Hva fremkaller hepatocellulært karsinom?

Det finnes mange kjente kreftfremkallende stoffer som kan forårsake svulster hos dyr i forsøk, men deres rolle i utviklingen av svulster hos mennesker er ikke fastslått. Slike kreftfremkallende stoffer inkluderer beta-dimetylaminoazobenzen (gult fargestoff), nitrosaminer, aflatoksin og ragwort-alkaloider.

Karsinogeneseprosessen fra initiering til progresjon og utvikling av kliniske manifestasjoner har mange stadier. Karsinogenen binder seg til DNA med kovalente bindinger. Kreftutvikling avhenger av vertscellenes evne til å reparere DNA eller av toleranse for karsinogenese.

Sammenheng med levercirrose

Skrumplever, uavhengig av etiologi, kan betraktes som en precancerøs tilstand. Nodulær hyperplasi utvikler seg til kreft. Hepatocyttdysplasi, som manifesterer seg ved en økning i størrelse, kjernepolymorfisme og tilstedeværelsen av flerkjernede celler, påvirker grupper av celler eller hele noder og kan være et mellomstadium i tumorutviklingen. Dysplasi finnes hos 60 % av pasienter med hepatocellulært karsinom mot bakgrunn av leverskrurse og bare hos 10 % av pasienter med hepatocellulært karsinom uten skrumplever. Ved skrumplever med høy proliferativ aktivitet av hepatocytter er det en høyere risiko for leverkreft. I tillegg kan karsinogenese være assosiert med en genetisk defekt i en bestemt celleklon.

Primære leversvulster

	Godartet	Ondartet
Hepatocellulær	Adenom	Hepatocellulært karsinom Fibrolamellært karsinom Hepatoblastom
Galleveier	Adenom Cystadenom Papillomatose	Kolangiokarsinom Blandet hepatisk kolangiocellulært karsinom Cystadenokarsinom
Mesodermal	Hemangiom	Angiosarkom (hemangioendoteliom) Epiteloid hemangioendoteliom Sarkom
Andre	Mesenkymalt hamartom Lipom Fibroma

Forekomst av primær leverkreft over hele verden

Geografisk område	Frekvens per 100 000 menn per år
Gruppe 1
Mosambik	98,2
Kina	17,0
Sør-Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5,9
Singapore	5,5
Uganda	5,5

Gruppe 2
Japan	4.6
Danmark	3.4
Gruppe 3
England og Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Sverige	2.6
Island	2,5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslavia	1.9

I en studie av 1073 pasienter med hepatocellulært karsinom hadde 658 (61,3 %) også skrumplever. Imidlertid hadde 30 % av afrikanske pasienter med hepatitt B-assosiert hepatocellulært karsinom ikke skrumplever. I Storbritannia utviklet omtrent 30 % av pasientene med hepatocellulært karsinom ikke skrumplever; overlevelsen i denne pasientgruppen var relativt høy.

Det er betydelige geografiske forskjeller i forekomsten av kreft blant pasienter med skrumplever. Forekomsten av denne kombinasjonen er spesielt høy i Sør-Afrika og Indonesia, hvor kreft utvikler seg hos mer enn 30 % av pasienter med skrumplever, mens forekomsten av skrumplever og leverkreft i India, Storbritannia og Nord-Amerika er omtrent 10–20 %.

Forbindelse med virus

Ved viral leversykdom utvikles hepatocellulært karsinom mot bakgrunn av kronisk hepatitt og skrumplever. Nesten alle pasienter med virusassosiert hepatocellulært karsinom har samtidig skrumplever. Nekrose og økt mitotisk aktivitet av hepatocytter bidrar til utviklingen av regenerative noder, noe som under visse forhold fører til hepatocyttdysplasi og kreftutvikling. Selv om kreft i de fleste tilfeller innledes av nodulær regenerering og skrumplever, kan svulsten også utvikles uten samtidig skrumplever. I slike tilfeller, analogt med kronisk murmeldyrhepatitt (forårsaket av en representant for hepadnavirusfamilien, som er nær hepatitt B-viruset), er nekrose og betennelse nødvendige betingelser for utvikling av kreft.

Kobling til hepatitt B-virus

Ifølge verdensstatistikk korrelerer forekomsten av HBV-bærerskap med forekomsten av hepatocellulært karsinom. Den høyeste forekomsten av hepatocellulært karsinom observeres i land med det største antallet HBV-bærere. Det har blitt vist at risikoen for hepatocellulært karsinom hos HBV-bærere er høyere enn i befolkningen. Den etiologiske rollen til andre representanter for hepadnavirusfamilien, som for eksempel murmeldyrhepatittvirus, er bevist i utviklingen av hepatocellulært karsinom. HBV-DNA finnes i vevet til hepatocellulært karsinom.

Karsinogenese er en flertrinnsprosess som involverer både viruset og vertsorganismen. Sluttresultatet av denne prosessen er desorganisering og restrukturering av hepatocytt-DNA. Ved hepatitt B integreres viruset i vertens kromosomale DNA, men den molekylære mekanismen bak den kreftfremkallende effekten av HBV er fortsatt uklar. Integrasjonen er ledsaget av kromosomale delesjoner og translokasjoner som påvirker cellevekst og -differensiering (innsettingsmutagenese). Delesjonene samsvarer imidlertid ikke med stedene for viral DNA-integrasjon, og i 15 % av krefttilfellene oppdages ikke virale genomsekvenser i tumorvev. Det har blitt vist at integrasjonen av HBV-DNA i vertsgenomet ikke er ledsaget av verken økt uttrykk av et spesifikt proto-onkogen eller delesjoner av en spesifikk region av genomet som bærer et potensielt antionkogen. Integrasjonens natur i vertscellegenomet er ikke konstant, og virusgenomet hos forskjellige pasienter kan integreres i forskjellige regioner av tumorcelle-DNA.

HBV X-antigen regnes som en transaktivator, som øker hastigheten på onkogentranskripsjon.

HBV-konvolutt-pre-S-proteinet kan akkumuleres i tilstrekkelige giftige mengder til å forårsake tumorutvikling. Økt produksjon av HBV-pre-S-protein hos transgene mus fører til alvorlig leverbetennelse og regenerering med påfølgende tumorutvikling. Dysregulering av HBV-konvoluttproteinuttrykk kan skyldes integrering i vertscellens DNA.

Integrering av HBV-DNA resulterer i translokasjon av tumorsuppressorgener på kromosom 17. Dermed kan tumorsuppressorgener, som p53-onkogenet på kromosom 17, spille en viktig rolle i HBV-avhengig hepatokarsinogenese. Transformerende vekstfaktor-a (TGF-a) er overuttrykt hos 80 % av pasienter med hepatocellulært karsinom. Den kan fungere som en kofaktor. Histokjemiske studier viser at TGF-a er lokalisert i de samme hepatocyttene som HBsAg, men er fraværende i tumorceller.

Den viktigste precancerøse tilstanden er kronisk hepatitt B med skrumplever som utfall. HBV fører til utvikling av kreft gjennom integrasjon, transaktivering, mutasjoner av tumorsuppressorgener og økning i TGF-α-nivåer.

Hos HBsAg-bærere infisert med HDV er hepatocellulært karsinom mindre vanlig, muligens på grunn av den undertrykkende effekten av HDV.

Kobling til hepatitt C-virus

Det er en klar sammenheng mellom forekomsten av HCV-infeksjon og prevalensen av hepatocellulært karsinom. I Japan påvises anti-HCV-antistoffer i serumet til de fleste pasienter med hepatocellulært karsinom, og omtrent halvparten av tilfellene har en historie med blodtransfusjoner. En klar korrelasjon mellom forekomsten av hepatocellulært karsinom og HCV observeres også i Italia, Spania, Sør-Afrika og USA. HCVs rolle i utviklingen av hepatocellulært karsinom er liten i regioner som er endemiske for HBV-infeksjon, som Hong Kong. Resultatene av epidemiologiske studier har blitt påvirket av innføringen av mer nøyaktige diagnostiske metoder for HCV-infeksjon enn førstegenerasjons tester. Dermed var forekomsten av HCV-infeksjon ved hepatocellulært karsinom i Sør-Afrika 19,5 % i stedet for 46,1 %. I USA har 43 % av pasienter med hepatocellulært karsinom (HBsAg-negativ) anti-HCV påvist ved hjelp av andregenerasjons testsystemer eller HCV RNA i serum og lever. HCV ser ut til å spille en viktigere etiologisk rolle i utviklingen av hepatocellulært karsinom enn HBV. Forekomsten av hepatocellulært karsinom blant pasienter med anti-HCV er 4 ganger høyere enn hos HBsAg-bærere. Utviklingen av hepatocellulært karsinom ved HCV-infeksjon er ikke avhengig av virusets genotype.

Den lave forekomsten av HCV-assosiert hepatocellulært karsinom i USA sammenlignet med Japan er relatert til pasientenes alder. Hepatocellulært karsinom utvikler seg bare 10–29 år etter infeksjon. I Japan forekom HCV-infeksjon sannsynligvis hovedsakelig i tidlig barndom gjennom injeksjoner med ikke-sterile sprøyter. Amerikanere ble hovedsakelig smittet i voksen alder (narkotikaavhengighet, blodoverføring), og hepatocellulært karsinom rakk ikke å utvikle seg i løpet av livet.

I motsetning til HBV er HCV et RNA-holdig virus, mangler enzymet revers transkriptase og er ikke i stand til å integreres i vertscellens genom. Prosessen med utvikling av hepatocellulært karsinom er uklar; det skjer tilsynelatende mot bakgrunn av cirrhotisk transformasjon av leveren. HCV-genomet kan imidlertid påvises i svulsten og omkringliggende levervev hos disse pasientene.

Det kan være en interaksjon mellom HBV og HCV i utviklingen av hepatocellulært karsinom, siden hepatocellulært karsinom utvikles oftere hos pasienter med HCV- og HBV-koinfeksjon (HBsAg-positiv) enn hos pasienter med kun anti-HCV.

HCV-bærere, i likhet med HBV-bærere, bør regelmessig screenes for hepatocellulært karsinom ved hjelp av ultralyd og serumnivåer av alfa-føtoprotein (alfa-FP).

Forholdet til alkoholforbruk

I Nord-Europa og Nord-Amerika er risikoen for å utvikle primært hepatocellulært karsinom fire ganger høyere blant alkoholikere, spesielt eldre. De viser alltid tegn på skrumplever, og alkohol i seg selv er ikke et leverkreftfremkallende middel.

Alkohol kan være et karsinogen for HBV. Hepatitt B-markører oppdages ofte hos pasienter med alkoholisk cirrhose komplisert av hepatocellulært karsinom. Alkoholstimulert enzyminduksjon kan forsterke omdannelsen av karsinogener til kreftfremkallende stoffer. Alkohol kan også stimulere karsinogenese på grunn av immunsuppresjon. Alkohol hemmer karsinogenmediert DNA-alkylering.

Ved hepatocellulært karsinom hos pasienter med alkoholisk cirrhose finnes HBV-DNA noen ganger innebygd i DNA-et til degenererte hepatocytter. Imidlertid kan hepatocellulært karsinom utvikles hos alkoholikere selv uten HBV-infeksjon (nåværende eller tidligere).

Mykotoksiner

Det viktigste mykotoksinet er aflatoksin, produsert av muggsoppen Aspergillus flavis. Det har en uttalt kreftfremkallende effekt hos regnbueørret, mus, marsvin og aper. Det er forskjeller mellom arter i følsomhet for den kreftfremkallende effekten av aflatoksin. Aflatoksin og andre giftige stoffer som finnes i mugg kan lett komme inn i matvarer, spesielt jordnøtter (peanøtter) og kornavlinger, spesielt når de lagres under tropiske forhold.

En positiv korrelasjon mellom aflatoksinnivåer i kosten og forekomsten av hepatocellulært karsinom har blitt rapportert i forskjellige deler av Afrika. Aflatoksin kan fungere som et kokarsinogen ved viral hepatitt B.

Studier i Mosambik, Sør-Afrika og Kina har funnet mutasjoner i tumorsuppressorgenet p53 som har vært knyttet til forhøyede nivåer av aflatoksin i mat. I Storbritannia, hvor aflatoksineksponeringen er lav, var disse mutasjonene sjeldne hos pasienter med leverkreft.

Rase og kjønn

Det finnes ingen bevis for en rolle for genetisk predisposisjon i utviklingen av hepatocellulært karsinom.

På verdensbasis forekommer hepatocellulært karsinom tre ganger oftere hos menn enn hos kvinner. Dette kan delvis forklares med den høyere frekvensen av HBV-bærerskap hos menn. Økt uttrykk av androgenreseptorer og undertrykkelse av østrogenreseptorer på tumorceller er mulig. Den biologiske betydningen av dette fenomenet er ukjent.

Andre faktorers rolle

Hepatocellulært karsinom kompliserer sjelden forløpet av autoimmun kronisk hepatitt og levercirrhose.

Aflatoksinforbruk og forekomsten av hepatocellulært karsinom

Land	Terreng	Aflatoksinforbruk, ng/kg per dag	Hyppighet av HCC per 100 000 personer per år
Kenya	Høylandet	3,5	1,2
Thailand	Byen Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Steppe (høyt over havet)	5.1	2,2
Kenya	Middels høye fjell	5,9	2,5
Swaziland	Steppe (gjennomsnittlig høyde over havet)	8,9	3,8
Kenya	Lave fjell	10.0	4.0
Swaziland	Lebombo-åsene	15.4	4.3
Thailand	Ratchaburi by	45,6	6.0
Swaziland	Steppe (lavt over havet)	43.1	9.2
Mosambik	Byen Inhambane	222,4	13.0

Ved Wilsons sykdom og primær biliær cirrhose er hepatocellulært karsinom også svært sjeldent.

Hepatocellulært karsinom er en vanlig dødsårsak hos pasienter med hemokromatose. Det er vanlig ved alfa _1- antitrypsinmangel, glykogenlagringssykdom type I og porphyria cutanea tarda.

Hepatocellulært karsinom kan være en komplikasjon av massiv immunsuppressiv behandling hos pasienter med nyretransplantasjon.

Klonorchiasis kan kompliseres av hepatocellulært karsinom og kolangiocellulært karsinom.

Det er ingen etablert sammenheng mellom schistosomiasis og leverkreft.

I Afrika og Japan er hepatocellulært karsinom assosiert med membranøs obstruksjon av den nedre hulvenen.