Fanconi anemi: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Fanconi-anemi ble først beskrevet i 1927 av den sveitsiske barnelegen Guido Fanconi, som rapporterte om tre brødre med pancytopeni og fysiske defekter. Begrepet Fanconi-anemi ble foreslått av Naegeli i 1931 for å beskrive kombinasjonen av familiær Fanconi-anemi og medfødte fysiske defekter. I dag krever ikke diagnosen Fanconi-anemi tilstedeværelse av medfødte misdannelser eller Fanconi-anemi i seg selv. Fanconi-anemi er en sjelden autosomal recessiv lidelse med en forekomst på 1 av 360 000 fødsler, med et forhold på 1,1:1 i favør av gutter.

Til dags dato er det kjent mer enn 1200 tilfeller av Fanconi-anemi, og antallet øker raskt som følge av innføringen av laboratoriediagnostiske metoder som gjør det mulig å stille en diagnose av sykdommen hos søsken til en pasient med Fanconi-anemi selv før manifestasjonen av aplastisk anemi, samt hos pasienter med karakteristiske misdannelser, men uten hematologiske anomalier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsaker til Fanconi-anemi

Fanconi-anemi er en autosomal recessiv sykdom med variabel penetrans og genetisk heterogenitet. Heterozygot bærerskap forekommer med en frekvens på 1:300. Karyotyping av lymfocytter og fibroblaster hos pasienter med Fanconi-anemi avslører kromosomavvik i en stor andel av tilfellene. Det antas at de defekte genene som er ansvarlige for reduksjonen av kroppens reparative egenskaper, er lokalisert i kromosom 22 og 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogenesen til Fanconi-anemi

I benmargen oppdages redusert cellularitet, undertrykkelse av alle hematopoietiske bakterier (erytroid, myeloid, megakaryocytisk) og proliferasjon av fettvev. Hematopoiesedefekten ved Fanconi-anemi er lokalisert på stamcellenivå. Hematopoietiske celler har økt modningstid. Levetiden til erytrocytter hos barn med Fanconi-anemi er betydelig redusert (med 2,5–3 ganger).

Symptomer på Fanconi-anemi

Gjennomsnittsalderen ved diagnose av Fanconi-anemi er 7,9 år for gutter og 9 år for jenter, og 75 % av tilfellene av Fanconi-anemi diagnostiseres mellom 3 og 14 år. Bekymring for Fanconi-anemi bør på ingen måte begrenses av alder: alderen ved diagnose varierer bemerkelsesverdig mye, fra fødsel til 48 år og fra fødsel til 32 år for henholdsvis kvinner og menn.

Det klassiske utseendet til en pasient med Fanconi-anemi er kortvoksthet, mikrocefali, mikroftalmi, mørk hudtone ("permanent brunfarge"), områder med hyper- og hypopigmentering av hud og slimhinner, og misdannede fingertopper. Ved Fanconi-anemi er ulike organer og systemer påvirket av medfødte defekter og utviklingsanomalier i ulik grad. Omtrent 6 % av pasientene har ingen anomalier i det hele tatt. Slike tilfeller ble tidligere beskrevet i litteraturen under navnet Estren-Dameshek-anemi - etter forfatterne som i 1947 beskrev to familier med konstitusjonell hypoplastisk anemi uten utviklingsdefekter. Diagnosen Fanconi-anemi må bekreftes ved tester for kromosomhypersensitivitet, spesielt siden utviklingsanomalier kan være vanlige for Fanconi-anemi og andre arvelige aplastiske anemier, som medfødt dyskeratose. Alvorlighetsgraden av misdannelser kan variere sterkt selv innenfor en enkelt familie: det er mange kjente tilfeller av Fanconi-anemi blant søsken, hvorav den ene ikke hadde misdannelser, mens den andre hadde det.

Laboratorietegn på Fanconi-anemi

Trelinjers aplasi er den mest typiske manifestasjonen av Fanconis anemi, men observasjoner av initialt hematologisk intakte homozygoter har vist at trombocyto- eller leukopeni ofte går forut for utviklingen av pancytopeni. De første hematologiske abnormalitetene ved Fanconis anemi oppdages regelmessig etter luftveisinfeksjoner, vaksinasjoner og noen ganger hepatitt, slik det er typisk for idiopatisk aplastisk anemi. Selv i den preanemiske fasen er Fanconis anemi karakterisert av uttalt makrocytose, ledsaget av en betydelig økning i nivået av føtalt hemoglobin. Benmargspunksjon er vanligvis utarmet av hematopoietiske cellulære elementer, lymfocytter dominerer, plasmaceller, mastceller og stromale elementer finnes - et klinisk bilde som ikke kan skilles fra idiopatisk aplastisk anemi. Benmargsaspirater avslører ofte dysmyelopoiese og dyserytropoiese, spesielt megaloblastoidisme, noe som førte til at Fanconi kalte denne anemien "perniciosiform". Benmargsbiopsier i de tidlige stadiene av sykdommen avslører hypercellulære områder med aktiv gjenværende hematopoiese, som forsvinner etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Et av de grunnleggende fenomenene som er karakteristisk for blodceller hos pasienter med Fanconi-anemi, er deres tendens til å danne spesifikke kromosomavvik - brudd, søsterutvekslinger, endoreduplikasjoner under celledyrking in vitro. Inkubasjon av PHA-stimulerte lymfocytter hos pasienter med Fanconi-anemi med bifunksjonelle alkyleringsmidler som forårsaker DNA-kryssbinding mellom guanidinbaser lokalisert på både én og to komplementære kjeder - nitrogensennep, platinapreparater, mitomycin og spesielt diepoxybutan - øker antallet avvik kraftig. Dette fenomenet, kalt den klastogene effekten, ligger til grunn for moderne diagnostikk og differensialdiagnostikk av Fanconi-anemi, siden spontane avvik enten kan være fraværende hos pasienter med Fanconi-anemi eller tilstede hos pasienter med andre syndromer, spesielt Nijmegens syndrom. Under påvirkning av bifunksjonelle alkyleringsmidler bremses cellesyklusen: cellene hos pasienter med Fanconi-anemi stopper i G2-fasen av den mitotiske syklusen, som tjente som grunnlag for utviklingen av en annen diagnostisk test for Fanconi-anemi ved bruk av flowfluorimetrimetoden.

Alderen ved første forekomst av Fanconi-anemi i én familie er ofte samsvarende, men den kan også variere betydelig, inkludert hos identiske tvillinger. Tidligere, i fravær av spesifikk behandling (androgener eller benmargstransplantasjon) og kun blodtransfusjoner, utviklet sykdommen seg jevnt: 80 % av pasientene døde av komplikasjoner av pancytopeni innen 2 år etter diagnosen aplastisk anemi, og nesten alle pasienter døde etter 4 år. Det bør nevnes at det er registrert flere tilfeller av spontan bedring og til og med fullstendig gjenoppretting av hematologiske parametere.

De nest vanligste hematologiske presentasjonene av Fanconi-anemi er akutt leukemi og myelodysplastiske syndromer. Omtrent 10 % av pasientene med Fanconi-anemi, kliniske tilfeller som er beskrevet i litteraturen, utviklet senere akutt leukemi. I alle tilfeller, med unntak av 2, var leukemien myeloid. Det finnes til og med tilfeller av Fanconi-anemidiagnose hos en pasient med gjenværende cytopeni mange år etter vellykket cellegiftbehandling for AML. Hyppigheten av myelodysplastiske syndromer er noe lavere - omtrent 5 %, og bare hos 1/5 av disse pasientene ble videre utvikling av MDS til AML sporet, og flere pasienter med MDS overlevde i mer enn 10 år. I følge studier fra International Fanconi Anemia Registry er risikoen for å utvikle AML eller MDS hos pasienter med Fanconi-anemi 52 % innen 40-årsalderen. Karyotypiske abnormaliteter (monosomi 7, trisomi 21, delesjon 1) oppdages ofte, noe som gjør at AML og MDS hos pasienter med Fanconi-anemi kan klassifiseres som sekundære. Interessant nok, selv om risikoen for å utvikle MDS/AML hos pasienter med kromosomavvik er omtrent 10 ganger høyere enn uten dem, betyr ikke tilstedeværelsen av kromosomavvik nødvendigvis utvikling av MDS. Kloner som bærer avvik kan spontant forsvinne eller erstatte hverandre.

I tillegg til hematologiske abnormaliteter er pasienter med Fanconi-anemi utsatt for å utvikle svulster. Risikoen for å utvikle ondartede svulster hos pasienter med Fanconi-anemi er 10 %, hvorav 5 % er leversvulster og 5 % er andre svulster. Svulster er mindre vanlige hos barn - gjennomsnittsalderen for diagnose av leversvulster er 16 år, og for andre svulster - 23 år. Leversvulster (hepatocellulært karsinom, hepatom, adenom, etc.), samt peliose ("blodsjøer") er vanligere hos menn (forhold 1,6:1), og bruk av androgener øker risikoen for at de oppstår. Samtidig er ekstrahepatiske svulster vanligere hos kvinner (forhold 3:1), selv etter å ha ekskludert svulster i den gynekologiske sfæren. De vanligste kreftformene ved Fanconi-anemi er plateepitelkarsinomer i tungen og spiserørskreft, som utgjør mer enn 30 % av alle ekstrahepatiske svulster ved Fanconi-anemi; andre svulster er 5–7 ganger mindre vanlige.

Behandling av Fanconi-anemi

Som allerede nevnt, er symptomatisk behandling av aplastisk anemi ved Fanconi-anemi ikke i stand til å endre prognosen for sykdommen radikalt. Den første og eneste gruppen legemidler som til dags dato kan forbedre prognosen på kort og mellomlang sikt ved Fanconi-anemi er androgener. De ble først brukt med hell til å behandle Fanconi-anemi av Shahidi og Diamond i 1959. I Vesten er det mest populære androgenet med relativt akseptable bivirkninger oksymetolon (dose 2–5 mg/kg), i Ukraina brukes fortsatt metandrostenolon (dose 0,2–0,4 mg/kg). Ved behandling med androgener oppnås en hematologisk respons av varierende kvalitet hos omtrent 50 % av pasientene. Effekten av androgener manifesterer seg etter 1–2 måneder, deretter er det en økning i nivået av leukocytter, og til slutt øker antallet blodplater, og det tar ofte 6–12 måneder å oppnå et platå i blodplateresponsen. Når androgener seponeres, får sykdommen tilbakefall hos nesten alle pasienter; Fravær av tilbakefall av pancytopeni etter seponering av androgener er kun beskrevet hos et lite antall pasienter, og som regel var det assosiert med pubertetens begynnelse. Derfor bør androgendosen reduseres forsiktig etter oppnådd maksimal hematologisk forbedring, uten å avbryte den fullstendig. Bruk av androgener øker forventet levealder betydelig hos pasienter som responderer på behandling: median forventet levealder er henholdsvis 9 år etter diagnose mot 2,5 år for de pasientene der androgenbehandling var ineffektiv. Tidligere, for å forhindre for tidlig lukking av vekstsoner, ble prednisolon foreskrevet i en dose på 5–10 mg annenhver dag sammen med androgener. Glukokortikosteroider har imidlertid ingen uavhengig verdi i behandlingen av Fanconis anemi.

For tiden er den eneste metoden for endelig helbredelse av hematologisk syndrom ved Fanconi-anemi allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Totalt har mer enn 250 hematopoietiske celletransplantasjoner blitt utført over hele verden for Fanconi-anemi.

Problemet med behandling av leukemi og myelodysplastiske syndromer hos pasienter med Fanconi-anemi er spesielt vanskelig, siden økt følsomhet i vevet hos disse pasientene for mange kjemoterapeutiske midler og redusert benmargsreserve disponerer for utvikling av alvorlig visceral og hematologisk toksisitet. Til dags dato har de aller fleste av mer enn 100 pasienter med Fanconi-anemi med leukemi og myelodysplastiske syndromer dødd. Som regel inntreffer døden innen 2 måneder etter leukemidiagnosen, selv om tilfeller av diagnose av Fanconi-anemi mange år etter vellykket behandling av akutt leukemi indikerer i det minste den teoretiske muligheten for vellykket kjemoterapi. En mer optimistisk prognose er hos pasienter med AML og MDS som har gjennomgått allogen HSCT uten tidligere kjemoterapi.

Hva er prognosen for Fanconi-anemi?

Uten vellykket benmargstransplantasjon har Fanconi-anemi en alvorlig prognose. Pasienter lider oftere og dør oftere, ikke av anemi, men av opportunistiske infeksjoner på grunn av nøytropeni og immunsvikt eller økt blødning på grunn av trombocytopeni. Barn med Fanconi-anemi har økt risiko for å utvikle ikke-lymfoid leukemi (5–10 %).