Gjennomføring av kliniske studier innen artrose: OMERACT III

Ulike revmatologiske og ikke-revmatologiske organisasjoner (f.eks. EULAR, FDA, SADOA, ORS) har publisert retningslinjer for utforming av artrosestudier. For tiden er de mest brukte retningslinjene Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) og Osteoarthritis Research Society (ORS) retningslinjer for design og gjennomføring av kliniske studier innen artrose.

Anbefalinger for utforming av kliniske studier av slitasjegikt (ifølge Bellamy N., 1995)

Anbefalinger	Indikator
EULAR 1	Alvorlighetsindeks for slitasjegikt i kne- og hofteledd (Lekena) Generell vurdering av pasientens tilstand av forskeren Smerte i henhold til DEG Generell vurdering av pasientens tilstand av pasienten selv Tid til å tilbakelegge en viss distanse (ved gonartrose - tid til å gå opp én trapp)
FDA 2	Opphovning Rødhet i huden over leddet Smerter ved palpasjon Smerter i hvile eller ved bevegelse Bevegelsesutslag Tiden det tar å gå en viss distanse eller klatre én trapp Vurdering av pasientens tilstand av forskeren på besøksdagen Pasientens vurdering av tilstanden sin på besøksdagen
SADOA 3	DIN Funksjonell indeks (W0MAC eller Lequesne) Doyle-indeksen Redusert leddmobilitet Tiden det tar å gå en viss distanse eller klatre én trapp Inntak av smertestillende midler og/eller NSAIDs Antall eksaserbasjoner over en gitt tidsperiode (spesielt tilstedeværelsen av effusjon i kneleddet) Samlet vurdering av behandlingens effektivitet av pasienter Samlet vurdering av behandlingseffektivitet av utprøver Livskvalitet

Merknad. ¹ EULAR - Den europeiske ligaen mot revmatisme. ² FDA - Mat- og legemiddeltilsynet. ³ SADOA - Langsomtvirkende legemiddel mot slitasjegikt.

Hovedresultatet av den første OMERACT-konferansen (OMERACT I), som fant sted i 1992, var utviklingen av anbefalinger for gjennomføring av kliniske studier av revmatoid artritt. Disse anbefalingene dannet grunnlaget for kriteriene for forbedring av revmatoid artritt som dukket opp senere. Under den neste konferansen, OMERACT II, ble problemstillinger knyttet til måling av toksisiteten til legemidler som brukes i behandling av revmatiske sykdommer, vurdering av livskvaliteten til pasienter med en revmatisk profil og farmakoøkonomiske spørsmål vurdert. Den tredje OMERACT-konferansen (1996) resulterte i utviklingen av anbefalinger for gjennomføring av kliniske studier av slitasjegikt og osteoporose.

Ut fra alt det ovennevnte er det tydelig at OMERACT-bevegelsen har utvidet seg utover studiet av revmatoid artritt, noe som opprinnelig gjenspeiles i navnet. Derfor ble det foreslått å gi den nytt navn til OMR (Outcome Measures in Rheumatology), og etter inkluderingen av osteoporose – til OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials). Hovedsakelig på grunn av den velklingende klangen i den første forkortelsen ble det besluttet å beholde navnet OMERACT.

Allerede før konferansen ble deltakerne bedt om å fylle ut spørreskjemaer for å bestemme parameterne som potensielt kunne tjene som ytelseskriterier i kliniske studier av slitasjegikt. Deretter ble det tilbudt et annet spørreskjema, der deltakerne ble bedt om å rangere parameterne etter viktighet avhengig av lokaliseringen av slitasjegikten (kne, hofte, håndledd og generalisert slitasjegikt), hvilken klasse legemidler som ble studert (symptomatisk eller modifiserende bruskstruktur), og hvilken klasse parametere (kliniske, instrumentelle og biologiske markører). Den andre oppgaven viste seg å være vanskelig, siden bare 15 utfylte spørreskjemaer ble returnert til konferansesekretariatet.

Allerede under OMERACT III måtte konferansedeltakerne foreslå en liste over indikatorer for inkludering i:

• hovedlisten over effektivitetskriterier (obligatorisk for kliniske fase III-studier av pasienter med slitasjegikt i kne-, hofte- og håndledd);
• en tilleggsliste over ytelseskriterier (dvs. de som kan bli inkludert i hovedlisten i fremtiden);
• en liste over kriterier som ikke vil bli inkludert i verken hovedkriteriene eller tilleggskriteriene.

Etter at avstemningsresultatene ble kunngjort, oppsto det flere viktige problemstillinger som måtte tas opp:

1. Er generalisert artrose et separat objekt fra andre former av sykdommen for klinisk forskning? (Løsning - generalisert artrose skal ikke vurderes som et objekt for klinisk forskning i fremtiden).
2. Avgjør tidspunktet for virkningsstart til legemidlet som undersøkes behovet for ulike effektkriterier? (Oppløsning – tidspunktet for virkningsstart avgjør når man skal teste, snarere enn hva man skal teste.)
3. Krever studier av effektiviteten til «enkle» smertestillende midler og NSAIDs forskjellige kriterier? (Oppløsning - kriteriegruppene er de samme, men metodene for å bestemme dem kan variere).
4. Bør effektkriteriene være forskjellige for symptommodifiserende legemidler og strukturmodifiserende legemidler? (Løsning – gruppene av indikatorer som er inkludert i kjernelisten bør være de samme).
5. Det forventes at biologiske markører vil være en viktig del av protokollen for kliniske studier av artrose i fremtiden, men for øyeblikket finnes det ikke tilstrekkelige overbevisende data om viktigheten av biologiske markører for å vurdere effektiviteten av behandling hos pasienter, samt deres prognostiske verdi for artrose.
6. Det ble erkjent at ingen av de eksisterende metodene for å vurdere livskvalitet viste fordeler fremfor andre. Viktigheten av å vurdere livskvalitet ved gjennomføring av kliniske studier av slitasjegikt ble bemerket. (Vedtak – ikke inkludere vurdering av livskvalitet i hovedlisten over effektivitetskriterier, men anbefale bruk av den ved gjennomføring av fase III-studier som varer i minst 6 måneder; i løpet av de neste 3–5 årene, bestemme rollen til livskvalitetsindikatoren ved gjennomføring av kliniske studier).
7. Det ble bemerket at det ikke kan utelukkes bruk i fremtiden av kriterier som ikke var inkludert i hoved- og tilleggslistene når man studerer effektiviteten til nyopprettede legemidler.
8. Bør symptomet stivhet inkluderes i noen av listene over ytelseskriterier; tilhører smerte og stivhet samme gruppe indikatorer; forstår pasienter med slitasjegikt konseptet stivhet; i hvilken grad er eksisterende metoder i stand til å vurdere stivhet? (Oppløsning - WOMAC eller Lequesne-indeksen bør brukes til å vurdere stivhet hos pasienter med slitasjegikt i kne eller hofte).
9. Spørsmålet om informativiteten til indikatoren «legens samlede vurdering» i kliniske studier av pasienter med slitasjegikt ble diskutert (et lignende problem ble diskutert under OMERACT I i forbindelse med revmatoid artritt); til tross for at bare 52 % av konferansedeltakerne uttalte seg for å inkludere den i kjernelisten over effektivitetskriterier, ble indikatoren ikke ekskludert.

OMERACT III-deltakernes preferanser for effektkriterier for kliniske fase III-studier hos pasienter med gonartrose, koksartrose og slitasjegikt i håndleddene (ifølge Bellamy N. et al., 1997)

Indikator	Antall personer som stemte «for» inkludering, %		Antall personer som stemte «mot» inkludering på begge listene, %	Totalt antall velgere
	Til hovedlisten	Til tilleggslisten
Smerte	100	0	0	75
Fysisk funksjon	97	1	1	76
Visualisering*	92	7	1	76
Samlet vurdering av pasienten	91	1	1	75
Helhetsvurdering av legen	52	21	27	73
Livskvalitet	36	58	6	69
Morgenstivhet	14	61	25	72
Annen**	13	69	19	16
Betennelse	8	70	22	74

Merknader: «standard radiografi; etter å ha vist fordeler fremfor radiografi – andre metoder (MR, ultralyd osv.).» For eksempel smerte ved palpasjon, aktive og passive bevegelser; antall eksaserbasjoner, biologiske markører.

Da kriterielisten ble satt sammen, ble det besluttet å ikke inkludere selve indikatorene, men gruppene deres, og overlate det endelige valget av evalueringsmetode til forskeren. Mer enn 90 % av deltakerne på OMERACT III-konferansen uttalte seg for å inkludere følgende indikatorer (eller gruppene deres) i hovedlisten:

• smerte,
• fysisk funksjon,
• generell vurdering av pasienten,
• visualiseringsmetoder (for studier som varer i 1 år eller mer som et kriterium for effektiviteten og sikkerheten til legemidler som
  modifiserer bruskstrukturen).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]