Beta-thalassemi

Beta-thalassemia er en heterogen gruppe sykdommer som er karakterisert ved en reduksjon eller fravær av syntese av beta-globinkjeder. Avhengig av alvorlighetsgraden av tilstanden, finnes det tre former for beta-thalassemia: alvorlig, middels og mindre alvorlig. Alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner er direkte proporsjonal med graden av ubalanse i globinkjedene. Avhengig av graden av reduksjon i syntesen av beta-globinkjeder, finnes det:

• beta ^-0 -thalassemia (beta ^-0 -thal), der syntesen av beta-globinkjeder er fullstendig fraværende;
• beta ⁺ -thalassemia (beta ⁺ -thal), der syntesen av beta-globinkjeder er bevart.

Beta-thalassemia er den vanligste formen for thalassemia og er forårsaket av redusert produksjon av beta-kjeder.

Genet er vanlig blant etniske grupper som bor i Middelhavsbassenget, spesielt Italia, Hellas og Middelhavsøyene, samt Tyrkia, India og Sørøst-Asia. Mellom 3 % og 8 % av amerikanere av italiensk eller gresk avstamning og 0,5 % av amerikanere av negroid avstamning bærer beta-thalassemia-genet. Sporadiske tilfeller av sykdommen forekommer i alle regioner i verden; de er spontane mutasjoner eller ble introdusert fra områder med høy frekvens av beta-thalassemia-genet. Thalassemia er endemisk i flere områder av Aserbajdsjan og Georgia. I likhet med sigdcellegenet er thalassemia-genet assosiert med økt resistens mot malaria, noe som kan forklare den geografiske utbredelsen av sykdommen.

Årsaker til beta-thalassemia

Beta-thalassemia er forårsaket av en rekke mutasjoner i beta-globin-locuset på kromosom 11 som forstyrrer syntesen av beta-globinkjeden. Mer enn 100 mutasjoner er beskrevet, noe som fører til blokkering av ulike stadier av genuttrykk, inkludert transkripsjon, mRNA-prosessering og translasjon. Promotormutasjoner som begrenser mRNA-transkripsjon og mutasjoner som forstyrrer mRNA-spleising reduserer vanligvis beta-kjedesyntese (beta ⁺ -thalassemia), mens nonsensmutasjoner i den kodende regionen som forårsaker for tidlig avslutning av beta-globinkjedesyntese fører til deres fullstendige fravær (beta ⁰ -thalassemia).

Patogenesen til beta-thalassemia

Patogenesen til beta-thalassemia er assosiert med både manglende evne til å syntetisere tilstrekkelige mengder normalt hemoglobin og tilstedeværelsen av relativt uløselige α-kjede-tetramerer som dannes på grunn av et utilstrekkelig antall beta-kjeder. Hypokrom mikrocytisk anemi oppstår som et resultat av utilstrekkelig hemoglobinsyntese, og ubalansert akkumulering av α-globinkjeder resulterer i dannelsen av α4 tetramerer som utfelles i utviklende og modne erytrocytter. Celler i det retikuloendoteliale systemet fjerner intracellulære hemoglobinutfellinger fra erytrocytter, noe som skader sistnevnte, forkorter levetiden deres og ødelegger erytrocytter i benmargen, og retikulocytter og erytrocytter i perifert blod i milten, noe som utvikler hemolyse. Ved beta- _{0-galassemia er det en overdreven akkumulering av føtalt hemoglobin (HbF, OC2Y2) i erytrocytter. Noen pasienter har også et økt innhold av HbA2 (a252} ) ^._HbF har _økt affinitet for oksygen, noe som resulterer i _økt vevshypoksi og svekket vekst og utvikling hos barnet. Hemolyse fører til uttalt erytroid hyperplasi og en betydelig utvidelse av volumet av hematopoiesesoner, som igjen forårsaker skjelettavvik. Ineffektiv erytropoese (ødeleggelse av erytrocytter i benmargen) induserer økt absorpsjon av jern, slik at selv pasienter med talassemi som ikke har mottatt blodtransfusjoner kan utvikle patologisk jernoverbelastning.

Beta-thalassemia minor

Det oppstår som et resultat av en enkelt beta-thalassemisk mutasjon av bare ett kromosom fra par 11. Hos heterozygote pasienter er sykdommen vanligvis asymptomatisk, hemoglobinnivået tilsvarer den nedre grensen for normen eller er litt redusert. MCV- og MCH-indeksene er redusert til et typisk nivå på henholdsvis 60–70 fl (normal - 85–92 fl) og 20–25 pg (normal - 27–32 pg).

Hematologiske egenskaper inkluderer også:

• mikrocytose;
• hypokromi;
• anisopoikilocytose med målform og basofil punktering av perifere bloderytrocytter;
• liten utvidelse av erytroidelinjen i benmargen.

Forstørrelse av milten utvikler seg sjelden og er vanligvis mild.

Hemogrammet avslører hypokrom hyperregenerativ anemi av varierende alvorlighetsgrad. I typiske tilfeller er hemoglobinnivået mindre enn 50 g/l før korrigering av anemi med blodtransfusjoner. Hos pasienter med thalassemia intermedia opprettholdes hemoglobinnivået på 60–80 g/l uten blodtransfusjoner. Blodutstryket avslører erytrocyttpipokromi, mikrocytose og en rekke bisart formede fragmenterte poikilocytter og målceller. Et stort antall normocytter (kjerneholdige celler) finnes i det perifere blodet, spesielt etter splenektomi.

Biokjemisk påvises indirekte hyperbilirubinemi; forhøyede serumjernnivåer kombineres med redusert jernbindingskapasitet i serumet. Laktatdehydrogenasenivåene er forhøyede, noe som reflekterer ineffektiv erytropoese.

Et karakteristisk biokjemisk trekk er en økning i nivået av føtalt hemoglobin i erytrocytter. Nivået overstiger 70 % i løpet av de første leveårene, men etter hvert som barnet vokser, begynner det å synke. Nivået av hemoglobin A₂ _er omtrent 3 %, men forholdet mellom HbA₂ _og HbA₂ øker betydelig. Hos pasienter med mindre thalassemia økes nivået av HbF til 2–6 %, nivået av HbA₂ _økes til 3,4–7 %, noe som er av diagnostisk verdi; noen pasienter har et normalt nivå av HbA₂ _og et nivå av HbF innenfor 15–20 % (den såkalte varianten av beta-thalassemia med et høyt nivå av føtalt hemoglobin).

Thalassemia major (Cooleys anemi) er en homozygot form for beta-allel (J-thalassemia), som forekommer som alvorlig progressiv hemolytisk anemi. Manifestasjoner av thalassemia major begynner vanligvis i andre halvdel av det første leveåret. Pasienten har uttalt blekhet i huden, gulsott, alvorlig anemi (hemoglobin - 60-20 g/l, erytrocytter - opptil 2 x 10 ¹² /l). Vekstremming og endringer i skjelettsystemet, spesielt i hodeskallens bein, er karakteristiske. Pasientene har en deformasjon av hodeskallen, noe som fører til dannelsen av "ansiktet til en pasient med Cooleys anemi" - en tårnhodeskalle, en forstørrelse av overkjeven, fjern øyehuler og et mongoloid snitt i øynene, fremspring av fortenner og hjørnetenner med en bittforstyrrelse. Røntgenbildet viser hodeskallen i området rundt kraniale bihuler et karakteristisk "hår-på-enden"-utseende - "hårete hodeskalle" eller "pinnsvin"-symptom, den såkalte nåleformen. periostose. I lange rørformede bein er benmarghulrommene utvidet, det kortikale laget er tynnet, patologiske frakturer er hyppige.

Tidlige tegn på thalassemia major er betydelig forstørrelse av milt og lever, som oppstår på grunn av ekstramedullær hematopoiese og hemosiderose. Med utviklingen av hypersplenisme mot bakgrunnen av leukopeni og trombocytopeni, er smittsomme komplikasjoner hyppige, og sekundært hemoragisk syndrom utvikles.

Eldre barn opplever veksthemming og når sjelden puberteten på grunn av endokrine forstyrrelser.

En alvorlig komplikasjon av sykdommen er hemosiderose. Hemosiderose og gulsott mot blekhet forårsaker en grønnbrun fargetone i huden. Hemosiderose i leveren ender i fibrose, som i kombinasjon med tilstøtende infeksjoner fører til skrumplever. Fibrose i bukspyttkjertelen kompliseres av diabetes mellitus. Hemosiderose i myokardiet forårsaker utvikling av hjertesvikt; tilstander som perikarditt og kronisk hjertesvikt fører ofte til en terminal tilstand.

Hos ubehandlede pasienter eller hos pasienter som kun har fått transfusjoner i perioder med forverring av anemi og hemolyse, og ikke ofte nok, oppstår hypertrofi av erytropoietisk vev, lokalisert både i og utenfor benmargen. En økning i antall erytroide kimceller i benmargen er ikke en ekte hyperplasi av kimen, men et resultat av akkumulering av defekte erytroide elementer. Økningen i antall skjer på grunn av en betydelig overvekt av kjerneholdige celler i den røde kimen, og ikke på grunn av deres modning og differensiering. Det er en akkumulering av former som ikke er i stand til å differensiere, og som ødelegges i benmargen, dvs. ineffektiv erytropoiese observeres i betydelig grad. Mer generelt forstås ineffektiv erytropoiese ikke bare som prosessen med intramedullær lysis av kjerneholdige erytroide celler, men også frigjøring av funksjonelt defekte erytrocytter i perifert blod, anemi og fravær av retikulocytose.

Døden til en pasient som er avhengig av konstante blodoverføringer skjer vanligvis i løpet av det andre tiåret av livet; bare noen få av dem overlever til det tredje tiåret. I henhold til overlevelse er det tre alvorlighetsgrader av homozygot beta-thalassemia: alvorlig, som utvikler seg fra de første månedene av et barns liv og raskt ender med dets død; kronisk, den vanligste formen for sykdommen, der barn overlever til 5-8 år; mild, der pasienter overlever til voksen alder.

Thalassemia intermedia (kombinasjon av beta ^0- og beta ⁺ -mutasjoner).

Dette begrepet refererer til pasienter hvis kliniske manifestasjoner av sykdommen inntar en mellomposisjon mellom større og mindre former når det gjelder alvorlighetsgrad; pasienter arver vanligvis to beta-talassemi-mutasjoner: en svak og en alvorlig. Gulsott og moderat splenomegali observeres klinisk; hemoglobinnivået er 70-80 g/l. Fraværet av alvorlig anemi gjør at man kan unngå konstante blodtransfusjoner, men transfusjonsbehandling hos dem kan bidra til å forhindre merkbare kosmetiske defekter og beinavvik. Selv uten regelmessige transfusjoner beholdes store mengder jern i kroppen til disse pasientene, noe som kan føre til hemosiderose. Splenektomi er ofte indisert.

Pasientene danner en heterogen gruppe: noen har homozygote former av sykdommen, andre er heterozygote bærere av thalassemia-genet i kombinasjon med gener for andre thalassemia-varianter (beta, 5, hemoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]