Hva forårsaker cystisk fibrose?

Årsaken til cystisk fibrose er en mutasjon i genet for cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR), som ligger midt på den lange armen på kromosom 7. Som et resultat av genmutasjonen blir sekresjonen som produseres av de eksokrine kjertlene overdrevent tyktflytende, noe som forårsaker sykdommens patogenese. Mer enn 1000 forskjellige mutasjonsvarianter er oppdaget, noe som fører til utvikling av sykdommen med varierende alvorlighetsgrad av symptomer.

Mutasjoner av genet i homozygot tilstand fører til forstyrrelse av syntesen av proteinet som danner kloridkanalen i membranene til epitelceller, noe som gir passiv transport av kloridioner. Som et resultat av denne patologien skiller de eksokrine kjertlene ut en viskøs sekresjon med en høy konsentrasjon av elektrolytter og protein.

De mest alvorlige er lesjoner i bronkopulmonalt system og bukspyttkjertel. Affeksjon av luftveiene er typisk for cystisk fibrose, men tidlige lungeforandringer oppstår vanligvis etter 5–7 uker av barnets liv i form av hypertrofi av bronkialslimkjertlene og hyperplasi av slimhinneceller. Mekanismen for selvrensing av bronkiene svekkes, noe som bidrar til spredning av patogen mikroflora og forekomst av betennelse - bronkiolitt og bronkitt. Deretter utvikles ødem i slimhinnen, sekundær bronkospasme og en reduksjon av bronkienes lumen, en økning i produksjonen av viskøse bronkiale sekresjoner, en progressiv forverring av mukociliær clearance - en ond sirkel av bronkial obstruksjon oppstår.

I patogenesen av mage-tarmlidelser spilles hovedrollen av sekretoriske forstyrrelser, som er basert på en reduksjon i vann-elektrolyttkomponenten og fortykkelse av bukspyttkjertelsaft, vanskeligheter med utstrømning og stagnasjon, noe som fører til utvidelse av utskillelseskanalene, atrofi av kjertelvevet og utvikling av fibrose. Utviklingen av disse endringene i bukspyttkjertelen skjer gradvis og når stadiet med fullstendig arrdannelse innen 2-3 år. Det er et brudd på utskillelsen av bukspyttkjertelenzymer (lipase, trypsin og amylase) i tarmhulen.

Det tidligste og mest alvorlige tarmsymptomet er mekoniumileus (obstruktiv obstruksjon av terminal ileum på grunn av akkumulering av viskøst mekonium), som utvikler seg på grunn av pankreatisk insuffisiens og dysfunksjon i kjertlene i tynntarmen. I følge litteraturen forekommer mekoniumileus hos 5–15 % av pasientene (i gjennomsnitt 6,5 %) og regnes som et tegn på en alvorlig form for cystisk fibrose.

Endringer i lever- og galdeveissystemet, vanligvis asymptomatiske over lengre tid, observeres hos nesten alle pasienter i ulike aldre.

Hva skjer ved cystisk fibrose?

Bronkialsystemet

Slimhinnen i luftveiene produserer store mengder sekresjon. Ved cystisk fibrose er den produserte sekresjonen preget av økt viskositet, noe som forårsaker akkumulering i lumen i bronkiene og bronkiolene og deres fullstendige eller delvise obstruksjon. Ved cystisk fibrose dannes det allerede i barndommen, ofte i det første leveåret, betingelser for reproduksjon av patogene og opportunistiske bakterier i lungene. Mekanismene for antimikrobiell beskyttelse, inkludert aktiv mukociliær fjerning, som normalt er i stand til å motstå eksterne patogene stoffer, undertrykke og forhindre utvikling av infeksjon, er ineffektive ved cystisk fibrose. Lokale forsvarsmekanismer er spesielt kraftig svekket mot bakgrunnen av luftveisinfeksjoner, og "åpner portene" for penetrering av patogene mikroorganismer - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Opphopning av viskøst slim er et næringsmedium for mikroorganismer, og som et resultat av deres reproduksjon utvikler det seg purulent betennelse. Ved tilstander med nedsatt mukociliær clearance øker obstruksjonen, noe som fører til forverring av tilstanden, større vevsskade og dannelse av en ond sirkel – «obstruksjon-infeksjon-betennelse».

Oftest er det første bakterielle agenset som påvirker de nedre luftveiene S. aureus (oftest isoleres det fra sputum hos barn med cystisk fibrose i løpet av de første leveårene). Senere dukker P. aeruginosa opp i den patogene mikrofloraen. Hvis P. aeruginosa og S. aureus og andre patogene bakterier oppdages i sputum hos barn under 6 måneder, kan vi trygt snakke om kronisk kolonisering av barnets nedre luftveier med disse mikroorganismene. Progresjonen av den kroniske infeksjonsprosessen forårsaket av P. aeruginosa er vanligvis ledsaget av en økning i alvorlighetsgraden av symptomer på skade på nedre luftveier og en progressiv forverring av lungefunksjonen. Noen patogener er i stand til å transformere seg til mukoide (slimete) former som er resistente mot immunforsvarsfaktorer og antimikrobielle legemidler. Med utviklingen av en kronisk infeksjonsprosess i de nedre luftveiene er det nesten umulig å eliminere P. aeruginosa fullstendig.

På bakgrunn av en luftveisinfeksjon med virus blir pasienter med cystisk fibrose ofte infisert med H. influenzae, noe som fører til alvorlige luftveisforstyrrelser. Burkholderia cepacias rolle i skaden på de nedre luftveiene hos pasienter med cystisk fibrose har økt. Hos omtrent 1/3 av pasientene, på bakgrunn av infeksjon med Burkholderia cepacia, forekommer hyppige forverringer av den infeksiøse og inflammatoriske prosessen i det bronkopulmonale systemet. Det såkalte seraaa-syndromet oppstår, karakterisert ved utvikling av fulminant lungebetennelse og sepsis (noe som indikerer en dårlig prognose). Hos andre pasienter påvirker ikke Burkholderia cepacia sykdomsforløpet signifikant. Tilstedeværelsen av B. cepacia i sputum indikerer en høy risiko for å utvikle superinfeksjon med P. aeruginosa, S. aureus og H. influenzae.

Av og til finnes andre representanter for patogen mikroflora i sputumet hos pasienter med cystisk fibrose - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., hvis rolle i patogenesen av cystisk fibrose ikke er endelig fastslått.

Soppinfeksjon i lungene utvikler seg også ganske ofte ved cystisk fibrose. Aspergillus fumigatus forårsaker den alvorligste og klinisk mest åpenbare formen for lungesopp ved cystisk fibrose - allergisk bronkopulmonal aspergillose, hvis forekomst varierer fra 0,6 til 11 %. Hvis soppinfeksjonen ikke diagnostiseres i tide og uten tilstrekkelig behandling, kompliseres den av dannelsen av proksimal bronkiektasi, noe som forårsaker en rask økning i alvorlighetsgraden av ventilasjonsforstyrrelser.

Ifølge S. Verhaeghe et al. (2007) er konsentrasjonen av proinflammatoriske cytokiner økt i lungevevet hos fostre med cystisk fibrose, noe som indikerer en tidlig debut av inflammatoriske prosesser før infeksjonsutviklingen. Immunologiske lidelser forverres av langvarig kolonisering av de nedre luftveiene av P. aeruginosa. I prosessen med reproduksjon produserer disse mikroorganismene virulensfaktorer:

• skade på epitelet i de nedre luftveiene;
• stimulerer produksjonen av inflammatoriske mediatorer;
• økende kapillærpermeabilitet;
• stimulerer leukocyttinfiltrasjon av lungevev.

Bukspyttkjertelen

Bukspyttkjertelgangene kan bli tette av sekresjonsklumper, noe som ofte skjer før babyen blir født. Som et resultat når ikke bukspyttkjertelenzymer produsert av acinære celler tolvfingertarmen, og over tid akkumuleres de og aktiveres i de tette gangene, noe som forårsaker autolyse av bukspyttkjertelvevet. Ofte, allerede i den første levemåneden, ser bukspyttkjertelen ut som en klynge av cyster og fibrøst vev (derav et annet navn på sykdommen - cystisk fibrose). Som et resultat av ødeleggelsen av den eksokrine delen av bukspyttkjertelen forstyrres fordøyelses- og absorpsjonsprosessene (primært fett og proteiner), og det utvikles en mangel på fettløselige vitaminer (A, D, E og K), som i mangel av tilstrekkelig behandling fører til en forsinkelse i barnets fysiske utvikling. Ved noen mutasjoner av det transmembrane konduktivitetsregulatorgenet for cystisk fibrose dannes endringer i bukspyttkjertelen sakte, og funksjonen opprettholdes i mange år.

Mage-tarmkanalen

Mekoniumileus er en blokkering av den distale tynntarmen med tykt og viskøst mekonium. Det er en komplikasjon av cystisk fibrose som utvikler seg hos nyfødte på grunn av nedsatt transport av natrium, klor og vann i tynntarmen, og ofte fører til atresi. Tarmveggen, som er overdrevent utspilt med innhold, kan briste, noe som forårsaker utvikling av mekoniumperitonitt (ofte skjer dette allerede før barnet er født).

Den svært viskøse sekresjonen fra tarmkjertlene kan, sammen med avføring, blokkere tarmlumen hos både barn og voksne. Oftest forekommer akutt, subakutt eller kronisk obstruksjon som fører til utvikling av tarmobstruksjon i de distale delene av tynntarmen og proksimale delene av tykktarmen. Tarminvaginasjon i tynntarmen fører ofte til utvikling av tarmobstruksjon hos barn med cystisk fibrose.

Gastroøsofageal refluks hos pasienter med cystisk fibrose er ofte forårsaket av forsinket tømming av mageinnhold, økt produksjon av saltsyre og nedsatt mageperistaltikk. Utviklingen av gastroøsofageal refluks lettes også ved å ta visse legemidler som reduserer tonus i den nedre øsofaguslukkemuskelen (teofyllin, salbutamol) eller visse typer fysioterapi. Gjentatt eller konstant refluks av mageinnhold i spiserøret forårsaker utvikling av øsofagitt av varierende alvorlighetsgrad, noen ganger - Barretts øsofagus. Ved høy gastroøsofageal refluks er aspirasjon av mageinnhold og utvikling av aspirasjonspneumoni mulig.

Hud

Ved cystisk fibrose overstiger natriumkloridinnholdet i svettekjertelsekresjonene det normale nivået med omtrent 5 ganger. Slike endringer i svettekjertelfunksjonen kan oppdages allerede ved fødselen og vedvarer gjennom hele pasientens liv. I varmt klima fører overdrevent tap av natriumklorid med svette til elektrolyttubalanse og metabolsk alkalose, og dermed disponerer det for heteslag.

Reproduksjonssystem

Hos menn med cystisk fibrose utvikles primær azoospermi på grunn av medfødt fravær, atrofi eller obstruksjon av sædstrengen. Lignende avvik i kjønnskjertlenes struktur og funksjon finnes også hos noen menn som er heterozygote bærere av mutasjonen i genet for transmembran konduktansregulator for cystisk fibrose.

Redusert fertilitet hos kvinner skyldes økt viskositet i livmorhalsslimet, noe som gjør det vanskelig for sædceller å migrere fra skjeden.