Hva provoserer hepatocellulært karcinom?

Det er mange kreftfremkallende stoffer som kan forårsake svulster hos dyr i et forsøk, men deres rolle i utviklingen av tumorer hos mennesker er ikke etablert. Slike kreftfremkallende stoffer inkluderer beta- dimetylaminoazobenzen (gulmaling), nitrosaminer, aflatoksin og alkaloider av ragworten.

Karsinogeneseprosessen fra øyeblikket til innvielse til progresjon og utvikling av kliniske manifestasjoner har mange stadier. Karsinogenet binder seg til DNA med kovalente bindinger. Utviklingen av kreft er avhengig av vertscellens evne til å reparere DNA eller fra toleranse til karsinogenese.

Forholdet til levercirrhose

Cirrhosis, uavhengig av etiologi, kan betraktes som en forstadierstilstand. Nodulær hyperplasi utvikler seg til kreft. Dysplasi, hepatocytter, som er manifestert ved å øke sin størrelse, nukleær polymorfisme og nærvær av flerkjernede celler, påvirker hele cellegruppe eller noder, og kan være et mellomliggende trinn for tumorutvikling. Dysplasi er funnet hos 60% av pasientene med hepatocellulær karsinom med skrumplever og bare 10% av pasientene med hepatocellulært karsinom uten cirrhose. I cirrose med høy proliferativ aktivitet av hepatocytter, er det en høyere risiko for å utvikle leverkreft. I tillegg kan karsinogenese være forbundet med en genetisk defekt av en bestemt klon av celler.

Primær levertumorer

	Godartet	Ondartet
Hepatotsellyulyarnыe	Adenom	Hepatocellulær karsinom Fibrolamellar karsinom Hepatoblastoma
Biliarnыe	Adenom Cystadenoma Papillomatosis	Kolangiokarsinom Blandet hepatokolangiocellulært karcinom Cytadenokarsinom
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendothelioma) Epithelioid hemantentoteliom Sarkom
Andre	Mesenkymal hamartom Wen Fibroma

Utbredelsen av primær leverkreft i verden

Geografisk område	Frekvens per 100 000 menn per år
Gruppe 1
Mosambik	98.2
Porselen	17,0
Sør-Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Gruppe 2
Japan	4.6
Danmark	3.4
Gruppe 3
England og Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Sverige	2.6
Island	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslavia	1.9

I en studie, som inkluderte 1073 pasienter med hepatocellulært karsinom, hadde 658 (61,3%) også skrumplever. Imidlertid var ikke 30% av de afrikanske pasientene med hepatocellulært karsinom forbundet med hepatitt B fraværende. I Storbritannia hadde omtrent 30% av pasientene med hepatocellulært karsinom ingen skrumplever; Forventet levetid i denne gruppen av pasienter var relativt høy.

Det er betydelige geografiske forskjeller i forekomsten av kreft hos pasienter med levercirrhose. Hyppigheten av denne kombinasjonen er spesielt høy i Sør-Afrika og Indonesia, hvor kreft utvikles hos mer enn 30% av pasienter med levercirrhose, mens i India, Storbritannia og Nord-Amerika er forekomsten av cirrose og leverkreft ca. 10-20%.

Kommunikasjon med virus

Ved viral leverskade utvikler hepatocellulær karsinom mot en bakgrunn av kronisk hepatitt og cirrhose. Nesten alle pasienter med virusassosiert hepatocellulært karcinom har samtidig skrumplever. Nekrose og forbedret mitotisk aktivitet av hepatocytter bidrar til utvikling av regenereringssteder, som under visse forhold fører til hepatocytdysplasi og kreftutvikling. Selv om kreft i de fleste tilfeller foregår av nodal regenerering og skrumplever, kan svulsten også forekomme uten samtidig skrumplever. I slike tilfeller er nekrose og betennelse analogt med kronisk hepatitt av marmoter (forårsaket av en representant for hepadnavirusfamilien nær hepatitt B-viruset) en nødvendig betingelse for utvikling av kreft.

Kommunikasjon med hepatitt B-viruset

Ifølge verdensstatistikken korrelerer forekomsten av HBV-vogn med forekomsten av hepatocellulær karsinom. Den høyeste forekomsten av hepatocellulær karsinom er observert i land med høyest antall HBV-bærere. Det ble vist at risikoen for hepatocellulær karsinom i HBV-bærere er høyere enn hos befolkningen. I utviklingen av hepatocellulær karsinom har den andre legemiddelgruppens etiologiske rolle hos hepadnavirusene, for eksempel viruset av hepatittmarmoter, blitt bevist. HBV-DNA er funnet i vev av hepatocellulært karcinom.

Karsinogenese er en flertrinns prosess hvor både viruset og vertsens kropp spiller en rolle. Slutresultatet av denne prosessen er disorganisering og omorganisering av DNA av hepatocytter. I hepatitt B er viruset integrert i verts kromosomale DNA, men den molekylære mekanismen for den kreftfremkallende effekten av HBV forblir uklar. Integrasjon ledsages av kromosomale deletjoner og translokasjoner, som påvirker veksten og differensieringen av celler (innsettingsmutagenese). Imidlertid samsvarer ikke deletjoner med steder for innlemming av virus DNA, og i 15% av tilfellene blir ikke kreft i virusgenom-sekvensen i tumorvevet detektert. Det har blitt vist at innlemmelsen av HBV-DNA i vertsgenomet ikke er ledsaget av enten økt ekspression av en hvilken som helst spesiell protonkogen eller deletjoner av en spesifikk region av genomet som bærer en potensiell anti-onkogen. Naturen av integrasjon i vertscellegenometet er ikke konstant, og det virale genomet i forskjellige pasienter kan integreres i forskjellige deler av DNA i tumorceller.

X-antigen HBV regnes som en transaktivator som øker graden av transkripsjon av onkogener.

Pre-S-proteinet i HBV-kappen kan akkumulere i giftige mengder som er tilstrekkelig for tumorutvikling. Økt dannelse av pre-S-protein HBV i transgene mus fører til alvorlig betennelse i leveren og regenerering, etterfulgt av utviklingen av svulster. Forstyrret regulering av HBV-membranproteinuttrykk kan skyldes integrasjon i vertscelle-DNA.

Integrering av HBV-DNA fører til translokasjon av tumorsuppressorgener på kromosom 17. Således, tumorsuppressorgener slik som p53 onkogen på kromosom 17, kan spille en viktig rolle i HBV-avhengige gepatokantcerogeneze. Og transformerende vekstfaktor (TGF-a) sterkt uttrykt i 80% av pasienter med leverkreft. Kanskje han spiller rollen som cofactor. Histokjemiske undersøkelser har vist at TGF-a er lokalisert i de samme hepatocytter, og det av HBsAg, men ikke i kreftceller.

Den største verdien som en forstadig tilstand er kronisk hepatitt B med utfall i cirrose. HBV fører til utvikling av kreft gjennom integrasjon, transaktivisering, mutasjoner av svulsterundertrykkelsesgener og en økning i nivået av TGF-a.

Hos bærere av HBsAg infisert med HDV er hepatocellulært karcinom mindre vanlig, muligens på grunn av den hemmende effekten på HDV.

Kommunikasjon med hepatitt C-viruset

Det er en klar korrelasjon mellom forekomsten av HCV-infeksjon og utbredelsen av hepatocellulært karcinom. I Japan, i de fleste pasienter med hepatocellulær karsinom, oppdages anti-HCV-antistoffer i serumet og omtrent halvparten av tilfellene inneholder informasjon om blodtransfusjoner i anamnese. En klar sammenheng mellom forekomsten av hepatocellulært karcinom og HCV er også observert i Italia, Spania, Sør-Afrika og USA. Betydningen av HCV i utviklingen av hepatocellulær karsinom er liten i regioner endemisk for HBV-infeksjon, for eksempel i Hong Kong. Resultatene av epidemiologiske studier ble påvirket av innføring av mer nøyaktige metoder for diagnostisering av HCV-infeksjon i praksis enn i første generasjon. Så, hyppigheten av HCV-infeksjon i hepatocellulær karsinom i Sør-Afrika var ikke 46,1%, men 19,5%. I USA diagnostiseres 43% av pasientene med hepatocellulær karsinom (HBsAg-negativ) med anti-HCV ved bruk av andre generasjons testsystemer eller HCV-RNA i serum og lever. HCV ser ut til å spille en viktigere etiologisk rolle i utviklingen av hepatocellulært karcinom enn HBV. Forekomsten av hepatocellulært karcinom blant pasienter med anti-HCV er 4 ganger høyere enn HBsAg-bærerens. Utviklingen av hepatocellulært karcinom ved HCV-infeksjon er ikke avhengig av virusets genotype.

Den lave forekomsten av hepatocellulært karcinom som skyldes HCV i USA sammenlignet med Japan, er assosiert med pasientens alder. Hepatocellulær karsinom utvikler seg bare 10-29 år etter infeksjon. I Japan oppstod trolig HCV-infeksjon hovedsakelig tidlig i barndommen ved injeksjon med ikke-sterile sprøyter. Amerikanerne ble smittet hovedsakelig i voksen alder (narkotikamisbruk, blodtransfusjon) og hepatocellulær karsinom hadde ikke tid til å utvikle seg i løpet av livet.

I motsetning til HBV er HCV et RNA-inneholdende virus, har ikke et revers transkriptaseenzym, og er ikke i stand til å integrere i vertscellegenomet. Utviklingen av hepatocellulær karsinom er uklart; tilsynelatende skjer det mot bakgrunnen av cirrhotisk transformasjon av leveren. Imidlertid, i svulsten og det omkringliggende hepatiske vev av disse pasientene, kan HCV-genomet detekteres.

Kanskje interaksjonen mellom HBV og HCV i utviklingen av leverkreft så vel som i pasienter med HCV og HBV-infeksjon (HBsAg-positiv) hepatocellulær kreft utvikler seg hyppigere enn i pasienter med nærværet av bare anti-HCV.

HCV-bærere, så vel som bærere av HBV, bør regelmessig screenes for HCC av ultralyd (US), og bestemme nivået av a-fetoprotein (alfa-FP) i blodserum.

Forbindelse med bruk av alkohol

I Nord-Europa og Nord-Amerika er risikoen for å utvikle primær hepatocellulær karsinom fire ganger høyere blant pasienter med alkoholisme, spesielt eldre. De viser alltid tegn på cirrhose, og alkohol selv er ikke et leverkreftfremkallende middel.

Alkohol kan være et kreftfremkallende middel i HBV. Hos pasienter med alkoholisk cirrhose komplisert av hepatocellulært karsinom, ofte identifisere markører for hepatitt B Stimulert alkohol enzyminduksjon kan forbedre omdannelsen kokantserogenov til karsinogener. Alkohol kan også stimulere karsinogenese på grunn av inhibering av immunitet. Alkohol reduserer alkyleringen av DNA, formidlet av kreftfremkallende stoffer.

I hepatocellulær karsinom har pasienter med alkoholisk cirrhose noen ganger et innebygd DNA av degenerert hepatocytt HBV-DNA. Imidlertid kan hepatocellulært karsinom utvikles hos mennesker med alkoholisme og i fravær av HBV-infeksjon (nåværende eller tidligere).

mykotoksiner

Den høyeste verdien av mykotoksiner er aflatoksin, produsert av soppsvin Aspergillus flavis. Det gir en uttalt kreftfremkallende effekt i regnbueørret, mus, marsvin og aper. Det er forskjeller mellom ulike arter i følsomhet overfor karsinogen effekt av aflatoksin. Aflatoksin og andre giftstoffer som finnes i mugg kan lett komme seg inn i mat, spesielt jordnøtter (peanøtter) og frokostblandinger, spesielt når de lagres under tropiske forhold.

I ulike deler av Afrika ble det observert en positiv korrelasjon mellom matinnholdet av aflatoksin og forekomsten av hepatocellulært karcinom. Aflatoksin kan virke som et karsinogen i viral hepatitt B.

Studier i Mosambik, Sør-Afrika og Kina har identifisert mutasjoner i p53-svulster-suppressorgenet, som var forbundet med økt innhold av aflatoksin i mat. I Storbritannia, hvor sannsynligheten for at aflatoksin inn i maten er lav, var disse mutasjonene sjeldne hos pasienter med ondartede levertumorer.

Ras og kjønn

Bevis på rollen som genetisk predisponering for utviklingen av hepatocellulær karsinom er ikke.

Globalt er hepatocellulær karsinom 3 ganger mer vanlig hos menn enn hos kvinner. Dette kan delvis forklares av høyere hyppighet av HBV-vogn hos menn. Det er mulig å forbedre uttrykket for androgenreseptorer og undertrykke østrogenreseptorer på tumorceller. Den biologiske betydningen av dette fenomenet er ukjent.

Rollen til andre faktorer

Hepatocellulær karsinom kompliserer sjelden komplikasjoner av autoimmun kronisk hepatitt og levercirrhose.

Forbruket av aflatoksin og hyppigheten av hepatocellulær karsinom

Land	Terreng	Forbruket av aflatoksin, ng / kg per dag	Hyppigheten av HCC per 100 000 mennesker per år
Kenya	Highlands	3,5	1.2
Thailand	Byen Songkhla	5.0	2.0
Swaziland	Steppen (høyt over havet)	5.1	2.2
Kenya	Fjell av middels høyde	5.9	2.5
Swaziland	Steppe (gjennomsnittlig høyde over havet)	8.9	3.8
Kenya	Lavt fjell	10,0	4.0
Swaziland	Upland of Lebombo	15.4	4.3
Thailand	City Ratburi	45.6	6.0
Swaziland	Steppen (lavt over havet)	43.1	9.2
Mosambik	Inhambane City	222,4	13.0

Med Wilsons sykdom og primær biliær cirrhose er hepatocellulær karsinom også svært sjeldne.

Hepatocellulær karsinom er en vanlig dødsårsak hos pasienter med hemokromatose. Det oppstår ofte med mangel på alfa ₁ -antitrypsin, type I glykogenose og sen kutan porfyri.

Hepatocellulær karsinom kan være en komplikasjon av massiv immunosuppressiv terapi hos pasienter med en transplantert nyre.

Klonorhoz kan være komplisert ved hepatocellulært karcinom og kolangiocellulært karcinom.

Forholdet mellom schistosomiasis og leverkreft er ikke etablert.

I Afrika og Japan kombineres hepatocellulær karsinom med membranøs obstruksjon av den dårligere vena cava.