Sertican

Certican har en immunsuppressiv effekt. Den aktive ingrediensen er everolimus, en hemmer av proliferativ signalaktivitet.

Everolimus har immunsuppressiv aktivitet, som bremser prosessen med T-celleproliferasjon, som har en antigenaktivert natur, og sammen med dette klonal ekspansjon, som utvikles under påvirkning av spesielle IL T-celler (for eksempel IL-2 med IL-15). Stoffet bremser signalbevegelsen inne i cellene, noe som normalt forårsaker celleproliferasjon, som utvikles under syntesen av vekstfaktorer i disse T-cellene med passende endinger. Når dette signalet blokkeres av everolimus, stopper celledelingen i G1-stadiet av cellesyklusen.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikasjoner Serticana

Det brukes for å forhindre mulig avstøting av et transplantert hjerte eller en nyre hos personer med moderat eller lav immunologisk risiko som gjennomgår grunnleggende immunsuppressiv behandling med ciklosporinmikroemulsjon og GCS.

Utgivelsesskjema

Komponenten frigjøres i tabletter på 0,25, 0,5 og 0,75 eller 1 mg - 10 stk. i en celleplate. I en eske - 5, 6 og 10 eller 25 plater.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamikk

På molekylært nivå danner everolimus en kobling med et cytoplasmatisk protein (FKBP-12). Everolimus bremser fosforyleringen av den vekstfaktorstimulerte kinasen-p70 S6. Siden denne prosessen er under kontroll av FRAP-elementet (kalt m-TOR), tyder denne informasjonen på at everolimus-FKBP-12-koblingen syntetiseres med FRAP-elementet.

FRAP-komponenten er et sentralt regulatorisk protein som kontrollerer cellevekst, proliferasjon og metabolisme. Forstyrrelse av FRAP kan forklare cellesyklusarresten indusert av everolimus. Dette tyder på at everolimus har en annen virkningsmekanisme enn ciklosporin. I prekliniske allograftmodeller ble everolimus funnet å være mer effektivt i kombinasjon med ciklosporin enn begge deler alene.

Everolimus er ikke begrenset til T-celleaktivitet. Det hemmer vekstfaktorstimulert celleproliferasjon, både hematopoietisk og ikke-hematopoietisk (f.eks. glatte muskelceller). Vekstfaktorstimulert proliferasjon av intravaskulære glatte muskelceller, utløst av endotelcelleskade og som fører til dannelse av neointima, er et nøkkelelement i patogenesen til kronisk avstøting.

Eksperimentelle tester viste en nedgang i neointima-dannelsen hos rotter som gjennomgikk aorta-allotransplantasjon.

[ 5 ]

Farmakokinetikk

Absorpsjon.

Ved oral administrering observeres Cmax-nivået etter 1–2 timer. Hos personer etter transplantasjon er blodverdiene av everolimus proporsjonale med dosen i doseringsområdet 0,25–15 mg. Med tanke på AUC-nivået er den relative biotilgjengeligheten av dispergerbare tabletter 90 % sammenlignet med konvensjonelle tabletter.

Cmax- og AUC-verdiene for stoffet sank med henholdsvis 60 % og 16 % når legemidlet ble tatt sammen med svært fet mat. For å minimere variasjonen i disse parameterne anbefales det at Certican brukes enten med eller uten mat.

Distribusjonsprosesser.

Forholdet mellom blod- og plasmaverdier for everolimus ligger i området 17–73 % og bestemmes av verdier i området 5–5000 ng/ml.

Hos frivillige og personer med moderat leversvikt er plasmaproteinsyntesen omtrent 74 %. Den endelige VSS hos nyretransplantasjonsmottakere som gjennomgår vedlikeholdsprosedyrer er 342 ± 107 l.

Utvekslingsprosesser.

Everolimus er et substrat for CYP3A4-komponenten sammen med P-glykoprotein. De viktigste metabolske veiene er monohydroksylering og O-dealkylering. De viktigste metabolske enhetene (det er to av dem) dannes under hydrolyse av det sykliske laktonet. De har ikke en merkbar immunsuppressiv effekt. Everolimus finnes hovedsakelig i sirkulasjonssystemet.

Utskillelse.

Da en enkelt dose radiomerket everolimus ble administrert til transplantasjonsmottakere som fikk ciklosporin, ble mesteparten av radioaktiviteten (80 %) gjenfunnet i avføringen, med bare 5 % utskilt i urinen. Ingen uendret element ble påvist i verken urin eller avføring.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering og administrasjon

Legemidlet brukes oralt - enten konstant med mat eller konstant uten det.

I starten bør personer med transplantert nyre eller hjerte bruke 0,75 mg av legemidlet 2 ganger daglig. Du bør begynne å bruke det så snart som mulig etter transplantasjonen. Den daglige dosen av legemidlet er alltid delt inn i 2 doser. Legemidlet bør tas samtidig med ciklosporin-mikroemulsjon.

Det kan være nødvendig å endre doseringsregimet for legemidlet, tatt i betraktning de oppnådde plasmaparametrene, personlig respons på behandling, toleranse, samt endringer i samtidig behandling og klinisk bilde. Endring av doseringsregimet er tillatt med 4-5 dagers intervaller.

Folk som representerer den negroide rasen.

Forekomsten av akutt avstøting bekreftet ved biopsi er høyere i denne pasientgruppen (sammenlignet med andre). Basert på den begrensede informasjonen som er tilgjengelig for øyeblikket, kan negroide pasienter trenge en økt dose Certican for å oppnå en effekt som ligner den som er sett hos andre pasienter som tar legemidlet i standard doser for voksne. Den nåværende informasjonen om legemidlets sikkerhet og effekt tillater ikke spesifikke anbefalinger for bruk av everolimus hos negroide pasienter.

Brukes ved problemer med leverfunksjonen.

Hos pasienter med mangel bør basale everolimusnivåer i fullblod overvåkes nøye.

Ved moderate eller milde tilfeller av insuffisiens bør legemiddeldosen reduseres med omtrent halvparten i forhold til gjennomsnittsdosen i situasjoner der en kombinasjon av to av følgende parametere brukes: bilirubin er >34 μmol/L (eller >2 mg/dl); albumin er <35 g/L (eller <3,5 g/dl); INR-verdien er >1,3 (PT-forlengelse >4 sekunder). Etterfølgende titrering av dosen utføres under hensyntagen til informasjonen fra legemiddelmonitorering.

Det finnes ingen studier av everolimus hos personer med alvorlig sykdom.

Medisinsk overvåking.

Everolimusnivåer i fullblod bør overvåkes kontinuerlig. Analyser av eksponering for effekt og eksponering for sikkerhet viste at individer med C0-verdier >3 ng/ml har mindre sannsynlighet for å få akutt hjerte- eller nyreavstøtning diagnostisert ved biopsi enn individer med C0-verdier <3 ng/ml. Det anbefales at legemiddelnivået av everolimus ikke er høyere enn 8 ng/ml. Nivåer høyere enn 12 ng/ml har ikke blitt studert. Everolimusnivåer ble målt ved kromatografi.

Det er viktig å overvåke everolimusnivåer i blodet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere, ved bytte til en annen terapeutisk formulering eller ved betydelig reduksjon av ciklosporindosen.

Blodnivåene av everolimus er noe lavere under administrering av dispergerbare tabletter enn etter administrering av konvensjonelle tabletter. Det anbefales at dosejusteringer gjøres basert på everolimus C0-verdier registrert mer enn 4–5 dager etter forrige justering. Siden ciklosporin interagerer med everolimus, kan nivået av sistnevnte synke ved en signifikant reduksjon i ciklosporinnivåene (C0 < 50 ng/ml).

Doseringsregimer for ciklosporin i kombinasjon med Certican hos personer etter nyretransplantasjon.

Legemidlet er forbudt å bruke over lengre tid i full dose sammen med ciklosporin. Reduksjon av ciklosporindosen hos pasienter etter nyretransplantasjon som brukte Certican, resulterte i forbedring av nyrefunksjonen. Det er nødvendig å redusere dosen av ciklosporin umiddelbart etter transplantasjon. I dette tilfellet er de anbefalte restverdiene av ciklosporin i blodplasma 12 timer fra legemiddeladministrasjonsøyeblikket (C0-observasjon) lik:

• i perioden opptil 1 måned – 100–200 ng/ml;
• opptil 2-3 måneder - 75-150 ng/ml;
• opptil 4-5 måneder - 50-100 ng/ml;
• opptil 0,5-1 år – 25-50 ng/ml.

Før en dosereduksjon av ciklosporin utføres, er det nødvendig å bekrefte at steady-state blodnivåene av Certican (C0) er ≥3 ng/ml.

Passende doseringsregimer for ciklosporin ved samtidig bruk av Certican hos mennesker etter hjertetransplantasjon.

Hos pasienter som har gjennomgått hjertetransplantasjon, bør dosen av ciklosporin reduseres i vedlikeholdsfasen etter 1 måned fra transplantasjonsdatoen for å forbedre nyrefunksjonen. Hvis nyredysfunksjonen utvikler seg, eller hvis de beregnede Cl-kreatininverdiene er <60 ml per minutt, bør behandlingsregimet endres.

Dataene fra kliniske studier tyder på at når everolimus brukes i denne pasientgruppen, bør målplasmanivåene av ciklosporin basert på C0-observasjoner være:

• 200–300 ng/ml i den første måneden etter transplantasjon;
• 150-250 ng/ml - etter 2 måneder;
• 100-200 ng/ml - etter 3-4 måneder;
• 75-150 ng/ml - etter 5-6 måneder;
• 50-100 ng/ml – etter 7-12 måneder.

Før dosen av ciklosporin reduseres, er det nødvendig å sikre at steady-state blodnivået av everolimus (C0) er 3 ng/ml eller høyere.

Ved hjertetransplantasjon finnes det begrenset informasjon om dosering av legemidler ved ciklosporin C0-verdier på 50–100 ng/mg ett år etter transplantasjon.

Ordninger for bruk av tablettformen av legemidlet.

Tablettene tas hele, uten å knuse, og medisinen skylles ned med rent vann (1 glass).

Administrasjon via 10 ml oral sprøyte.

Ved administrering av dispergerbare tabletter er det tillatt å bruke en oral sprøyte – medisinen plasseres inni den. For å tilberede en dispersjon med et væskevolum på 10 ml inni sprøyten (dette er dens fulle kapasitet), kan maksimalt 1,25 mg av medisinen brukes.

Etter at tabletten er satt inn, tilsettes vann i sprøyten til et nivå på 5 ml, vent deretter 1,5 minutter og rist sprøyten litt. Når dispersjonen er dannet, injiseres stoffet fra sprøyten direkte inn i munnen. Deretter skylles sprøyten, 5 ml rent vann trekkes inn i den, og det injiseres i munnen. Deretter må du drikke ytterligere 10-100 ml rent vann.

Bruk gjennom en plastkopp.

En plastkopp kan også brukes til å ta dispergerbare tabletter. Med denne metoden plasseres tablettene i en kopp hvor 25 ml rent vann er hellt i. Med dette væskevolumet må mengden av det medisinske stoffet som dispersjonen er laget av ikke overstige 1,5 mg. Koppen med vann og tabletter får stå i omtrent 120 sekunder for å danne en dispersjon; før inntak må væsken i koppen ristes for å løse opp stoffet. Deretter skylles koppen, ytterligere 25 ml rent vann helles i den, og deretter drikkes den.

Brukes med en nasogastrisk sonde.

Dispergerbare tabletter kan også administreres gjennom en nasogastrisk sonde. Medisinen plasseres i en liten medisinsk kopp, hvor 10 ml rent vann helles. Vent deretter 1,5 minutter, og rist koppen litt. Deretter trekkes dispersjonen opp i en sprøyte og administreres med lav hastighet (i 40 sekunder) gjennom en nasogastrisk sonde. Sprøyten med koppen skylles 3 ganger, hver gang med 5 ml rent vann, og føres deretter inn gjennom sonden. Deretter vaskes sonden med 10 ml væske. Etter bruk av medisinen må den nasogastriske sonden være lukket i minst en halvtime.

Når ciklosporin-mikroemulsjon administreres via en nasogastrisk sonde, bør denne prosedyren utføres før bruk av Certican. Disse legemidlene må ikke blandes.

[ 12 ]

Bruk Serticana under graviditet

Det finnes ingen informasjon om bruk av Certican hos gravide kvinner.

Under eksperimentelle tester ble det observert toksiske effekter på reproduksjon (føtal- og embryotoksisitet). Det finnes ingen informasjon om hvorvidt det er noen risiko for menneskekroppen. Det er forbudt å bruke legemidlet i den angitte perioden, unntatt i situasjoner der den sannsynlige fordelen av behandlingen er større enn risikoen for negative konsekvenser for fosteret.

Pasienter i reproduktiv alder må bruke pålitelig prevensjon i den aktive fasen av Certican-behandlingen og i 2 måneder etter at den er avsluttet.

Det er ikke kjent om everolimus skilles ut i morsmelk.

I eksperimentelle tester ble det funnet at everolimus eller dets metabolske komponenter raskt går over i melken hos rotter. Av denne grunn er amming forbudt under behandling.

Kontra

Kontraindisert for bruk ved alvorlig intoleranse mot sirolimus sammen med everolimus eller andre komponenter i legemidlet.

Forsiktighet er nødvendig ved bruk i følgende situasjoner:

• alvorlig leversvikt (fordi effekten og sikkerheten til everolimus hos personer med leversvikt ikke er studert, bør plasmanivåene overvåkes nøye);
• sjeldne arvelige lidelser – galaktosemi, alvorlig laktoseintoleranse eller glukose-galaktosemalabsorpsjon;
• en kombinasjon av medisiner med andre legemidler som har en negativ innvirkning på nyrefunksjonen.

Alle pasienter som gjennomgår behandling bør få nyrefunksjonen kontinuerlig overvåket. Hvis serumkreatininnivåene øker, bør den immunsuppressive behandlingen endres, for eksempel ved å redusere ciklosporindosen.

[ 11 ]

Bivirkninger Serticana

Bivirkninger inkluderer:

• lesjoner av smittsom natur: ofte infeksjoner av bakteriell, viral eller soppaktig opprinnelse. Noen ganger utvikles sårlesjoner;
• ^{lidelser assosiert med lymfe- og hematopoietisk funksjon: leukopeni 1} er vanligst. Koagulopati er ganske vanlig, samt anemi ¹ med trombocytopeni ¹, TTP eller HUS. Noen ganger utvikles hemolyse;
• endokrine lidelser: noen ganger opplever menn hypogonadisme (økte LH-nivåer og reduserte testosteronnivåer);
• problemer med metabolsk funksjon: hovedsakelig utvikles hyperlipidemi eller -kolesterolemi. Hypertriglyseridemi er også ganske vanlig;
• vaskulære lidelser: venøs trombose, økt blodtrykk eller lymfocele observeres ofte ³;
• Skade på luftveiene: lungebetennelse observeres ofte. I tillegg kan interstitiell lungepatologi eller alveolær proteinose i lungene noen ganger forekomme;
• symptomer fra fordøyelsesfunksjonen: oppkast, diaré, smerter i mageområdet, pankreatitt og kvalme opptrer ofte;
• tegn assosiert med hepatobiliær aktivitet: noen ganger observeres hepatitt, gulsott, leverdysfunksjon og en økning i ASAT med ALT- og GGT-verdier;
• lidelser i subkutant vev og epidermis: kviser, angioødem ^og komplikasjoner i arrområdet etter operasjonen observeres ofte. Utslett forekommer noen ganger;
• lidelser i muskel- og skjelettsystemet: noen ganger observeres myalgi;
• Lesjoner som påvirker urinveiene: infeksjoner som påvirker urinveiene forekommer ofte. Noen ganger observeres pyelonefritt eller nekrose av nyretubuli;
• andre: smerte eller hevelse er ofte observert.

^1. tilstedeværelse av en doseavhengig effekt; eller en slik effekt ble oftest observert hos personer som brukte legemidlet i en dose på 3 mg per dag.

² hos personer med hjertetransplantasjoner.

³ hos personer med nyretransplantasjoner.

⁴ hovedsakelig hos personer som kombinerer Certican med ACE-hemmere.

Overdose

Everolimus har vist seg å ha lavt potensial for akutt toksisitet i eksperimentelle studier. Ingen død eller alvorlig toksisitet ble observert hos rotter eller mus etter en enkelt oral dose på 2000 mg/kg.

Informasjon om forgiftning hos mennesker er svært begrenset. Det finnes én enkelt rapport om et 2 år gammelt barn som ved et uhell svelget 1,5 mg av legemidlet, men ingen bivirkninger oppstod. Etter en enkelt oral administrering av opptil 25 mg ble normal toleranse for legemidlet observert hos transplantasjonsmottakere.

Ved overdosering er generelle støttende tiltak nødvendig.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interaksjoner med andre legemidler

Everolimus metaboliseres primært intrahepatisk; deler av prosessen skjer også i tarmveggen via CYP3A4-isoenzymet. I tillegg fungerer stoffet som et substrat for proteinet som bærer P-glykoprotein. Derfor kan absorpsjonen og den påfølgende eliminasjonen av denne komponenten påvirkes av legemidler som interagerer med CYP3A4-elementet eller P-glykoproteinet. Kombinasjon av Certican med potente induktorer eller hemmere av CYP3A4-komponenten er forbudt. Legemidler som hemmer P-glykoprotein kan svekke prosessen med å frigjøre legemiddelkomponenten fra tarmceller, samt øke serumnivåene.

Ved bruk in vitro var everolimus-komponenten et konkurrerende stoff som hemmet aktiviteten til CYP3A4 med CYP2D6, noe som potensielt økte plasmanivåene av legemidler som skilles ut av disse enzymene. Derfor er det nødvendig å være svært forsiktig når man kombinerer legemidler med substrater av CYP3A4- og CYP2D6-komponenter som har en smal legemiddelindeks. Alle in vivo-interaksjonstester ble utført uten kombinasjon med ciklosporin.

Ciklosporin, som hemmer aktiviteten til CYP3A4 eller P-glykoprotein.

Biotilgjengeligheten av everolimus øker betydelig når det administreres sammen med ciklosporin. Ved testing av en enkelt dose ciklosporinmikroemulsjon hos frivillige økte AUC-verdiene for everolimus med 168 % (fra 46 % til 365 %), og samtidig Cmax-verdiene med 82 % (fra 25 % til 158 %), sammenlignet med administrering av Certican alene. Ved korrigering av ciklosporindoseringsregimet kan det være nødvendig å endre doseringsverdiene for everolimus.

Den terapeutiske betydningen av legemidlets effekt på de farmakokinetiske egenskapene til ciklosporin hos personer med nyre- eller hjertetransplantasjoner som bruker sistnevntes mikroemulsjon er minimal.

Rifampicin, som er en induser av aktiviteten til CYP3A4-elementet.

Hos frivillige som tidligere hadde brukt rifampicin i flere doser, ble det observert en nesten tredobling av Cl everolimus-verdiene med påfølgende bruk av Certican i en enkelt dose, samt en reduksjon i AUC på 63 % og Cmax på 58 %. Derfor er kombinasjon av legemidlet med rifampicin forbudt.

Personer som bruker stoffer som hemmer HMG-CoA-reduktaseaktivitet, bør overvåkes for forekomst av rabdomyolyse og andre bivirkninger i samsvar med anbefalingene for de ovennevnte legemidlene.

Andre mulige terapeutiske interaksjoner.

Stoffer som moderat hemmer virkningen av CYP3A4 med P-glykoprotein kan øke blodnivåene av everolimus (for eksempel soppdrepende midler - flukonazol; makrolidantibiotika - erytromycin; og også CCB-er - nikardipin med verapamil og diltiazem; proteasehemmere - indinavir med nelfinavir og amprenavir).

Elementer som induserer CYP3A4-aktivitet er i stand til å forsterke metabolske prosesser til everolimus og redusere blodnivået (blant disse er johannesurt, antikonvulsiva (fenobarbital med karbamazepin og fenytoin) og legemidler som brukes mot HIV (nevirapin med efavirenz)).

Grapefruktjuice og grapefrukt i seg selv påvirker aktiviteten til hemoprotein P450, så vel som P-glykoprotein, og det er derfor det er nødvendig å slutte å ta dem under behandling med Certican.

Vaksinasjon.

Immunsuppressive midler kan påvirke kroppens respons på vaksiner, så ved bruk av legemidler kan effekten av vaksinasjon svekkes. Det er nødvendig å nekte å gi levende vaksiner.

[ 17 ], [ 18 ]

Lagringsforhold

Certican skal oppbevares mørkt og tørt, utilgjengelig for små barn. Temperaturen bør ikke overstige 25 °C.

[ 19 ]

Holdbarhet

Certican er godkjent for bruk i en periode på 36 måneder fra salgsdatoen for legemidlet.

[ 20 ]

Bruk hos barn

Det finnes svært lite informasjon om bruk av legemidlet i pediatri, så det anbefales vanligvis ikke for denne pasientgruppen. Selv om det finnes begrenset informasjon om administrering av legemidlet til barn under nyretransplantasjon.

Analoger

Legemidlets analoger er Arava, Myfortic, Xeljanz og Baxmun med Mofilet og Zenapax, samt Panimun, Imusporin, Remicade og Imufet med Neolem og Lifemun. På listen finner du også Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept med Ekvoral og Raptiva med Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]