Tilbakefall av akutt lymfoblastisk leukemi

Et seierlig poeng i behandlingen av akutt lymfatisk leukemi hos barn kan først settes etter en betydelig forbedring i resultatene av behandling av tilbakefall. Sammenlignet med resultatene av behandling av primærpasienter, er overlevelsesraten for barn med tilbakefall av akutt lymfatisk leukemi fortsatt lav, 5-års overlevelse for disse pasientene overstiger ikke 35-40%. Sjansene for bedring avhenger direkte av utviklingen av nye tilnærminger innen polykjemoterapi, alternativer for benmargstransplantasjon, etc. Det finnes isolerte og kombinerte tilbakefall, benmarg og ekstramedullært (med CNS-skade, testikkel, med infiltrasjon av andre organer), svært tidlig (innen 6 måneder fra diagnose), tidlig (opptil 18 måneder etter diagnose) og sent (18 måneder etter diagnose). I motsetning til behandling av primær akutt lymfatisk leukemi, er verdenserfaringen med kjemoterapeutisk behandling av tilbakefall ekstremt begrenset. Få publikasjoner har analysert grupper på ikke mer enn 50-100 pasienter. Det eneste unntaket er en serie studier utført av den tyske BFM-gruppen, som startet i 1983. Innen mars 1997 hadde disse studiene analysert behandlingsresultatene til over tusen pasienter med det første tilbakefallet av akutt lymfatisk leukemi. Pasientene ble delt inn i risikogrupper kun avhengig av hvor tilbakefallet var lokalisert. Kjemoterapiprogrammer for behandling av tilbakefall ble utviklet med tanke på kunnskapen som ble oppnådd i løpet av behandlingen av primærpasienter med akutt lymfatisk leukemi, både i henhold til ALL-BFM-seriens protokoller og andre internasjonale protokoller, samt med tanke på verdenserfaringen med intensiv kjemoterapi innen onkologi. Behandlingen var basert på bruk av to forskjellige høydosekombinasjoner av cytostatika - terapeutiske elementer (blokker), som alternerer med hverandre med et intervall på 2-3 uker fra begynnelsen av den ene til begynnelsen av den andre. Hver kjemoterapiblokk inkluderte høydose metotreksat (HD MTX) i kombinasjon med 4-5 andre kjemoterapimedisiner (kalt R1- og R2-terapeutiske elementer). ALL-REZ-BFM-90-studien la til et nytt terapeutisk element (høydose cytarabin). Resultatene fra disse studiene er publisert. Følgende er hovedfunnene.

• De viktigste faktorene som bestemmer prognosen ved første tilbakefall av akutt lymfatisk leukemi er tidspunktet for tilbakefall i forhold til den første diagnosen og til slutten av vedlikeholdsbehandling (svært tidlig, tidlig og sent tilbakefall), lokalisering (isolert benmarg, ekstramedullær og kombinert) og leukemicellenes immunfenotype.
• Avhengig av tidspunktet for tilbakefallet er 10-års overlevelsesraten 38 % for et sent tilbakefall, 17 % for et tidlig tilbakefall og 10 % for et veldig tidlig tilbakefall.
• Avhengig av lokalisering er 10-års overlevelsesraten 44 % for ekstramedullært tilbakefall, 34 % for kombinert tilbakefall og 15 % for isolert benmargstilbakefall.
• Ved tilbakefallende akutt lymfatisk leukemi av T-celletypen er langtidsoverlevelsen 9 %, og ved tilbakefallende akutt lymfatisk leukemi med en hvilken som helst annen immunfenotype er den 26 %.
• Det ble ikke funnet noen forskjeller i behandlingsresultater ved bruk av ulike regimer med høydose metotreksat (1 g/ ^m2 i 36 timer og 5 g/m2 ⁱ 24 timer).
• Introduksjonen av det terapeutiske elementet R (høy dose cytarabin) i ALL-REZ-BFM-90-studien forbedret ikke behandlingsresultatene.
• Profylaktisk kranialbestråling for isolerte sene tilbakefall i benmargen øker overlevelsen betydelig med 20–25 %.

ALL-REZ-BFM-90-studien demonstrerte pålitelig for første gang effekten av kjemoterapiintensitet, nemlig varigheten av pausene mellom blokkene (mellom starten av én og starten av neste terapeutiske element, i henhold til protokollen, skal det ikke gå mer enn 21 dager). Hos 66 pasienter med en pause mellom første og andre blokk på mindre enn 21 dager var overlevelsesraten 40 %, og hos 65 pasienter med en pause på mer enn 25 dager - 20 %. Dermed bestemmes intensiteten av kjemoterapi ikke bare av dosejustering, men også av tettheten av terapeutiske elementer.

Multivariat analyse av behandlingsresultater hos over 1000 pasienter behandlet under ALL-REZ-BFM-83- og ALL-REZ-BFM-90-protokollene viste at stratifisering av risikogrupper og dermed behandlingsalternativer bør revideres. En liten gruppe pasienter med god prognose kan identifiseres (gruppe S i den nye ALL-REZ-BFM-95-studien). Dette er pasienter med sene isolerte ekstramedullære tilbakefall, som ikke utgjør mer enn 5–6 % av alle pasienter (60 av 1188) med det første tilbakefallet av ALL. Overlevelse i denne gruppen er 77 %. Omtrent 15 % (175 av 1188) er pasienter i gruppen med ugunstig prognose med tidlige isolerte benmargstilbakefall (gruppe S3 ₎. Det er nødvendig å skille fra dem en gruppe pasienter med en spesielt ugunstig prognose: med svært tidlige benmargstilbakefall (isolerte og kombinerte) og benmargstilbakefall av T-celleleukemi (25 % av alle pasienter – 301 av 1188). Dette er gruppe S _4. Overlevelse i gruppe S ₃ og S ₄ er bare 1–4 %. Selv om behandlingsresultatene er like dårlige i begge gruppene, er det betydelige forskjeller mellom dem i nivået av oppnådd remisjon og nivået av terapiindusert dødelighet i løpet av induksjonsperioden. Hvis remisjon oppnås hos 80 % av pasientene i gruppe S _{3, så er det i gruppe S4} bare hos 50 %. I tillegg til den høye frekvensen av refraktære tilfeller og tilbakefall, dør et stort antall pasienter i gruppe S ₄, i motsetning til gruppe S ₃, av de toksiske effektene av terapeutiske legemidler. Samtidig er lav overlevelse i gruppe S assosiert med et høyt nivå av gjentatte tilbakefall og en kort varighet av den andre remisjonen, sjelden over 8 måneder. Den mest tallrike gruppen er representert av pasienter med en intermediær prognose (gruppe S ₂ ). Dette er pasienter med sene isolerte og kombinerte benmargstilbakefall, med tidlige ekstramedullære tilbakefall og med ekstramedullære tilbakefall av T-celleleukemi (652 av 1188 eller 55 % av alle pasienter). Overlevelsesraten i denne gruppen er i gjennomsnitt 36 % (fra 30 til 50 %).

Denne stratifiseringen i risikogrupper er grunnlaget for ALL-REZ-BFM-95-protokollen. Hovedideen for denne studien for pasienter i gruppene S3 _og S4 _er en mer intensiv timing av kjemoterapi i induksjonsperioden og en reduksjon i toksisitet ved å redusere den totale dosen av cytostatiske legemidler. For dette formålet ble de to første terapeutiske elementene R1 _og R2 _erstattet av mindre intensive blokker F1 og F2, terapeutisk element R3 ekskludert. Behandling av pasienter med en spesielt ugunstig prognose (gruppe S4 ₎ har også gjennomgått en endring. Essensen er et forsøk på å overvinne medikamentresistensen i tumorceller ved hjelp av nye testkombinasjoner av cytostatika, inkludert idarubicin og tiotepa. Høydose intensiv kjemoterapi hos disse pasientene er fullstendig utelukket. Avgjørelsen om hvorvidt det er tilrådelig å fortsette kjemoterapien etter hvert terapeutiske element tas individuelt i hvert enkelt tilfelle.

Nye tilnærminger til behandling av tilbakefall av akutt lymfatisk leukemi (benmargstransplantasjon, immunterapi, etc.) er under utvikling. Forskning fra BFM-gruppen har vist at den optimale metoden for behandling av barn med sent tilbakefall er polykjemoterapi. Benmargstransplantasjon utføres best ved tidlig (svært tidlig) eller gjentatt tilbakefall, forutsatt at svulsten er følsom for behandling, siden gode resultater i behandlingen av sene tilbakefall ved bruk av polykjemoterapi har en fordel i forhold til toksisiteten til kondisjoneringsregimer ved benmargstransplantasjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]