Fenylketonuri

Fenylketonuri er et klinisk syndrom med psykisk utviklingshemming med kognitiv og atferdsmessig svekkelse forårsaket av forhøyede fenylalaninnivåer i blodet. Hovedårsaken er mangelfull fenylalaninhydroksylaseaktivitet. Diagnosen stilles ved å finne høye fenylalaninnivåer og normale eller lave tyrosinnivåer. Behandlingen består av livslang overholdelse av et lavfenylalanin-kosthold. Prognosen er utmerket ved rettidig diagnose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hva forårsaker fenylketonuri?

Fenylketonuri er vanligst blant hvite og relativt uvanlig blant askenasiske jøder, kinesere og svarte. Arvemønsteret er autosomalt recessivt; forekomsten er omtrent 1/10 000 fødsler blant hvite.

Overskudd av fenylalanin i kosten (dvs. det som ikke brukes til proteinsyntese) omdannes normalt til tyrosin av fenylalaninhydroksylase; tetrahydrobiopterin (BH4) er en essensiell kofaktor for denne reaksjonen. Hvis fenylalaninhydroksylase er mangelfull eller fraværende som følge av en eller flere mutasjoner, akkumuleres fenylalanin i kosten; hovedorganet som påvirkes av forhøyede fenylalaninnivåer er hjernen, på grunn av svekket myelinisering. Noe av overskuddet av fenylalanin omdannes til fenylketoner, som skilles ut i urinen, noe som gir opphav til navnet fenylketonuri. Graden av enzymmangel, og dermed alvorlighetsgraden av hyperfenylalaninemi, varierer mellom pasienter avhengig av den spesifikke mutasjonen.

Symptomer på fenylketonuri

De fleste barn blir født normale, men utvikler sakte symptomer på fenylketonuri over flere måneder på grunn av gradvis opphopning av fenylalanin. Kjennetegnet på ubehandlet fenylketonuri er alvorlig psykisk utviklingshemming. Barn har også alvorlig hyperaktivitet, gangforstyrrelser og psykose, samt en ubehagelig, museaktig kroppslukt på grunn av utskillelse av fenyleddiksyre (et nedbrytningsprodukt av fenylalanin) i urin og svette. Pasienter har også en tendens til å ha lysere hud, hår og øyne enn friske familiemedlemmer, og noen kan utvikle et utslett som ligner på infantileksem.

Former for fenylketonuri

Selv om så godt som alle tilfeller (98–99 %) av fenylketonuri skyldes fenylalaninhydroksylase-mangel, kan fenylalanin også akkumuleres hvis BH4 ikke syntetiseres på grunn av dehydrobeptorinsyntetase-mangel eller ikke regenereres på grunn av dihydropteridinreduktase-mangel. I tillegg, fordi BH4 også er en kofaktor for tyrosinhydroksylase, som er involvert i syntesen av dopamin og serotonin, svekker BH4-mangel nevrotransmittersyntesen, noe som forårsaker nevrologiske symptomer uavhengig av fenylalaninakkumulering.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose av fenylketonuri

I USA og mange utviklede land screenes alle nyfødte for fenylketonuri 24 til 48 timer etter fødselen ved hjelp av en av flere blodscreeningsmetoder. Hvis unormale resultater oppnås, bekreftes diagnosen ved å måle fenylalaninnivået direkte. Ved klassisk fenylketonuri har pasienter ofte fenylalaninnivåer større enn 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Ved delvis mangel er fenylalaninnivåene vanligvis mindre enn 8 til 10 mg/dl hvis spedbarnet har et normalt kosthold (nivåer større enn 6 mg/dl indikerer behov for behandling). Differensialdiagnose med klassisk fenylketonuri krever en hepatisk fenylalaninhydroksylaseaktivitetstest som viser nivåer på 5 til 15 % av normalen, eller en mutasjonsanalyse som identifiserer milde mutasjoner i genet. BH4-mangel skilles fra andre former for PKU ved forhøyede nivåer av biopterin eller neopterin i urin, blod eller cerebrospinalvæske, eller alle disse. Deteksjon av denne formen er viktig fordi standardbehandling for PKU ikke forhindrer hjerneskade i disse tilfellene.

Hos barn fra familier med positiv familiehistorie kan fenylketonuri påvises prenatalt ved hjelp av direkte mutasjonstesting etter chorionvillusprøvetaking eller fostervannsprøve.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling av fenylketonuri

Behandlingen består av livslang restriksjon av fenylalanin i kosten. Alle naturlige proteiner inneholder omtrent 4 % fenylalanin, så kostholdet bør inneholde proteinfattige matvarer (f.eks. frukt, grønnsaker, visse kornsorter); proteinhydrolysat bearbeidet for å fjerne fenylalanin; og aminosyreblandinger som ikke inneholder fenylalanin. Eksempler på kommersielle fenylalaninfrie produkter er XPhe-produkter (XP Analog for spedbarn, XP Maxamaid for barn fra 1 til 8 år, XP Maxamum for barn over 8 år); Phenex I og II; PhenilFree I og II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (diverse); Loflex; PlexylO. En liten mengde fenylalanin er nødvendig for vekst og metabolisme; det suppleres med målte porsjoner naturlig protein i form av melk eller proteinfattige produkter.

Regelmessig overvåking av fenylalaninnivåer i blodet er nødvendig; det anbefalte nivået er 2–4 mg/dl (120–240 μmol/l) for barn under 12 år og 2–10 mg/dl (120–600 μmol/l) for barn over 12 år. Ernæringsplanlegging og behandling bør igangsettes hos kvinner i fertil alder før graviditet for å sikre et godt utfall for barnet.

Hos barn med BH4-mangel inkluderer behandlingen også tetrahydrobiopterin 1–5 mg/kg oralt 3 ganger daglig; levodopa, karbidopa og 5OH-tryptofan, og folsyre 10–20 mg oralt én gang daglig ved dihydropteridinreduktasemangel. Målene og behandlingsmetodene er imidlertid de samme som for fenylketonuri.

Hva er prognosen for fenylketonuri?

Hvis tilstrekkelig behandling startes i løpet av de første levedagene, utvikler ikke fenylketonuri seg. Behandling av fenylketonuri som startes etter 2–3 år kan bare være effektiv for å kontrollere alvorlig hyperaktivitet og vanskelige anfall. Barn født av mødre med dårlig kontrollert fenylketonuri (dvs. med høye fenylalaninnivåer) under graviditet har høy risiko for å utvikle mikrocefali og utviklingsforsinkelser.