Pinealkjertelens fysiologi (epifysen)

Pinealkjertelen, eller epifysen, er en utvekst av taket i den tredje ventrikkelen i hjernen. Den er dekket av en bindevevskapsel, hvorfra tråder strekker seg innover og deler organet inn i lapper. Parenkymets lapper inneholder pinealocytter og gliaceller. Blant pinealocyttene skilles større, lysere celler og mindre, mørke celler. Et trekk ved pinealkjertelens kar er tilsynelatende fraværet av nær kontakt mellom endotelcellene, noe som gjør at blod-hjerne-barrieren i dette organet er insolvent. Hovedforskjellen mellom pinealkjertelen hos pattedyr og det tilsvarende organet hos lavere arter er fraværet av sensitive fotoreseptorceller. De fleste nervene i pinealkjertelen er representert av fibre fra cellene i de øvre cervikale sympatiske gangliene. Nerveendene danner nettverk rundt pinealocyttene. Utløpene til sistnevnte er i kontakt med blodårene og inneholder sekretoriske granuler. Pinealkjertelen er spesielt merkbar i ung alder. Ved puberteten avtar størrelsen vanligvis, og senere avsettes kalsium- og magnesiumsalter i den. Slik forkalkning gjør ofte at epifysen kan sees tydelig på røntgenbilder av hodeskallen. Massen til pinealkjertelen hos en voksen er omtrent 120 mg.

Aktiviteten til pinealkjertelen avhenger av belysningens periodisitet. I lys hemmes syntetiske og sekretoriske prosesser i den, og i mørket forsterkes de. Lysimpulser oppfattes av reseptorene i netthinnen og går inn i reguleringssentrene i det sympatiske nervesystemet i hjernen og ryggmargen, og deretter til de øvre cervikale sympatiske gangliene, som gir opphav til innervering av pinealkjertelen. I mørket forsvinner hemmende nervepåvirkninger, og aktiviteten til pinealkjertelen øker. Fjerning av de øvre cervikale sympatiske gangliene fører til at rytmen i aktiviteten til intracellulære enzymer i pinealkjertelen, som deltar i syntesen av hormonene, forsvinner. Nerveender som inneholder noradrenalin øker aktiviteten til disse enzymene gjennom cellulære beta-reseptorer. Denne omstendigheten ser ut til å motsi dataene om den hemmende effekten av eksitasjon av sympatiske nerver på syntesen og utskillelsen av melatonin. Imidlertid har det på den ene siden blitt vist at serotonininnholdet i kjertelen synker under lysforhold, og på den andre siden har man oppdaget rollen til kolinerge fibre i reguleringen av aktiviteten til oksyindol-O-metyltransferase (OIOMT) i pinealkjertelen.

Kolinerg regulering av pinealkjertelens aktivitet bekreftes av tilstedeværelsen av acetylkolinesterase i dette organet. De øvre cervikale gangliene fungerer også som en kilde til kolinerge fibre.

Pinealkjertelen produserer hovedsakelig indol-N-acetyl-5-metoksytryptamin (melatonin). I motsetning til forløperen serotonin syntetiseres dette stoffet tilsynelatende utelukkende i pinealkjertelen. Derfor tjener konsentrasjonen i vevet, så vel som aktiviteten til OIOMT, som indikatorer på pinealkjertelens funksjonelle tilstand. I likhet med andre O-metyltransferaser bruker OIOMT S-adenosylmetionin som metylgruppedonor. Både serotonin og andre 5-hydroksyindoler kan tjene som metyleringssubstrater i pinealkjertelen, men N-acetylserotonin er et mer (20 ganger) foretrukket substrat for denne reaksjonen. Dette betyr at N-acetylering går forut for O-metylering i prosessen med melatoninsyntese. Det første stadiet i melatoninbiosyntesen er omdannelsen av aminosyren tryptofan under påvirkning av tryptofanhydroksylase til 5-hydroksytryptofan. Ved hjelp av den aromatiske aminosyren dekarboksylase dannes serotonin fra denne forbindelsen, hvorav en del acetyleres og omdannes til N-acetylserotonin. Den siste fasen av melatoninsyntese (omdannelse av N-acetylserotonin under påvirkning av OIOMT), som allerede nevnt, er spesifikk for pinealkjertelen. Ikke-acetylert serotonin deamineres av monoaminoksidase og omdannes til 5-hydroksyindoleddiksyre og 5-hydroksytryptofol.

En betydelig mengde serotonin kommer også inn i nerveendene, hvor det fanges opp av granuler som forhindrer enzymatisk ødeleggelse av dette monoaminet.

Serotoninsyntese antas å forekomme i lyse pinealocytter og kontrolleres av noradrenerge nevroner. Kolinerge parasympatiske fibre regulerer frigjøringen av serotonin fra lyse celler og dermed tilgjengeligheten til mørke pinealocytter, hvor noradrenerg modulering av melatonindannelse og -sekresjon også forekommer.

Det finnes data om produksjonen av ikke bare indoler fra pinealkjertelen, men også stoffer av polypeptidnatur, og ifølge noen forskere er de de sanne hormonene i pinealkjertelen. Dermed ble et peptid (eller en blanding av peptider) med en molekylvekt på 1000–3000 dalton med antigonadotropisk aktivitet isolert fra den. Andre forfattere postulerer en hormonell rolle for arginin-vasotocin isolert fra pinealkjertelen. Atter andre oppnådde to peptidforbindelser fra pinealkjertelen, hvorav den ene stimulerte og den andre hemmet utskillelsen av gonadotropiner fra en kultur av hypofyseceller.

I tillegg til uklarhetene rundt den sanne naturen til pinealkjertelhormonet(ene), er det også uenighet om hvordan det kommer inn i kroppen: inn i blodet eller inn i cerebrospinalvæsken. Imidlertid tyder det meste på at pinealkjertelen, i likhet med andre endokrine kjertler, skiller ut hormonene sine i blodet. Nært knyttet til dette spørsmålet er spørsmålet om den sentrale eller perifere virkningen av pinealhormoner. Dyreforsøk (primært hamstere) har vist at pinealkjertelens regulering av reproduksjonsfunksjon medieres av pinealkjertelens påvirkning på hypothalamus-hypofysesystemet, snarere enn direkte på kjønnskjertlene. Dessuten reduserte introduksjonen av melatonin i hjernens tredje ventrikkel nivåene av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) og økte innholdet av prolaktin i blodet, mens infusjon av melatonin i hypofysens portalkar ikke ble ledsaget av en endring i utskillelsen av gonadotropiner. Et av stedene hvor melatonin virker i hjernen er i den midtre eminensen av hypothalamus, hvor liberiner og statiner produseres, som regulerer aktiviteten til den fremre hypofysen. Det er imidlertid fortsatt uklart om produksjonen av disse stoffene endres under påvirkning av melatonin i seg selv, eller om det modulerer aktiviteten til monoaminerge nevroner og dermed deltar i reguleringen av produksjonen av frigjørende faktorer. Det bør understrekes at de sentrale effektene av pinealhormoner ikke beviser deres direkte utskillelse i cerebrospinalvæsken, siden de også kan komme dit fra blodet. I tillegg finnes det bevis for melatonins effekt på testiklene (der dette stoffet hemmer dannelsen av androgener) og andre perifere endokrine kjertler (for eksempel svekker effekten av TSH på syntesen av tyroksin i skjoldbruskkjertelen). Langvarig administrering av melatonin i blodet reduserer testiklenes vekt og testosteronnivået i serum, selv hos dyr som har fått hypofysektomert blodet. Eksperimenter har også vist at et melaninfritt ekstrakt fra pinealkjertelen blokkerer effekten av gonadotropiner på vekten av eggstokkene hos rotter som har fått hypofysektomert sykdommen.

Dermed har de biologisk aktive forbindelsene som produseres av denne kjertelen tilsynelatende ikke bare en sentral, men også en perifer effekt.

Blant de mange forskjellige effektene av disse forbindelsene, tiltrekker deres innflytelse på utskillelsen av hypofysegonadotropiner seg størst oppmerksomhet. Data om forstyrrelse av puberteten i pinealkjertelsvulster var den første indikasjonen på dens endokrine rolle. Slike svulster kan være ledsaget av både akselerasjon og retardasjon av puberteten, noe som er assosiert med den forskjellige naturen til neoplasmer som stammer fra parenkymatøse og ikke-parenkymatøse celler i pinealkjertelen. Hovedbeviset for den antigonadotropiske effekten av pinealkjertelhormoner ble innhentet på dyr (hamstere). I mørket (dvs. under forhold med aktivering av pinealkjertelfunksjonen) viser dyr en uttalt involvering av kjønnsorganene og en reduksjon i LH-nivået i blodet. Hos epifysektomerte individer eller under forhold med transeksjon av pinealnervene, har mørket ikke en slik effekt. Det antas at det antigonadotropiske stoffet i pinealkjertelen forhindrer frigjøring av luliberin eller dets effekt på hypofysen. Lignende, men mindre klare, data ble innhentet hos rotter, der mørket noe forsinker puberteten, og fjerning av pinealkjertelen fører til en økning i nivåene av LH og FSH i blodet. Den antigonadotrope effekten av pinealkjertelen er spesielt uttalt hos dyr med nedsatt funksjon av hypothalamus-hypofyse-gonadale systemet ved introduksjon av kjønnssteroider tidlig i postnatalperioden.

Epifysektomi hos slike rotter gjenoppretter seksuell utvikling. De antigonadotrope effektene av pinealkjertelen og dens hormoner forsterkes også under forhold med anosmi og sult.

Ikke bare melatonin, men også dets derivater, 5-metoksytryptofol og 5-oksytryptofol, samt serotonin, har en hemmende effekt på LH- og FSH-sekresjon. Som allerede nevnt, har dårlig identifiserte polypeptidprodukter fra pinealkjertelen også evnen til å påvirke gonadotropinsekresjon in vitro og in vivo. Et av disse produktene (med en molekylvekt på 500–1000 dalton) viste seg å være 60–70 ganger mer aktivt enn melatonin i å blokkere hypertrofi av den gjenværende eggstokken hos mus som var unilateralt ovariektomiserte. En annen fraksjon av pinealkjertelpeptider hadde derimot en progonadotropisk effekt.

Fjerning av pinealkjertelen hos umodne rotter fører til en økning i prolaktininnholdet i hypofysen med en samtidig reduksjon i nivået i blodet. Lignende endringer forekommer hos dyr som holdes under konstant belysning, og det motsatte - hos rotter som holdes i mørket. Det antas at pinealkjertelen skiller ut et stoff som forhindrer påvirkningen av prolaktinhemmende faktor (PIF) i hypothalamus på syntesen og utskillelsen av prolaktin i hypofysen, noe som resulterer i at hormoninnholdet i denne kjertelen reduseres. Epifyseektomi forårsaker motsatte endringer. Det aktive stoffet i pinealkjertelen er i dette tilfellet sannsynligvis melatonin, siden injeksjonen i hjernens tredje ventrikkel midlertidig økte nivået av prolaktin i blodet.

Ved konstant fravær av lys avtar dyrs vekst, og innholdet av veksthormon i hypofysen synker betydelig. Epifyseektomi fjerner effekten av mørke og akselererer noen ganger veksten av seg selv. Innføring av pinealkjertelekstrakter reduserer den vekststimulerende effekten av hypofysepreparater. Samtidig påvirker ikke melatonin dyrs veksthastighet. Kanskje en eller annen epifysær faktor (faktorer) hemmer syntesen og utskillelsen av somatoliberin eller stimulerer produksjonen av somatostatin.

Eksperimenter har vist at pinealkjertelens påvirkning på hypofysens somatotrope funksjon ikke er mediert av mangel på androgener eller skjoldbruskkjertelhormoner.

Hos rotter som har fått pinealkjertelen fjernet, øker kortikosteronsekresjonen forbigående, selv om stressresponsen i binyrene etter pinealkjertelen er betydelig svekket. Kortikosteronsekresjonen øker under konstant belysning, noe som er kjent for å hemme aktiviteten til pinealkjertelen. Det finnes bevis for at pinealkjertelen svekker den kompensatoriske hypertrofien til den gjenværende binyren etter ensidig adrenalektomi og forstyrrer døgnrytmen til glukokortikoidsekresjonen. Dette indikerer pinealkjertelens betydning for implementeringen av den adrenokortikotrope funksjonen til den fremre hypofysen, noe som bekreftes av en endring i ACTH-produksjon av hypofysevevet fjernet fra dyr som har fått pinealkjertelen fjernet. Det er ingen enighet i litteraturen om det aktive prinsippet i pinealkjertelen som påvirker den adrenokortikotrope aktiviteten til hypofysen.

Fjerning av pinealkjertelen øker innholdet av melanocyttstimulerende hormon (MSH) i hypofysen, mens tilførsel av melatonin i IG-hjerneventrikelen reduserer innholdet. Nivået av sistnevnte i hypofysen hos rotter som lever i lys øker, og tilførsel av melatonin blokkerer denne effekten. Det antas at melatonin stimulerer hypothalamusproduksjonen av melanotropinhemmende faktor MIF.

Innflytelsen av pinealkjertelen og dens hormoner på andre tropiske funksjoner i hypofysen er mindre studert. Endringer i aktiviteten til perifere endokrine kjertler kan oppstå på grunn av direkte virkning av epifysefaktorer. Fjerning av pinealkjertelen fører dermed til en viss økning i skjoldbruskkjertelens masse, selv i fravær av hypofysen. Utskillelseshastigheten av skjoldbruskkjertelhormoner øker svært lite og kortvarig. Imidlertid har pinealkjertelen ifølge andre data en hemmende effekt på syntesen og utskillelsen av TSH hos umodne dyr.

I de fleste forsøk resulterte subkutan, intraperitoneal, intravenøs og til og med intraventrikulær administrering av melatonin i en reduksjon i skjoldbruskkjertelens jodkonsentrerende funksjon.

Transplantasjon av pinealkjertelen til binyrene, uten å påvirke tilstanden til de fascikulære og retikulære sonene i cortex, nesten doblet størrelsen på den glomerulære sonen, noe som indikerer en direkte effekt av pinealkjertelprodukter på cellene som produserer mineralokortikoider. Dessuten ble et stoff (1-met-oksy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolin) isolert fra pinealkjertelen, som stimulerte utskillelsen av aldosteron og derfor kalles adrenoglomerulotropin. Imidlertid ble det snart innhentet data som benektet den fysiologiske rollen til denne forbindelsen og til og med stilte spørsmål ved selve eksistensen av en spesifikk adrenoglomerulotrop faktor i pinealkjertelen.

Det finnes rapporter om at fjerning av pinealkjertelen reduserer biskjoldkjertelens funksjonelle aktivitet. Det finnes også motsatte observasjoner. Resultatene av studier av pinealkjertelens effekt på bukspyttkjertelens endokrine funksjon er stort sett negative.

For tiden er det fortsatt mange uavklarte spørsmål, spesielt angående arten av forbindelsene som produseres av denne kjertelen. Det minst tvilsomme er pinealkjertelens påvirkning på utskillelsen av tropiske hormoner i hypofysen, men muligheten for dens direkte effekt på de perifere endokrine kjertlene og andre organer kan ikke utelukkes. Tilsynelatende produserer pinealkjertelen, under påvirkning av miljøstimuli, ikke én, men flere forbindelser som primært går inn i blodet. Disse stoffene modulerer aktiviteten til monoaminerge nevroner i sentralnervesystemet, som kontrollerer produksjonen av liberiner og statiner av visse strukturer i hjernen og dermed påvirker syntesen og utskillelsen av tropiske hormoner i hypofysen. Pinealkjertelens effekt på hypothalamussentrene er primært hemmende.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]