for mangelen på omfattende informasjon, er de fleste eksperter enige om at immunsuppressiv behandling er effektiv hos mange pasienter med inflammatoriske myopatier. Dette vil skape etiske vanskeligheter med å gjennomføre store, kontrollerte studier av disse legemidlene i fremtiden. Slike studier er imidlertid av stor betydning for å vurdere effekten av nye, mer spesifikke tilnærminger til behandling av inflammatoriske myopatier som er rettet mot immunologiske "mål" som ikke blir adressert for øyeblikket (f.eks. det komplementmedierte humorale "angrepet" på perimysiale kar ved dermatomyositt eller det oligoklonale cytotoksiske T-lymfocyttangrepet på muskelfibre ved polymyositt).

Behandling av både dermatomyositt og polymyositt starter vanligvis med kortikosteroider. Startdoser av oral prednisolon varierer fra 30 til 100 mg/dag, men en mer aggressiv tilnærming foretrekkes fordi jo høyere totaldose, desto større klinisk fordel i de første månedene av behandlingen. I tillegg, jo tidligere behandlingen startes, desto bedre er sannsynligvis resultatet. Sen oppstart av behandlingen reduserer effektiviteten. Prednisolon gis vanligvis én gang daglig om morgenen (80 til 100 mg, eller 1 mg/kg) i 4 til 6 uker inntil muskelstyrken forbedres og/eller CPK-nivåene begynner å synke. Selv om et fall i CPK-nivåer vanligvis går forut for en økning i muskelstyrke, har vi sett en rekke pasienter der en nedgang i CPK-aktivitet oppsto en stund etter at muskelsvakheten hadde blitt bedre. Når man bestemmer dosen av et kortikosteroid, kan man derfor stole på begge indikatorene, men den kliniske responsen anses som mer pålitelig, snarere enn en endring i den ene eller den andre laboratorieindikatoren.

Hvis responsen er gunstig og det ikke er noen uønskede bivirkninger, kan prednisolondosen gradvis reduseres med 20 mg hver 3.-4. uke inntil en vedlikeholdsdose på 15-20 mg daglig eller 30 mg annenhver dag er nådd (vanligvis etter 4-6 måneder). Påfølgende dosereduksjoner gjøres svært sakte – med 2,5 mg (til daglig bruk) eller 5 mg (annenhver dag) hver 4.-6. uke, forutsatt at den terapeutiske effekten opprettholdes eller økes. Vedlikehold av effekten krever ofte at man tar en vedlikeholdsdose prednisolon (< 10-20 mg annenhver dag) i mange måneder, selv hos pasienter som har respondert godt på steroider. En retrospektiv analyse av effekten av kortikosteroider og andre orale immunsuppressive midler hos 113 pasienter med inflammatoriske myopatier viste at dermatomyositt responderte bedre på prednisolonbehandling: 30 % av pasientene hadde fullstendig regresjon av symptomer, 60 % hadde delvis effekt, og bare 10 % av pasientene var resistente mot behandlingen. Blant pasienter med polymyositt ble det observert fullstendig regresjon av symptomer hos 10 % av pasientene, delvis forbedring hos 73 % og ingen effekt hos 17 %. Ved myositt med inklusjoner var disse tallene henholdsvis 0, 58 og 42 %.

I alvorlige tilfeller brukes ofte høydose intravenøs metylprednisolon (1 g/dag). Selv om det ikke er utført kontrollerte studier som sammenligner effekten av oral og intravenøs administrering, rettferdiggjør den høye effekten av høydose intravenøse steroider ved inflammatoriske sykdommer som antagelig er assosiert med immunologiske mekanismer (f.eks. vaskulitt og bindevevssykdommer) bruken av denne metoden i behandlingen av dermatomyositt og polymyositt. Erfaring viser at daglig administrering av metylprednisolon (1 g intravenøst om morgenen i 2 timer) i 3–5 dager muliggjør tidlig aktiv lindring av den inflammatoriske prosessen. Denne behandlingsmetoden kan utføres på dagsykehus, forutsatt at elektrolyttnivåer, glukose, vitale funksjoner og negative emosjonelle reaksjoner overvåkes nøye. I noen tilfeller må høydose kortikosteroider seponeres på grunn av utvikling av alvorlig hyperaktivitet eller omvendt alvorlig depresjon. Etter fullført intravenøs administrering overføres pasientene til oral prednisolon. Først foreskrives en relativt høy dose – 80 mg/dag, som pasientene tar i 2 uker. Deretter reduseres dosen gradvis, først til 60 mg/dag (i 3–4 uker), deretter 50 mg/dag (3–4 uker) og 40 mg/dag (3–4 uker). Et alternativ til denne ordningen er en gjentatt enkeltdose ("booster") intravenøs administrering av metylprednisolon hver 3.–4. uke, men denne tilnærmingen er dyrere og mindre praktisk i praksis.

Ved fravær av objektive tegn på bedring (økning i muskelstyrke) 3 måneder etter oppstart av oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling, kan resistens mot kortikosteroider diagnostiseres – i dette tilfellet bør seponering av legemidlet fremskyndes.

Ved forskrivning av kortikosteroider bør pasienten undersøkes nøye for å utelukke samtidige sykdommer som øker risikoen for bivirkninger. Kortikosteroider er kontraindisert ved diabetes mellitus, gastritt, magesår, arteriell hypertensjon, osteoporose eller infeksjon på grunn av risikoen for komplikasjoner. Men selv uten disse tilstandene kan bivirkninger som vektøkning, nedsatt glukosetoleranse, Cushingoide trekk, høyt blodtrykk, gastritt og magesår, osteoporose, avaskulær nekrose i hoften, grå stær, glaukom, irritabilitet og veksthemming hos barn utvikles under behandling med kortikosteroider. Administrasjon av legemidlet annenhver dag reduserer sannsynligheten for disse bivirkningene. Selv om det ikke finnes studier som viser at effektiviteten av behandlingen med annenhver dags administrering er lavere enn ved daglig administrering av legemidlet, foretrekker de fleste klinikere å foreskrive et kortikosteroid daglig i flere måneder inntil en terapeutisk effekt manifesterer seg, og deretter overføre pasienten til et regime annenhver dag. For å forhindre bivirkninger foreskrives syrenøytraliserende midler og H2-reseptorantagonister, et kalorifattig kosthold og begrenset saltinntak anbefales. Ansiktsrødme og generell irritabilitet er vanlig, men mange pasienter er villige til å tåle disse bivirkningene når de får vite at disse effektene vil avta når kortikosteroiddosen reduseres. Søvnløshet kan reduseres ved å foreskrive prednisolon tidlig om morgenen. Hvis uutholdelige bivirkninger oppstår, bør prednisolondosen reduseres eller legemidlet seponeres.

Steroidmyopati er en av de mest alvorlige bivirkningene og er vanskelig å korrigere. Ved langvarig bruk av høye doser prednisolon kan det utvikles selektiv atrofi av type 2 muskelfibre, noe som fører til økende muskelsvakhet. Svakheten er spesielt ofte økt i de proksimale musklene i underekstremitetene, som hoftebøyerne. De samme musklene påvirkes ofte under forverring av dermatomyositt eller polymyositt. Dermed kan steroidmyopati være vanskelig å skille fra progresjonen av selve den inflammatoriske myopatien. Vedvarende flimmer og positive skarpe bølger (som bestemt ved EMG) indikerer inflammatorisk myopati. Fra et praktisk synspunkt er økende muskelsvakhet oftere forårsaket av sykdomsprogresjon og krever derfor en økning i prednisolondosen. Imidlertid bør pasientens tilstand i hvert slikt tilfelle vurderes nøye - om det er tegn på en systemisk sykdom eller infeksjon som kan provosere frem en forverring, om forverringen ble innledet av en økning i prednisolondosen, i hvilke muskelgrupper svakheten har økt. Hvis for eksempel økningen i svakhet i de proksimale musklene i nedre ekstremiteter er ledsaget av en økning i svakhet i nakkefleksorene og en økning i dysfagi, er steroidmyopati mindre sannsynlig. På den annen side er en kombinasjon av steroidmyopati og en forverring av inflammatorisk myopati mulig. I dette tilfellet er det nødvendig å redusere dosen av kortikosteroider, og kompensere for dette ved å foreskrive et annet ("steroid-erstattende") immunsuppressivt middel.

Azatioprin brukes ofte i kombinasjon med kortikosteroider. Hos pasienter med dermatomyositt og polymyositt foreskrives det for å redusere dosen prednisolon ved bivirkninger eller som hovedmiddel ved resistens mot kortikosteroider. Det er ikke berettiget å forskrive azatioprin før bruk av kortikosteroider. Dosen azatioprin er 2 mg/kg/dag, men noen klinikere bruker høyere doser - opptil 3 mg/kg/dag. De viktigste bivirkningene av azatioprin er vanligvis doseavhengige og kan derfor elimineres ved å redusere dosen av legemidlet. Ved bruk av azatioprin er benmargssuppresjon med utvikling av leukopeni, trombocytopeni og anemi, samt giftig leverskade, mulig. En betydelig ulempe med azatioprin er at effekten manifesterer seg innen 3-6 måneder, noe som gjør bruken upassende i tilfeller der en rask effekt er nødvendig. Derfor er det fornuftig å legge azatioprin til behandlingsregimet bare hvis kortikosteroider ikke er tilstrekkelig effektive.

Metotreksat har vist seg å være effektivt hos pasienter med inflammatoriske myopatier som er resistente mot kortikosteroider. Metotreksat virker raskere enn azatioprin, selv om absorpsjonen ved oralt inntak er variabel. Metotreksat kan ha en hepatotoksisk effekt, forårsake stomatitt, benmargssuppresjon og pneumonitt. Ved oralt inntak foreskrives metotreksat i en dose på 5–10 mg per uke de første 3 ukene (2,5 mg tatt med 12-timers intervaller), deretter økes dosen gradvis med 2,5 mg per uke til 20–25 mg per uke. Legemidlet kan også foreskrives intravenøst i en dose på 0,4–0,8 mg/kg per uke. Generelt behandler nevrologer oftere inflammatoriske myopatier med andre immunsuppressive midler og tyr sjelden til metotreksat.

Intravenøst immunglobulin brukes oftest ved inflammatoriske myopatier når kortikosteroidbehandling er ineffektiv. Hos barn og eldre, så vel som andre pasientkategorier med høy risiko for komplikasjoner under kortikosteroidbehandling, anses intravenøst immunglobulin ofte som førstevalg. I kombinasjonsstudier forårsaket intravenøst immunglobulin klinisk signifikant forbedring hos 20 av 23 pasienter med dermatomyositt og 11 av 14 pasienter med polymyositt. Hos pasienter med dermatomyositt reduserte intravenøst immunglobulin alvorlighetsgraden av muskelsvakhet, hudforandringer og immunologiske abnormaliteter, og økte også kapillærtettheten, reduserte deteksjon av membranangrepskomplekset i kar og graden av MHC-1-ekspresjon på muskelfibre. Kontrollerte studier som sammenligner ulike behandlingsregimer er ikke rapportert, men immunglobulin gis oftest empirisk i en total dose på 2 g/kg gitt over 2–5 dager. Effekten av intravenøst immunglobulin varer vanligvis ikke mer enn 4–8 uker. For å opprettholde effekten i flere måneder fortsettes derfor legemidlet å administreres én gang i måneden ("boostere"). Hvis det ikke er noen effekt innen 3–4 måneder, er det ikke tilrådelig å administrere legemidlet månedlig hver måned. Lavdose orale kortikosteroider og intravenøst immunglobulin kan virke synergistisk, men kontrollerte studier er nødvendige for å bekrefte denne effekten.

De største ulempene med IV-immunglobulin er den høye kostnaden og den korte virkningsvarigheten, noe som nødvendiggjør månedlig vedlikeholdsadministrasjon. Bivirkninger av IV-immunglobulin er vanligvis minimale hvis infusjonshastigheten ikke overstiger 200 ml/t og dosen er 0,08 ml/kg. Bivirkninger inkluderer hodepine, frysninger, uvelhet, muskelsmerter, ubehag i brystet og økt blodtrykk, som ofte korrigeres ved å redusere infusjonshastigheten. Anafylaktiske reaksjoner er sjeldne, men kan forekomme hvis pasienten har lave IgA-nivåer (muligens på grunn av tilstedeværelsen av antistoffer mot det) og immunglobulinpreparatet inneholder minst en liten mengde IgA. Nyretoksisitet er også mulig, spesielt hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Tilfeller av aseptisk meningitt er beskrevet, oftere hos pasienter med migrene. Det er også økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner, siden IV-immunglobulin øker serumviskositeten.

Virkningsmekanismen til IV-immunglobulin er fortsatt uklar. Eksperimentelle data indikerer at høye doser IV-immunglobulin kan dempe komplementavhengig immunskade, noe som kan forklare den terapeutiske effekten. I tillegg kan IV-immunglobulin hemme komplementavsetning, nøytralisere cytokiner, forstyrre Fc-reseptormediert fagocytose, redusere autoantistoffproduksjon (via negativ tilbakekobling) eller utøve andre modulerende effekter forbundet med tilstedeværelsen av anti-idiotypiske antistoffer. Virkningsmekanismen til IV-immunglobulin ved humane inflammatoriske myopatier gjenstår å belyse.

Cyklofosfamid og ciklosporin har også blitt brukt ved dermatomyositt og polymyositt, men bivirkningene deres, muligheten for vedvarende komplikasjoner med moderat effektivitet, begrenser bruken til visse tilfeller med aggressivt forløp, resistens mot kortikosteroider og økende systemiske manifestasjoner. Mangelen på kontrollerte studier av disse forbindelsene (alene eller i kombinasjon med andre legemidler) begrenser også bruken. Cyklofosfamid foreskrives oralt i en dose på 1-2,5 mg/kg/dag, antallet leukocytter under behandlingen bør ikke falle under 2500/μl. På grunn av alvorlige bivirkninger - hemoragisk blærekatarr, alopecia, infertilitet, benmargssuppresjon, samt økt risiko for å utvikle ondartede svulster - brukes legemidlet kun som en siste utvei. I denne situasjonen kan den brukes i henhold til skjemaet som brukes i behandling av nekrotisk vaskulitt - 3 g intravenøst i 5-6 dager under kontroll av antall leukocytter og granulocytter, deretter er vedlikeholdsbehandling nødvendig i form av månedlige administreringer i en dose på 750-1000 mg/ ^m2.

Ciklosporin, som hemmer T-celleaktivering av interleukin-2 eller andre T-celleaktiverende reaksjoner, virker ved å binde seg til spesifikt immunofilin og kan forårsake nefrotoksisitet, hepatotoksisitet og hypertensjon. Flere studier i små grupper av pasienter med dermatomyositt og polymyositt har vist en gunstig effekt av ciklosporin, men den høye kostnaden og potensielle bivirkninger begrenser bruken. Behandlingen startes med en dose på 6 mg/kg/dag, deretter trappes ned til 4 mg/kg/dag for å redusere risikoen for nefrotoksisitet. Overvåking av serumkonsentrasjoner av legemidler kan gjøre bruken tryggere. Det anbefalte serumnivået er 100 til 150 μg/ml.

Teoretisk sett kan plasmaferese ha en gunstig effekt ved inflammatoriske myopatier, spesielt dermatomyositt, fordi det kan redusere nivået av sirkulerende immunkomplekser og immunglobuliner. Imidlertid klarte ikke en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 39 pasienter med polymyositt og dermatomyositt resistent mot kortikosteroider å demonstrere effektiviteten av plasmaferese.

Det viktigste trekket som skiller inklusjonskroppsmyositt fra dermatomyositt og polymyositt er den lave responsen på immunsuppressiv behandling. I tilfeller av polymyositt som er resistent mot kortikosteroider, avslører gjentatt biopsi ofte morfologiske trekk ved inklusjonskroppsmyositt. Imidlertid responderer en liten andel av pasienter med inklusjonskroppsmyositt positivt på kortikosteroider. Derfor anbefales en 3-måneders studie med oral prednisolon i alle tilfeller. Hvis det ikke er noen effekt, er intravenøs immunglobulin indisert. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie av 19 pasienter med inklusjonskroppsmyositt ble det observert "funksjonelt signifikant forbedring i 6 (28 %) tilfeller". Effekten var imidlertid moderat i beste fall; likevel kan det hende at en studie på et lite antall pasienter ikke har avslørt en tilstrekkelig positiv effekt av intravenøs immunglobulin ved inklusjonskroppsmyositt. Ytterligere studier av patogenesen til denne sykdommen og søken etter effektiv behandling er nødvendig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]