Hva forårsaker glykogenoser?

Glykogenosetypene la og lb arves autosomalt recessivt. Genet som koder for glukose-6-fosfatase (G6PC) er kartlagt til kromosom 17q21. Mer enn 100 mutasjoner er identifisert. Genet som koder for transportproteinet (G6PT) er kartlagt til kromosom llq23. Omtrent 70 forskjellige mutasjoner er beskrevet.

Glykogenose type III er en autosomal recessiv lidelse forårsaket av amylo-1,6-glukosidase (avgreningsenzym) mangel (GDE). Defekten i dette enzymet resulterer i akkumulering av glykogen med unormal struktur. GDE -genet er kartlagt til kromosom 1p21. Omtrent 50 mutasjoner av dette genet er identifisert. Glykogenose IIIb er vanligvis forårsaket av mutasjoner i genets tredje ekson, mens mutasjoner i andre regioner vanligvis resulterer i glykogenose IIIa. Ingen klare genotypiske korrelasjoner er funnet mellom alvorlighetsgraden av mutasjonen og de kliniske manifestasjonene av sykdommen.

Glykogenose type IV arves autosomalt recessivt. Genet som koder for GBE-enzymet er kartlagt til kromosom 3p14. Tre punktmutasjoner – R515C, F257L og R524X – ble funnet hos de fleste pasienter med leverformen av sykdommen. Hos pasienter med den ikke-progressive leverformen ble Y329S-mutasjonen funnet. I den voksne formen av sykdommen er alle mutasjonene som er funnet relativt milde, noe som kan forklare den sene manifestasjonen av sykdommen.

Glykogenose type VI er en autosomal recessiv lidelse assosiert med mutasjoner i genet for den leveriske isoformen av glykogenfosforylase. Tre isoformer av fosforylase er kjent, som er kodet av forskjellige gener. Genet for den leveriske isoformen av glykogenfosforylase PYGL er kartlagt til kromosom 14q21-q22.

Glykogenose type IX. Fosforylasekinase (PK) er et dekaheksamerisk protein som består av fire underenheter. To isoformer av alfa-underenheten (al - lever og aM - muskel) er kodet av to gener lokalisert på X-kromosomet (henholdsvis RNA2 og RNA1 ); beta-underenhet (kodet av RNAV-genet), to isoformer av y-underenheten (yT - lever/testikler og yM - muskel, kodet av henholdsvis PKHG2- og PKHG1- genene) og tre isoformer av calmodulin (CALM1, CALM2, CALM3) er kodet av autosomale gener. RNA2 -genet er kartlagt til Xp22.2-p22.1, RNAV-genet til 16ql2-ql3, ogPKHG2- genet til kromosom 16p12-p11.

Den vanligste levervarianten, XLG eller GSD IXa (forårsaket av mutasjoner i RNA2-genet), er delt inn i to undertyper: XLG 1, den klassiske, vanlige varianten, og XLG 2. Ved XLG 1 er RNA-aktiviteten i leveren og blodcellene redusert, mens ved XLG 2 er RNA-aktiviteten i leveren, erytrocytter og leukocytter normal. Derfor utelukker ikke selv normal aktivitet av dette enzymet XLG-glykogenose. Dette skyldes det faktum at XLG 2 er forårsaket av mutasjoner som har en regulatorisk effekt på enzymaktiviteten, men som ikke endrer aktiviteten in vitro.

Glykogenose type 0 er en autosomal recessiv lidelse forårsaket av mutasjoner i glykogensyntasegenet. Glykogensyntasegenet (GYS2) er kartlagt til kromosom 12p12.2.

Glykogenose type II, eller Pompe sykdom, arves autosomalt recessivt. Genet som koder for α-glykosidase (GAA) er kartlagt til kromosom 17q25. Mer enn 120 mutasjoner er kjent. Klare genotypiske korrelasjoner er etablert for noen mutasjoner, for eksempel forekommer IVSI-spleisningsstedsmutasjonen (-13T->G) hos mer enn halvparten av pasientene med den sene formen av sykdommen.

Glykogenose type V

En autosomal recessiv sykdom assosiert med mutasjoner i myofosforylasegenet. Myofosforylasegenet (PYGM) er kartlagt til kromosom llql3. Mer enn 40 mutasjoner er kjent. Den vanligste er R49X -mutasjonen – 81 % av mutante alleler i europeiske land. Ingen genotypiske korrelasjoner er identifisert – pasienter med samme genotype kan ha et mer alvorlig eller mildere sykdomsforløp.

Glykogenose type VII

En autosomal recessiv lidelse forårsaket av mutasjoner i PFK-M-genet.PFK-M- genet er kartlagt til kromosom 12 og koder for muskelsubenheten til fosfofrutokinase. Minst 15 mutasjoner er beskrevet i PFK-M -genet hos pasienter med PFK-mangel.

Glykogenose type IIb

En X-bundet dominant lidelse assosiert med LAMP-2-mangel (lysosomassosiert membranprotein 2). LAMP2- genet er kartlagt til Xq28.

Fosfoglyseratkinase-mangel

Fosfoglyseratkinase (PGK) er et protein kodet av PGK1-genet. Genet er kartlagt til Xql3.

Glykogenose type XI, eller laktatdehydrogenasemangel, er en autosomal recessiv lidelse. Laktatdehydrogenase er et tetramerisk enzym som består av to underenheter, M (eller A) og H (eller B), og er representert av 5 isoformer. Genet for M-underenheten LDHM er kartlagt til kromosom 11.

Glykogenose type X, eller fosfoglyseratmutase-mangel (PGAM), er en autosomal recessiv lidelse. Fosfoglyseratmutase er et dimert enzym: forskjellige vev inneholder forskjellige proporsjoner av muskel- (MM) eller hjerne- (BB) isoformer og hybridvarianter (MB). MM-isoformen dominerer i muskelvev, mens de fleste andre vev domineres av BB. PGAMM -genet er kartlagt til kromosom 7 og koder for M-underenheten.

Glykogenose type XII, eller aldolase A-mangel, er en autosomal recessiv lidelse. Aldolase har tre isoformer (A, B, C): skjelettmuskulatur og erytrocytter inneholder hovedsakelig A-isoformen, som er kodet av ALDOA-genet. Genet er kartlagt til kromosom 16.

Glykogenose type XIII, eller beta-enolasemangel, er en autosomal recessiv lidelse. Beta-enolase er et dimert enzym som finnes i flere isoformer dannet av kombinasjoner av tre underenheter, a, beta og y. Beta-underenheten er kodet av EN03-genet, kartlagt til kromosom 17.