Inflammatorisk tarmsykdom hos voksne

Inflammatoriske tarmsykdommer, inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, er tilbakefallende sykdommer med perioder med remisjon og er preget av kronisk betennelse i ulike deler av mage-tarmkanalen, noe som fører til diaré og magesmerter.

Betennelse er et resultat av en cellemediert immunrespons i mage-tarmslimhinnen. Den eksakte etiologien er ukjent; noen studier tyder på at normal tarmflora utløser en immunreaksjon hos pasienter med en multifaktoriell genetisk predisposisjon (muligens svekket epitelbarriere og slimhinneimmunforsvar). Ingen spesifikke miljømessige, kostholdsmessige eller infeksiøse årsaker er identifisert. Immunreaksjonen involverer frigjøring av inflammatoriske mediatorer, inkludert cytokiner, interleukiner og tumornekrosefaktor (TNF).

Selv om symptomene på Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er like, kan de differensieres i de fleste tilfeller. Omtrent 10 % av kolitttilfellene regnes som uspesifikke. Begrepet «kolitt» gjelder kun for inflammatoriske sykdommer i tykktarmen (f.eks. ulcerøs, granulomatøs, iskemisk, strålingsrelatert, infeksiøs). Begrepet «spastisk (slimhinne) kolitt» brukes noen ganger feil, siden det ikke refererer til inflammatorisk, men til funksjonell tarmsykdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologi av inflammatoriske tarmsykdommer

Inflammatorisk tarmsykdom rammer mennesker i alle aldre, men manifesterer seg vanligvis før 30-årsalderen, med en toppforekomst mellom 14 og 24 år. Ulcerøs kolitt kan ha en andre, men mindre toppforekomst mellom 50 og 70 år. Denne senere toppforekomsten kan imidlertid inkludere noen tilfeller av iskemisk kolitt.

Inflammatorisk tarmsykdom hos voksne er vanligst hos personer av nordeuropeisk og angelsaksisk avstamning, og flere ganger mer vanlig hos jøder. Forekomsten av inflammatorisk tarmsykdom er lavere i Sentral- og Sør-Europa og lavere i Sør-Amerika, Asia og Afrika. Forekomsten er imidlertid økt hos svarte og latinamerikanere som bor i Nord-Amerika. Begge kjønn rammes likt. Hos førstegenerasjonsslektninger til pasienter med inflammatorisk tarmsykdom øker risikoen for å utvikle sykdommen med 4 til 20 ganger; den absolutte risikoen for å utvikle sykdommen kan være større enn 7 %. Familiehistorien er mye høyere ved Crohns sykdom enn ved ulcerøs kolitt.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hva forårsaker inflammatorisk tarmsykdom hos voksne?

En spesifikk genmutasjon er identifisert som bestemmer en høy risiko for å utvikle Crohns sykdom (men ikke ulcerøs kolitt).

Røyking kan bidra til utvikling eller forverring av Crohns sykdom, men det reduserer risikoen for ulcerøs kolitt. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kan forverre inflammatorisk tarmsykdom.

Symptomer på inflammatorisk tarmsykdom

Crohns sykdom og ulcerøs kolitt påvirker andre organer enn tarmen. De fleste ekstraintestinale manifestasjoner er vanligere ved UC og Crohns kolitt enn ved Crohns sykdom, begrenset til tynntarmen. Ekstraintestinale symptomer på inflammatorisk tarmsykdom faller inn i tre kategorier:

1. Lidelser som vanligvis opptrer samtidig (dvs. voksing og avtaking) med oppblussinger av inflammatorisk tarmsykdom. Disse inkluderer perifer artritt, episkleritt, aftøs stomatitt, erythema nodosum og pyoderma gangrenosum. Artritten er vanligvis migrerende, forbigående og involverer store ledd. En eller flere av disse samtidig forekommende lidelsene utvikles hos mer enn en tredjedel av pasientene som er innlagt på sykehus med inflammatorisk tarmsykdom.
2. Lidelser som sannsynligvis er sekundære til inflammatorisk tarmsykdom, men som oppstår uavhengig av oppblussinger av inflammatorisk tarmsykdom. Disse inkluderer Bekhterevs sykdom, sakroiliitt, uveitt og primær skleroserende kolangitt. Bekhterevs sykdom er vanligere hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom og HLA-B27-antigenet. De fleste pasienter med spinal eller sakroiliaksykdom har trekk ved uveitt og omvendt. Primær skleroserende kolangitt er en risikofaktor for galleveiskreft, som kan oppstå selv 20 år etter kolektomi. Leversykdom (f.eks. fettlever, autoimmun hepatitt, perikolangitt, skrumplever) forekommer hos 3 % til 5 % av pasientene, selv om milde abnormaliteter i leverfunksjonstester er vanligere. Noen av disse lidelsene (f.eks. primær skleroserende kolangitt) kan gå forut for inflammatorisk tarmsykdom, og hvis de diagnostiseres, bør de vurderes for muligheten for progresjon av inflammatorisk tarmsykdom.
3. Lidelser som skyldes destruktive forandringer i tarmen. De utvikler seg hovedsakelig ved alvorlig Crohns sykdom i tynntarmen. Malabsorpsjon kan skyldes omfattende reseksjon av ileum og forårsake mangel på vitamin B12 _og mineraler, noe som fører til anemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, blodproppsforstyrrelser, demineralisering av beinvevet og, hos barn, vekst- og utviklingsforsinkelser. Andre lidelser inkluderer nyrestein på grunn av overdreven absorpsjon av oksalater, hydroureter og hydronefrose på grunn av kompresjon av urinlederen, inflammatorisk tarmsykdom, kolelitiasis på grunn av nedsatt reabsorpsjon av gallesalter i ileum, og amyloidose på grunn av en langvarig purulent-inflammatorisk prosess.

Alle tre gruppene kan utvikle tromboembolisk sykdom som følge av ulike faktorer.

Behandling av inflammatorisk tarmsykdom

Flere klasser medisiner er effektive i behandling av inflammatorisk tarmsykdom. Detaljer om valg og bruk av disse diskuteres for hver tilstand.

5-aminosalisylsyre

(5-ASA, mesalamin). 5-ASA blokkerer produksjonen av prostaglandiner og leukotriener og har andre gunstige effekter på den inflammatoriske kaskaden. Siden 5-ASA kun er aktiv intraluminalt og absorberes raskt i den proksimale tynntarmen, må dette tas i betraktning når man skaper forhold for forsinket absorpsjon ved oral administrering. Sulfasalazin, det originale legemidlet i denne klassen, forsinker absorpsjonen av komplekset av 5-ASA med sulfagruppen i sulfapyridin. Komplekset spaltes av bakterieflora i terminal ileum og tykktarmen, og frigjør 5-ASA. Sulfagruppen forårsaker imidlertid en rekke bivirkninger (f.eks. kvalme, dyspepsi, hodepine), svekker folatabsorpsjonen og forårsaker av og til alvorlige bivirkninger (f.eks. hemolytisk anemi og agranulocytose og i sjeldne tilfeller hepatitt eller lungebetennelse).

En reversibel reduksjon i sædkvalitet og -motilitet forekommer hos 80 % av menn. Når sulfasalazin brukes, bør det tas sammen med mat, initialt i en lav dose (f.eks. 0,5 g oralt to ganger daglig) og gradvis økes over flere dager til 1–2 g 2–3 ganger daglig. Pasienter bør i tillegg ta 1 mg folat oralt daglig og få fullstendige blodtellinger og leverfunksjonstester overvåket hver 6.–12. måned.

Nyere preparater som kombinerer 5-ASA med andre transportører er også effektive, men har færre bivirkninger. Olsalazin (en 5-ASA-dimer) og balsalazin (5-ASA konjugert til en inaktiv komponent) brytes ned av bakteriell azoreduktase (som sulfasalazin). Disse preparatene aktiveres primært i tykktarmen og er mindre effektive ved proksimale tynntarmsskader. Doseringen av olsalazin er 500–1500 mg to ganger daglig og balsalazin 2,25 g tre ganger daglig. Olsalazin forårsaker noen ganger diaré, spesielt hos pasienter med pankolitt. Dette problemet minimeres ved gradvis å øke doseringen og ta preparatet sammen med mat.

Andre formuleringer av 5-ASA inneholder belegg for å forsinke frigjøring av legemidlet. Asacol (vanlig dose 800–1200 mg 3 ganger daglig) er 5-ASA belagt med en akrylpolymer hvis pH-løselighet forsinker frigjøring av legemidlet til distale ileum og tykktarm. Pentasa (1 g 4 ganger daglig) er 5-ASA innkapslet i etylcellulosemikrogranuler, og bare 35 % av legemidlet frigjøres i tynntarmen. Sekundær akutt interstitiell nefritt på grunn av mesalamin er sjelden; periodisk overvåking av nyrefunksjonen er ønskelig, siden de fleste tilfeller er reversible hvis komplikasjoner oppdages tidlig.

Ved proktitt og lesjoner i venstre halvdel av tykktarmen kan 5-ASA brukes i form av stikkpiller (500 mg 2-3 ganger daglig) eller i form av klyster (4 g før sengetid eller 2 ganger daglig). Rektal bruk av legemidlet er effektivt ved akutt sykdomsforløp og ved langvarig bruk, og kan anbefales i kombinasjon med oral administrering av 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoider

Glukokortikoider er indisert i akutte tilfeller av de fleste former for inflammatorisk tarmsykdom dersom 5-ASA-preparater ikke er tilstrekkelige, men de er ikke ment for vedlikeholdsbehandling. I alvorlige tilfeller brukes intravenøs hydrokortison 300 mg/dag eller metylprednisolon 60–80 mg/dag kontinuerlig via drypp eller i delte doser; i moderate tilfeller kan oral prednisolon eller prednisolon 40–60 mg én gang daglig brukes. Behandling av inflammatorisk tarmsykdom fortsetter til symptomene forsvinner (vanligvis 7–28 dager), og dosen reduseres gradvis fra 5 til 10 mg ukentlig til 20 mg én gang daglig, etterfulgt av en reduksjon fra 2,5 til 5 mg ukentlig med oppnevnelse av vedlikeholdsbehandling med 5-ASA eller immunmodulatorer. Bivirkninger av kortvarig glukokortikoidbehandling i høye doser inkluderer hyperglykemi, hypertensjon, søvnløshet, økt aktivitet og akutte episoder med psykotiske lidelser.

Hydrokortisonklyster eller irrigasjoner kan brukes ved proktitt og lesjoner i venstre flanke av tykktarmen; 100 mg av preparatet i 60 ml isotonisk løsning administreres som klyster 1-2 ganger daglig. Denne sammensetningen bør holdes i tarmen så lenge som mulig; instillasjoner før sengetid, mens pasienten ligger på venstre side med lårene trukket opp mot magen, forlenger løsningens retensjonstid og øker virkningsområdet. Hvis det er effektivt, bør den daglige behandlingen forlenges i omtrent 2-4 uker, deretter annenhver dag i 1-2 uker, etterfulgt av gradvis seponering over mer enn 1-2 uker.

Budesonid er et glukokortikoid med høy (>90 %) levermetabolisme i løpet av første syklus. Oral administrering kan derfor ha betydelige effekter på mage-tarmsykdom, men minimal binyrebarksuppresjon. Oral budesonid har færre bivirkninger enn prednison, men det er ikke like effektivt og brukes vanligvis i mindre alvorlige tilfeller. Doseringen er 9 mg én gang daglig. Det er også tilgjengelig utenfor USA som et klyster. Som andre glukokortikoider anbefales ikke budesonid til langvarig bruk.

Immunmodulerende legemidler

Azatioprin og metabolitten 6-merkaptopurin hemmer T-cellefunksjonen. De er effektive på lang sikt og kan redusere behovet for glukokortikoider og opprettholde remisjon i mange år. Behandling med disse legemidlene i 1–3 måneder er ofte nødvendig for å oppnå klinisk effekt, så glukokortikoider kan ikke holdes tilbake i minst 2 måneder. Vanlig dosering av azatioprin er 2,5–3,0 mg/kg oralt én gang daglig og 6-merkaptopurin 1,5–2,5 mg/kg oralt én gang daglig, men individuell dosering kan variere avhengig av metabolisme. Bevis på benmargssuppresjon bør overvåkes regelmessig ved hjelp av antall hvite blodlegemer (annenhver uke den første måneden, deretter hver 1–2 måned). Pankreatitt eller høy feber forekommer hos omtrent 3–5 % av pasientene; alle disse er en absolutt kontraindikasjon for gjentatt bruk. Hepatotoksisitet utvikles sjeldnere og kan overvåkes ved hjelp av biokjemiske blodprøver hver 6.–12. måned.

Hos noen pasienter som ikke responderer på glukokortikoider, kan metotreksat 15–25 mg oralt, intramuskulært eller subkutant gis med hell, selv hos pasienter som ikke har respondert på azatioprin eller 6-merkaptopurin. Kvalme, oppkast og asymptomatiske endringer i leverfunksjonstester er vanlige. Oral folat 1 mg én gang daglig kan redusere noen av bivirkningene. Alkoholforbruk, fedme og diabetes er risikofaktorer for levertoksisitet. Pasienter med disse risikofaktorene bør ta leverbiopsi etter full dose på 1,5 g.

Ciklosporin, som blokkerer lymfocyttaktivering, kan være effektivt hos pasienter med alvorlig ulcerøs kolitt som er refraktær mot glukokortikoider og krever kolektomi. Bruken er absolutt indisert hos pasienter med Crohns sykdom og vanskelige fistler eller pyoderma.

Startdosen er 4 mg/kg intravenøst én gang daglig. Hvis det er effektivt, byttes pasientene til 6–8 mg/kg oralt én gang daglig, og deretter byttes de raskt til azatioprin eller 6-merkaptopurin. En rekke bivirkninger (f.eks. nyretoksisitet, anfall, opportunistiske infeksjoner) kontraindiserer langvarig bruk (> 6 måneder). Generelt tilbys ikke pasienter ciklosporin med mindre det er grunn til å unngå en tryggere behandling enn kolektomi. Ved bruk av legemidlet bør blodnivåene opprettholdes mellom 200–400 ng/ml, og det bør vurderes for profylakse mot Pneumocystis jiroveci (tidligere P. carinii). Takrolimus, et immunsuppressivt middel som brukes ved transplantasjon, er like effektivt som ciklosporin.

Anticytokinmedisiner

Infliximab, CDP571, CDP870 og adalimumab er anti-TNF-antistoffer. Natalizumab er et antistoff mot leukocyttadhesjonsmolekyler. Disse midlene kan være effektive ved Crohns sykdom, men effektiviteten deres ved UC er ukjent.

Infliximab administreres som en separat intravenøs infusjon med en dose på 5 mg/kg over 2 timer. Noen klinikere starter behandlingen med samtidig 6-merkaptopurin, og bruker infliximab som vedlikeholdslegemiddel inntil det første legemidlet har oppnådd maksimal effekt. En gradvis nedtrapping av glukokortikoiddosen kan startes etter 2 uker. Om nødvendig kan infliximab gjentas hver 8. uke. Bivirkninger inkluderer forsinkede overfølsomhetsreaksjoner, hodepine og kvalme. Flere pasienter har dødd av sepsis etter bruk av infliximab, så generalisert bakteriell infeksjon er en kontraindikasjon for legemidlet. I tillegg er det rapportert om reaktivering av tuberkulose ved bruk av dette legemidlet. Derfor bør en tuberkulintest med PPD og røntgen av brystet utføres før oppstart av legemidlet.

Thalidomid reduserer produksjonen av aTNF og interleukin 12 og undertrykker til en viss grad angiogenese. Legemidlet kan være effektivt ved Crohns sykdom, men teratogenisitet og andre bivirkninger (f.eks. utslett, hypertensjon, nevrotoksisitet) begrenser bruken til forskningsstudier. Effekten av andre anticytokiner, antiintegrin-antistoffer og vekstfaktorer studeres.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotika og probiotika

Antibiotika er effektive ved Crohns sykdom, men bruken er begrenset ved ulcerøs kolitt. Metronidazol 500–750 mg oralt 3 ganger daglig i 4–8 uker lindrer moderat sykdom og er ganske effektivt ved utvikling av fistler. Bivirkninger (spesielt nevrotoksisitet) kan imidlertid forhindre et fullstendig behandlingsforløp. Ciprofloksacin 500–750 mg oralt 2 ganger daglig ser ut til å være mindre giftig. Noen eksperter anbefaler kombinert bruk av metronidazol og ciprofloksacin.

Ulike ikke-patogene mikroorganismer (f.eks. kommensale Escherichia coli, Lactobacillus-arter, Saccharomyces) brukes daglig som probiotika og kan være effektive i forebyggingen av pouchitis-syndrom, men deres andre roller i behandlingen må være tydelig definert.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Erstatningsterapi

De fleste pasienter og deres familier er bekymret for kosthold og virkningen av stress. Selv om det finnes isolerte rapporter om klinisk nytte av visse dietter, inkludert en med alvorlig karbohydratrestriksjon, har kontrollerte studier ikke vist noen effektivitet. Å unngå stressoverbelastning kan være effektivt.