Ciklosporin

Cyclosporine - en nøytral, lipofilt, cyklisk endecapeptide først isolert i 1970 fra to stammer av soppen Tolypocladium inflatum og Cylindrocarpon lucidum i utviklingen av nye soppdrepende stoffer.

[1], [2], [3], [4]

Indikasjoner Ciklosporin

Anbefales for bruk med ineffektivitet av andre BPA.

Ulemper med stoffet:

• høy frekvens av bivirkninger;
• Behovet for hyppig laboratorieovervåkning under behandlingen;
• høy frekvens av uønskede stoffinteraksjoner.

[5]

Farmakodynamikk

Cyklosporin, på grunn av sine lipofile egenskaper, er i stand til diffusjon inn i cytoplasmaet gjennom cellemembranen, hvor det binder til spesifikke 17 kD protein (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), kalles "cyclophilins". Denne familien av enzymer (som også kalles rotamaser) spiller en viktig rolle i realiseringen av den funksjonelle aktiviteten til mange celler. Cyclophilins nærvær ikke bare i lymfocytter, men også i forskjellige celler, ikke-immunaktivitet, gjør det mulig å forklare noen toksiske virkninger av legemidlet, men ingen spesiell grunn for virkningen av cyklosporin-cytokinsyntese. I tillegg påvirker syklosporin den funksjonelle aktiviteten til flere nukleære proteiner (NF-AT, AP-3, NF-KV), involvert i regulering av transkripsjon av gener, cytokiner. Syklosporin binder seg til den katalytiske underenheten av serin / treoninfosfatase (calcineurin), som fungerer som Ca og et calmodullinavhengig kompleks.

De viktigste målceller for cyklosporin - T CD4 (hjelper) lymfocytter, aktivering av som ligger til grunn for utviklingen av immunresponsen. I denne høye virkningsgrad og lav toksisitet av cyklosporin bestemmer dens evne til selektivt å blokkere de tidlige trinnene av kalsium-avhengig T-celle-aktivering mediert av TCR-komplekset og derved avbryter aktiveringen av signaloverføringsprosessen, uten å påvirke de senere stadier av celledifferensiering. Cyklosporin selektivt hemmer ekspresjon av gener (c-myc, SRS), som er involvert i de tidlige T-lymfocytt-aktivering og transkripsjon av mRNA av visse cytokiner, inkludert IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Viktige punkter for anvendelsen av cyklosporin - delvis blokkering av ekspresjonen av membran IL-2-reseptorer på T-lymfocytter. Alt dette fører til lavere proliferasjon av CD4-T-lymfocytt-mediert parakrine og autokrine effekter av disse cytokinene. Inhibering av cytokinsyntese ved hjelp av aktiverte C04 T-lymfocytter, i sin tur fører til undertrykkelse tsitokinzavisimoy spredning av cytotoksiske T-lymfocytter og utøver indirekte virkninger på funksjonelle aktiviteten til andre celler i immunsystemet til verten for å gjennomføre dens funksjonelle aktivitet: B-lymfocytter, mononukleære fagocytter og annen antigen-presenterende celler (APC), mastceller, eosinofiler. Naturlige morderceller. Videre er det bevis for evnen av cyklosporin direkte å inhibere aktivering av B-lymfocytter, for å inhibere kjemotaksi av mononukleære fagocytter, TNF-a-syntese, i en mindre utstrekning IL-1, og inhiberer ekspresjon av klasse II MHC på APC-membran-antigener. Sistnevnte er sannsynligvis hovedsakelig på grunn av virkningen av syklosporin på syntesen av IFN-y, IL-4 og navn enn den direkte virkningen av medikamentet på cellemembranen.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetikk

De viktigste farmakokinetiske parametrene for cyklosporin hos mennesker.

• Tiden som kreves for å nå maksimal konsentrasjon er 2-4 timer.
• Oral biotilgjengelighet - 10-57%.
• Binding til plasmaproteiner - mer enn 90%.
• Binding til erytrocytter - ca 80%.
• Graden av metabolisme er ca 99%.
• Halveringstiden for eliminering er 10-27 timer.
• Hovedutskillingsmetoden er galle.

I forbindelse med variabiliteten av absorpsjon anbefales det å overvåke konsentrasjonen av cyklosporin i serum (eller helblod) ved hjelp av radioimmunoassay-metoden.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosering og administrasjon

Legemiddelcyklosporin bør ikke foreskrives til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, alvorlig arteriell hypertensjon, smittsomme sykdommer og ondartede neoplasmer.

Før behandling, for å kunne foreta en detaljert klinisk og laboratorieundersøkelser: bestemmelse av aktiviteten av leverenzymer, bilirubin, kalium og magnesium, urinsyre, lipidprofil i serum urinanalyse.

Start behandlingen med en dose av legemidlet ikke mer enn 3 mg / kg per dag, i to trinn.

Øk dosen til optimal 0,5-1,0 mg / kg per dag, avhengig av effektiviteten (evaluert etter 6-12 uker) og tolerabilitet. Maksimal dose bør ikke overstige 5 mg / kg per dag.

Evaluer blodtrykk og serumkreatininnivå (opprett en basislinje med minst to bestemmelser før behandling) hver 2. Uke i de første 3 månedene av behandlingen, deretter hver 4. Uke.

Med en økning i nivået av kreatinin med mer enn 30%, reduser dosen av legemidlet med 0,5-1,0 mg / kg per dag i 1 måned.

Med en reduksjon i kreatinivået med 30% fortsetter behandlingen med syklosporin. Hvis en 30% økning i kreatininkonsentrasjon opprettholdes, avslutter behandlingen. Hvis kreatinininnholdet er redusert med 10% sammenlignet med basalnivå, fortsett behandlingen.

Unngå kombinasjon med legemidler som påvirker konsentrasjonen av cyklosporin i blodet.

[25], [26], [27], [28], [29]

Bruk Ciklosporin under graviditet

Syklosporin anbefales ikke til bruk under graviditet og under amming.

Kontra

Cyclosporine er kontraindisert i nærvær av hypersensitivitet, kreft, infeksjonssykdommer, sykdommer i funksjon av organer som nyrer og lever, hypertensjon, forhøyede nivåer av urinsyre og kalium i blodet under svangerskap og laktasjon.

[18], [19], [20], [21], [22]

Bivirkninger Ciklosporin

Sammenliknet med andre immunosuppressive stoffer, forårsaker syklosporin generelt færre umiddelbare og fjerne bivirkninger, primært i forhold til utviklingen av smittsomme komplikasjoner og ondartede neoplasmer. Samtidig, mot bakgrunnen av behandling med syklosporin, er utviklingen av noen spesifikke komplikasjoner observert, hvorav alvorlig er nyreskader.

• Kardiovaskulær: arteriell hypertensjon.
• CNS: hodepine, svimmelhet, søvnløshet, depresjon, migrene, angst, nedsatt evne til å konsentrere, etc.
• Dermatologisk: hirsutisme, hypertrikose, purpura, pigmentering lidelser, angionevrotisk ødem, cellulitt, eksem, tørr hud, eksem, follikulitt, kløe, urtikaria, ødeleggelse av spiker.
• Endocrine / Metabolsk: hypertriglyseridemi, uregelmessig menstruasjon, brystsmerte, hypertyroidisme, rødming, hyperkalemi, hyperurikemi, hypoglykemi, øket / redusert libido.
• Mage-tarmkanalen: kvalme, diaré, gingival hyperplasi, magesmerter, fordøyelsesbesvær forstoppelse, tørr munn, dysfagi, esophagitt, magesår, gastritt, gastroenteritt.
• Nyresvikt: dysfunksjon / nefropati, økning i kreatinin mer enn 50%.
• Pulmonal: infeksjoner i øvre luftveier, hoste, kortpustethet, bihulebetennelse, bronkospasme, hemoptyse.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hematologisk: anemi, leukopeni.
• Neuromuskulær: parestesi, tremor, krampe i underekstremiteter, artralgi, beinfrakturer, myalgi, nevropati, stivhet, svakhet.
• Oftalmisk: synshemming, katarakt, konjunktivitt, smerte i øynene.
• Infeksjon.

[23], [24],

Overdose

Symptomer på overdosering av cyklosporin sammenfaller med bivirkninger.

[30], [31], [32], [33]