Fanconi Anemi: Årsaker, Symptomer, Diagnose, Behandling

Fanconi anemi ble først beskrevet i 1927 av den schweiziske barnelege Guido Fanconi, som rapporterte om 3 brødre med pancytopeni og fysiske vices. Begrepet "Fanconi anemi" ble foreslått av Negeli i 1931 for å referere til kombinasjonen av Fanconis familieanemi og medfødte fysiske misdannelser. I dag, for å etablere diagnosen Fanconi anemi, er det ikke nødvendig at det ikke finnes misdannelser eller Fanconi anemi per se. Fanconi anemi er en sjelden autosomal recessiv sykdom, frekvensen er 1 til 360.000 barn født med et forhold på 1,1: 1 til fordel for gutter.

Det er nå kjent om mer enn 1.200 tilfeller av fanconi anemi, og deres antall er i sterk vekst som et resultat av innføringen av laboratorie diagnostiske metoder for diagnose av sykdom hos søsken av pasienter med anemi fanconi før manifestasjon av aplastisk anemi, så vel som i pasienter med karakteristiske misdannelser, men ingen hematologisk anomalier.

[1], [2], [3], [4]

Årsaker til anemi Fanconi

Fanconi anemi er en autosomal recessiv sykdom med variabel penetrering og genetisk heterogenitet. Heterozygot vogn forekommer med en frekvens på 1: 300. Når karyotypiske lymfocytter og fibroblaster av Fanconi anemi-pasienter oppdages, blir kromosomavvik oppdaget i en stor prosentandel av tilfellene. Det antas at de defekte gener som er ansvarlige for å redusere organismens reparative egenskaper, er lokalisert i 22. Og 20. Kromosomer.

[5], [6]

Pathogenese av Fanconi anemi

I benmargen avsløres redusert cellularitet, undertrykking av alle bakterier av hemopoiesis (erytroide, myeloid, megakaryocytisk), fettvevsproliferasjon. Feil hemopoiesis i Fanconi anemi er lokalisert på nivået av stamcellen. Hemopoietiske celler har økt modningstid. Livstiden til erytrocytter hos barn med Fanconi anemi er signifikant redusert (med 2,5-3 ganger).

Symptomer på anemi Fanconi

Gjennomsnittlig alder for diagnose av Fanconi anemi er 7.9 år for gutter og 9 for jenter, med 75% av Fanconi anemi diagnostisert mellom 3 og 14 år. Årvåkenhet mot fanconi anemi i alle tilfelle bør ikke være begrenset aldersgruppe: variasjoner i pasienter Alder der diagnosen ble etablert, svært bred - fra fødsel til 48 år, fra fødsel til 32 år for kvinner og menn hhv.

Klassisk utseende pasient fanconi anemi - lav vekst, mikrocefali, mikroftalmi, mørk hud tone ( "konstant tan") partier av hyper- og hypo- av huden og slimhinnene og stygge I fingre. Med Fanconi anemi er ulike organer og systemer påvirket av medfødte misdannelser og utviklingsmangel i en ulik grad. Omtrent 6% av pasientene har ingen uregelmessigheter i det hele tatt. Tidligere er slike tilfeller beskrevet i litteraturen som anemi Oestrich-Dameshek - på vegne av sponsorene, som i 1947 beskrev to familie med grunnlovs aplastisk anemi uten misdannelser. Diagnose fanconi anemi må nødvendigvis bli bekreftet ved tester for hypersensitivitets kromosomer, særlig på grunn av uregelmessigheten kan være felles for fanconi anemi og andre arvelige aplastisk anemier, for eksempel medfødt dyskeratosis. Alvorlighetsgraden av utviklingsdefekter kan variere sterkt, selv innenfor samme familie: mange tilfeller av Fanconi anemi blant søsken er kjent, hvorav den ene hadde ingen utviklingsfeil, og den andre hadde.

Laboratorium tegn på anemi Fanconi

Trohrostkovaya aplasia serverer den mest typiske manifestasjon av Fanconi anemi, men observasjon av intakte utgangspunktet hematologisk homozygote viste at ofte trombotsito- eller leukopeni forut for utviklingen av pancytopeni. Første hematologiske abnormiteter i Fanconi anemi naturlig oppdage etter respiratoriske virusinfeksjoner, vaksiner, hepatitt noen ganger - som er typisk for idiopatisk aplastisk anemi. For Fanconi anemi er selv uttalt makrocytose typisk selv i den preanemiske fasen, ledsaget av en signifikant økning i nivået av føtal hemoglobin. Benmarg punktat er vanligvis enhetlig hematopoetiske cellulære elementer dominerer lymfocytter, plasmaforekomme, mastceller, og stromale elementer - kliniske bildet, ikke kan skjelnes fra idiopatisk aplastisk anemi. Ofte benmargsaspirat og oppdage dismielopoez dizeritropoez spesielt megaloblastoidnost der Fanconi anemi kalt denne "pernitsioziformnoy". I beinmargsbiopsiprøver, avslører tidlige stadier av sykdommen hypercellulære områder av aktiv residual hemopoiesis som forsvinner når sykdommen utvikler seg.

En av de grunnleggende fenomen er karakteristisk for blodceller fra pasienter med fanconi anemi, - det er deres tendens til dannelse av spesifikke kromosomale avvik - diskontinuiteter ammer utvekslinger endoreduplication ved dyrking av cellene in vitro. Inkubasjon av PHA-stimulerte lymfocytter hos pasienter med fanconi anemi med bifunksjonelle alkyleringsmidler som forårsaker kryssbinding av DNA mellom guanidin- baser lokalisert både på den ene og to komplementære kjede - nitrogen-sennep, platina medikamenter, mitomycin C og spesielt diepoksybutan - dramatisk øker antallet av aberrasjoner. Dette fenomen, som kalles clastogen effekt, er grunnlaget for moderne diagnostikk og differensialdiagnose av anemi fanconi siden spontan aberrasjon kan begge være fraværende i pasienter med fanconi anemi, og til stede hos pasienter med andre syndromer, særlig Nijmegen syndrom. Under påvirkning av bifunksjonelle alkyleringsmidler er bremse ned cellesyklusen: pasienter med anemi fanconi celler stoppe på G2 fase av mitotisk syklusen, som var grunnlaget for utformingen av et annet diagnostisk test for fanconi anemi ved flow fluorometri.

Alder ved første opptreden av Fanconi anemi i samme familie ofte konkordant, men kan variere betydelig, blant eneggede tvillinger. I det siste, i fravær av spesifikk behandling (androgener eller benmargstransplantasjon) og utfører bare transfusjon sykdom er blitt stadig utviklet 80% av pasientene døde av komplikasjoner pancytopeni innen 2 år etter diagnose av aplastisk anemi og praktisk talt alle pasienter døde etter 4 år. Det skal nevnes at antall registrerte tilfeller av spontan forbedring eller til og med fullstendig gjenvinning av hematologiske parametere.

Den nest vanligste utviklingen av den hematologiske presentasjonen av Fanconi anemi er akutt leukemi og myelodysplastiske syndromer. Ca 10% av pasientene med Fanconi anemi, hvis kliniske tilfeller er beskrevet i litteraturen, utviklet senere akutt leukemi. I alle tilfeller, unntatt 2 leukemier var myeloid. Det er til og med tilfeller av diagnosen Fanconi anemi hos pasienter med gjenværende cytopeni mange år etter vellykket AML-kjemoterapi. Litt lavere forekomsten av myelodysplastiske syndrom er ca 5%, og bare en femtedel av disse pasientene har fulgt utviklingen av MDS i AML og flere pasienter med IBS har levd mer enn 10 år. Ifølge studier av International Fanconi Anemia Register er risikoen for å utvikle AML eller MDS hos pasienter med Fanconi anemi 52 til 40 år. Ofte identifiseres karyotypiske anomalier (monosomi 7, trisomi 21, deletion 1) som tillater oss å klassifisere AML og MDS hos pasienter med Fanconi anemi som sekundær. Interessant, selv om risikoen for å utvikle MDS / AML hos pasienter med kromosomale abnormiteter er omtrent 10 ganger høyere enn uten dem, betyr tilstedeværelsen av kromosomavvik ikke nødvendigvis utviklingen av MDS. Kloner med anomalier kan spontant forsvinne eller alternere.

I tillegg til hematologiske abnormiteter, er Fanconi anemi preget av en tendens til å utvikle svulster. Risikoen for utvikling av tumorer i pasienter med anemi fanconi er 10%, hvorav 5% er den andel av levertumorer og 5% - det resterende tumor. Tumorer er mindre vanlige hos barn - gjennomsnittsalderen for diagnosen levertumorer er 16 år, og de resterende svulstene - 23 år. (. Hepatocellulært karsinom, hepatom, adenomer, etc.) levertumorer, og peliosis ( "blodvann") er mer vanlig hos menn (forhold 1,6: 1), under anvendelse av androgener øker risikoen for å inntreffe. Samtidig er ekstrahepatiske svulster vanligere hos kvinner (3: 1-forhold) selv etter utelukkelse av gynekologiske tumorer. Den mest vanlige form for kreft med fanconi anemi - cheshuychatokletochnye karsinom og tunge kreft i spiserøret, som utgjør over 30% av ekstrahepatiske tumorer med fanconi anemi, de resterende svulster er 5-7 ganger mindre.

Behandling av Fanconi anemi

Som allerede antydet, er symptomatisk behandling av aplastisk anemi av fanconi anemi ikke er i stand til radikalt endrer utviklingen av sykdommen. Den første og eneste hittil gruppen av legemidler som forbedrer på kort og mellomlang sikt prognose med Fanconi anemi er androgener. For første gang de har vært brukt med hell for behandling av Fanconis anemi Shahidi og Diamond i 1959, ved den mest populære West androgen med akseptable bivirkninger med hensyn til å betjene oksimetalon (dosering på 2-5 mg / kg), i den Ukraina fremdeles bruker metandrostenolon (dose 0 2-0,4 mg / kg). Ved behandling av androgener oppnås en hematologisk respons av varierende kvalitet hos ca 50% av pasientene. Effekten av androgener er manifestert etter 1-2 måneder, og deretter stige oppstår nivå av leukocytter, og i den siste svingen øker antall blodplater, med et platå for å oppnå blodplaterespons krever ofte 6-12 måneder. Ved kansellering av androgener i nesten alle pasienter er det et tilbakefall, ingen tilbakefall etter seponering av pancytopeni androgener beskrevet i bare et lite antall pasienter, og som regel har det vært forbundet med utbruddet av pubertet. Det er derfor bør man være forsiktig for å avta etter å ha nådd en maksimal dose på androgen hematologisk forbedring uten å avbryte den helt. Påføring androgener øker betydelig levetiden for pasienter som responderte på behandling: median overlevelsestid på 9 år etter diagnose vs 2,5 år, henholdsvis for de pasientene som androgen behandling var ikke effektiv. Tidligere, for å forhindre forsinkelser i lukking av vekstsoner sammen med androgener prednisolon administrert i en dose på 5,10 mg hver annen dag, men uavhengig verdi ved behandling av Fanconis anemi glukokortikosteroider har.

For øyeblikket er den eneste metoden for den endelige kur av det hematologiske syndromet i Fanconi anemi den allogene transplantasjonen av hematopoietiske stamceller (TSCC). Totalt har mer enn 250 hemopoietiske celletransplantasjoner blitt utført for Fanconi anemi.

Av spesiell vanskelighet er problemet med behandling av leukemi og myelodysplastisk syndrom hos pasienter med fanconi anemi, fordi den økede følsomhet av vev til disse pasienter for mange kjemoterapeutiske midler og redusert benmargsreserver disponere for utvikling av alvorlig visceral og hematologisk toksisitet. Til nå har de aller fleste mer enn 100 pasienter med Fanconi anemi med leukemi og myelodysplastiske syndrom døde. Vanligvis oppstår død innen 2 måneder etter etableringen av diagnosen leukemi, selv om tilfeller av Fanconi anemi diagnose mange år etter vellykket behandling av akutt leukemi snakke minst den teoretiske muligheten for en vellykket kjemoterapi. Mer optimistisk er prognosen hos pasienter med AML og MDS, som gjennomgikk allogen TSCS uten tidligere kjemoterapi.

Hva er prognosen for Fanconi anemi?

Uten vellykket benmargstransplantasjon har Fanconi anemi en alvorlig prognose. Samtidig lider pasientene mer og dør oftere ikke fra anemi, men fra opportunistiske infeksjoner på grunn av nøytropeni og en defekt immunitet eller økt blødning på grunn av trombocytopeni. Barn med Fanconi anemi har økt risiko for å utvikle ikke-lymfoid leukemi (5-10%).