Ciklosporin

Ciklosporin er et nøytralt, lipofilt, syklisk endekapeptid, som først ble isolert i 1970 fra to soppstammer Tolypocladium inflatum og Cylindrocarpon lucidum under utviklingen av nye soppdrepende legemidler.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikasjoner Ciklosporin

Anbefales til bruk når andre DMARD-er ikke er effektive.

Ulemper med stoffet:

• høy frekvens av bivirkninger;
• behovet for hyppig laboratorieovervåking under behandling;
• høy forekomst av bivirkninger av legemiddelinteraksjoner.

[ 5 ]

Farmakodynamikk

På grunn av sine lipofile egenskaper har cyklosporin evnen til å diffundere inn i cytoplasmaet gjennom cellemembranen, hvor det binder seg til spesifikke 17 kD-proteiner (peptidylpropylcistransisomerase), kalt "cyklofiliner". Denne familien av enzymer (også kjent som rotamaser) spiller en viktig rolle i implementeringen av den funksjonelle aktiviteten til mange celler. Tilstedeværelsen av cyklofiliner ikke bare i lymfocytter, men også i forskjellige celler som ikke har immunaktivitet, lar oss forklare noen av legemidlets toksiske effekter, men ikke årsakene til den spesifikke effekten av cyklosporin på syntesen av cytokiner. I tillegg påvirker cyklosporin den funksjonelle aktiviteten til flere kjerneproteiner (NF-AT, AP-3, NF-kB), og deltar i reguleringen av gentranskripsjon, cytokiner. Cyklosporin binder seg til den katalytiske underenheten av serin/treoninfosfatase (kalsineurin), som fungerer som et Ca- og kalmodulinavhengig kompleks.

De viktigste målcellene for ciklosporin er CD4 T (hjelper) lymfocytter, hvis aktivering ligger til grunn for utviklingen av immunresponsen. Samtidig bestemmes ciklosporins høye effektivitet og lave toksisitet av dets evne til selektivt å blokkere de tidlige stadiene av kalsiumavhengig T-celleaktivering mediert av TCR-komplekset, og dermed avbryte prosessen med aktiveringssignaltransduksjon uten å påvirke de senere stadiene av celledifferensiering. Det er fastslått at ciklosporin selektivt hemmer uttrykket av gener (c-myc, srs) involvert i tidlig aktivering av T-lymfocytter, og transkripsjonen av mRNA av noen cytokiner, inkludert IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Et viktig anvendelsespunkt for ciklosporin er delvis blokkering av uttrykket av membran-IL-2-reseptorer på T-lymfocytter. Alt dette fører til en nedgang i proliferasjonen av CD4 T-lymfocytter mediert av parakrine og autokrine effekter av disse cytokinene. Undertrykkelse av cytokinsyntese av aktiverte CD4 T-lymfocytter fører igjen til undertrykkelse av cytokinavhengig proliferasjon av cytotoksiske T-lymfocytter og har en indirekte effekt på den funksjonelle aktiviteten til andre celler i immunsystemet som er involvert i implementeringen av dets funksjonelle aktivitet: B-lymfocytter, mononukleære fagocytiske celler og andre antigenpresenterende celler (APC), mastceller, eosinofiler, naturlige dreperceller. Videre finnes det bevis på ciklosporins evne til å direkte undertrykke aktiveringen av B-lymfocytter, hemme kjemotaksi av mononukleære fagocytter, syntesen av TNF-α, i mindre grad IL-1, og undertrykke uttrykket av klasse II MHC-antigener på APC-membraner. Sistnevnte er sannsynligvis mer relatert til effekten av ciklosporin på syntesen av IFN-γ, IL-4 og FIO enn til den direkte effekten av legemidlet på cellemembraner.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetikk

De viktigste farmakokinetiske parameterne for ciklosporin hos mennesker.

• Tiden som kreves for å nå maksimal konsentrasjon er 2–4 timer.
• Oral biotilgjengelighet er 10–57 %.
• Plasmaproteinbinding er mer enn 90 %.
• Binding til erytrocytter er omtrent 80 %.
• Metabolismen er omtrent 99 %.
• Halveringstiden er 10–27 timer.
• Hovedutskillelsesveien er galle.

På grunn av variasjon i absorpsjon anbefales det å overvåke serumkonsentrasjonen (eller fullblod) av ciklosporin ved hjelp av en radioimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering og administrasjon

Legemidlet ciklosporin bør ikke foreskrives til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, alvorlig arteriell hypertensjon, infeksjonssykdommer og ondartede svulster.

Før behandlingsstart, utfør en detaljert klinisk og laboratorieundersøkelse: bestemmelse av leverenzymaktivitet, konsentrasjon av bilirubin, kalium og magnesium, urinsyre, serumlipidprofil, generell urinanalyse.

Start behandlingen med en dose av legemidlet på ikke mer enn 3 mg/kg per dag, fordelt på to doser.

Øk dosen til optimal dose med 0,5–1,0 mg/kg per dag, avhengig av effektivitet (evaluert etter 6–12 uker) og toleranse. Maksimal dose bør ikke overstige 5 mg/kg per dag.

Vurder blodtrykk og serumkreatinin (fastsett baseline ved hjelp av minst to målinger før behandling) hver 2. uke de første 3 månedene av behandlingen, deretter hver 4. uke.

Hvis kreatininnivået øker med mer enn 30 %, reduser dosen av legemidlet med 0,5–1,0 mg/kg per dag i 1 måned.

Hvis kreatininnivåene synker med 30 %, fortsett behandlingen med ciklosporin. Hvis kreatininnivåene fortsetter å øke med 30 %, stopp behandlingen. Hvis kreatininnivåene synker med 10 % sammenlignet med baseline, gjenoppta behandlingen.

Unngå kombinasjon med legemidler som påvirker konsentrasjonen av ciklosporin i blodet.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Bruk Ciklosporin under graviditet

Ciklosporin anbefales ikke til bruk under graviditet og amming.

Kontra

Ciklosporin er kontraindisert ved overfølsomhet, kreft, infeksjonssykdommer, dysfunksjon i organer som nyrer og lever, hypertensjon, forhøyede nivåer av urinsyre og kalium i blodet, graviditet og amming.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Bivirkninger Ciklosporin

Sammenlignet med andre immunsuppressive legemidler forårsaker ciklosporin generelt færre umiddelbare og sene bivirkninger, først og fremst i forbindelse med utvikling av infeksjonskomplikasjoner og ondartede neoplasmer. Samtidig observeres utviklingen av noen spesifikke komplikasjoner under behandling med ciklosporin, hvorav den mest alvorlige er nyreskade.

• Kardiovaskulær: arteriell hypertensjon.
• CNS: hodepine, svimmelhet, søvnløshet, depresjon, migrene, angst, nedsatt konsentrasjon, etc.
• Dermatologisk: hirsutisme, hypertrikose, purpura, pigmentforstyrrelser, angioødem, cellulitter, dermatitt, tørr hud, eksem, follikulitt, kløe, urtikaria, negleskade.
• Endokrine/metabolske: hypertriglyseridemi, menstruasjonsuregelmessigheter, brystsmerter, tyreotoksikose, hetetokter, hyperkalemi, hyperurikemi, hypoglykemi, økt/redusert libido.
• Gastrointestinal: kvalme, diaré, gingival hyperplasi, magesmerter, dyspepsi; forstoppelse, munntørrhet, dysfagi, øsofagitt, magesår, gastritt, gastroenteritt.
• Nyre: dysfunksjon/nefropati, økning i kreatinin mer enn 50 %.
• Pulmonal: øvre luftveisinfeksjoner, hoste, dyspné, bihulebetennelse, bronkospasme, hemoptyse.
• Urinveiene: leukoré, nokturi, polyuri.
• Hematologisk: anemi, leukopeni.
• Nevromuskulær: parestesi, tremor, kramper i underekstremiteter, artralgi, beinbrudd, muskelsmerter, nevropati, stivhet, svakhet.
• Øye: synshemming, grå stær, konjunktivitt, øyesmerter.
• Infeksjoner.

[ 22 ], [ 23 ]

Overdose

Symptomer på en overdose av ciklosporin sammenfaller med bivirkningene.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]