Behandling av artrose: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)

Det første allment kjente NSAID-et var salisylsyre, som først ble syntetisert i 1874. Dets effektivitet i behandling av revmatisk feber ble snart oppdaget. I 1875 ble natriumsalisylat først brukt til å behandle revmatisk feber. På midten av 1880-tallet ble natriumsalisylat mye brukt som et legemiddel for å behandle feber av ulik opprinnelse (malaria, tyfus), revmatisk feber, revmatoid artritt og gikt. En ung kjemiker, Felix Hoffman, som jobbet i Bayer Companys laboratorium i Tyskland, tilsatte en acetylgruppe til salisylsyre for å forbedre dens organoleptiske egenskaper. For mer enn 100 år siden lanserte Bayer dermed Aspirin på det farmasøytiske markedet, og den dag i dag er acetylsalisylsyre fortsatt et av de mest solgte legemidlene i verden (mer enn 45 tusen tonn per år).

Indometacin, som dukket opp på legemiddelmarkedet i 1963, var et produkt av et langvarig søk etter nye betennelsesdempende midler. Kort tid etter indometacin ble legemidler som ibuprofen, naproksen osv. utviklet.

Mer enn et århundre etter syntesen av acetylsalisylsyre og 40 år siden introduksjonen av indometacin på det farmasøytiske markedet, er NSAID-gruppen fortsatt gjenstand for interesse og mye kontrovers, hovedsakelig angående virkningsmekanismer og bivirkninger.

Den første publikasjonen som bemerket den negative effekten av acetylsalisylsyre på slimhinnen i fordøyelseskanalen, dukket opp i 1938. Gastroskopi av pasienter som tok acetylsalisylsyre avdekket erosjoner og kroniske magesår. Andre bivirkninger av dette legemidlet ble beskrevet noe senere. Den vellykkede bruken av acetylsalisylsyre hos pasienter med leddgikt bidro til søket etter legemidler som ikke var dårligere enn det i effektivitet, men tryggere, hovedsakelig med hensyn til fordøyelseskanalen. Slike legemidler som fenylbutazon, indometacin og fenamater ble utviklet. Imidlertid forårsaket alle disse, som hadde febernedsettende, smertestillende og betennelsesdempende effekter som ligner på acetylsalisylsyre, bivirkninger som er karakteristiske for det. Når forskjellige kjemiske grupper av legemidler har de samme terapeutiske egenskapene og er preget av det samme spekteret av bivirkninger, blir det åpenbart at deres aktivitet er assosiert med den samme biokjemiske prosessen.

I flere tiår lette farmakologer og biokjemikere etter virkningsmekanismen til NSAIDs. Løsningen på problemet oppsto under studier av prostaglandiner, en gruppe biologisk aktive stoffer som frigjøres fra alt vev unntatt erytrocytter og dannes under påvirkning av enzymet cyklooksygenase (COX) på arakidonsyre mobilisert fra cellemembraner. JR Vane og medforfattere fra The Royal College of Surgeons bemerket at frigjøring av prostaglandiner fra sensibiliserte marsvin-lungeceller ble forhindret av acetylsalisylsyre. Ved å bruke supernatanten fra homogenatet av skadede marsvin-lungeceller som kilde til COX, fant JR Vane og medforfattere (1971) en doseavhengig hemming av prostaglandindannelse under påvirkning av salisylsyre og acetylsalisylsyre og indometacin.

Videre studier med ulike NSAIDs fant at de ikke bare hemmet COX, men at aktiviteten deres mot COX korrelerte med antiinflammatorisk aktivitet. Hemming av COX, og dermed hemming av prostaglandindannelse, ble ansett som en enhetlig virkningsmekanisme for NSAIDs.

Den smertestillende og antiinflammatoriske virkningen av NSAIDs skyldes dermed hemmingen av aktiviteten til COX, det viktigste enzymet i metabolismen av arakidonsyre. Det første stadiet i den inflammatoriske kaskaden er frigjøring av flerumettede fettsyrer (inkludert arakidonsyre) bundet av en esterbinding til glyserol av fosfolipider i cellemembraner under påvirkning av fosfolipaser A2 _eller C. Fri arakidonsyre er et substrat for PGN-syntetasekomplekset, som inkluderer de aktive sentrene til COX og peroksidase. COX omdanner arakidonsyre til nrG2 _, som igjen omdannes til PGN2 _under påvirkning av peroksidase. Dermed hemmer NSAIDs omdannelsen av arakidonsyre til PGS2 _. I tillegg er arakidonsyre et substrat for 5- og 12-lipoksygenaser, og katalyserer dens omdannelse til biologisk aktive leukotriener og hydroksyikosatetraensyrer. PG-er har proinflammatoriske egenskaper, de øker permeabiliteten til karveggen og frigjøringen av bradykininer.

Akkumulering av PG korrelerer med intensiteten av betennelse og hyperalgesi. Det er kjent at enhver perifer smerte er assosiert med en økning i følsomheten til spesialiserte nevroner – nociseptorer, som skaper et signal som gjenkjennes som smerte. PG-er er en kraftig induser av smertefølsomhet. De er ikke smertemoderatorer i seg selv, de er bare i stand til å øke følsomheten til nociseptorer for ulike stimuli. PG-er setter normale ("stille") nociseptorer i en tilstand der de lett eksiteres under påvirkning av enhver faktor.

Av spesiell interesse er oppdagelsen av to COX-isoformer, COX-1 og COX-2, som spiller forskjellige roller i reguleringen av PG-syntese. Muligheten for eksistensen av to COX-former ble først diskutert etter at JL Masferrer et al. (1990) publiserte resultatene av en studie av effekten av et bakterielt polysakkarid på PG-syntese av humane monocytter in vitro. Forfatterne viste at deksametason blokkerte økningen i PG-syntese under påvirkning av polysakkaridet, men ikke påvirket dets basale nivå. I tillegg ble hemmingen av PG-produksjon av deksametason ledsaget av syntesen av en ny COX. De to COX-isoformene ble oppdaget av molekylærbiologer som studerte den neoplastiske transformasjonen av kyllingembryonale celler. De fant at strukturen til den induserbare formen av COX er forskjellig fra den konstitutive formen og er kodet av andre gener.

Funksjonell aktivitet av COX-1 og COX-2

Funksjon	COX-1	COX-2
Homeostatisk/fysiologisk	Cytobeskyttelse Blodplateaktivering Nyrefunksjon Makrofagdifferensiering	Reproduksjon Nyrefunksjon Ombygging av beinvev Funksjonen til bukspyttkjertelen Vaskulær tonus Vevsreparasjon
Patologisk	Betennelse	Betennelse Smerte Feber Proliferativ lidelse

COX-1 er et konstitutivt enzym som konstant er tilstede i cellene i ulike organer og regulerer syntesen av PG-er som sikrer normal funksjonell aktivitet i cellene. Nivået av COX-1-aktivitet forblir relativt konstant, mens uttrykket av COX-2 øker opptil 80 ganger under betennelse. Det finnes imidlertid bevis for at COX-1 også kan spille en rolle i betennelse, og COX-2 spiller en mer kompleks rolle i reguleringen av fysiologiske og patologiske prosesser i menneskekroppen. I de senere år har rollen til COX-2 i utviklingen av ikke bare betennelse, men også andre patofysiologiske prosesser, først og fremst malign transformasjon av celler, blitt studert.

Selv om begge COX-isoformene har samme molekylvekt (71 kDa), er bare 60 % av aminosyrene deres homologe. De har også forskjellige cellulære lokaliseringer: COX-1 finnes primært i cytoplasmaet eller endoplasmatisk retikulum, mens COX-2 er lokalisert perinukleært og i endoplasmatisk retikulum.

COX-2 forårsaker syntesen av PG-er, som forårsaker betennelse, mitogenese, celleproliferasjon og -destruksjon. Kraftige indusere av COX-2-aktivitet er IL-1, TNF, epidermale og blodplatevekstfaktorer og andre, dvs. nettopp de biologisk aktive faktorene som deltar i utviklingen av betennelse.

Nylig har det dukket opp data om den betydelige rollen COX-2 spiller i utviklingen av hyperalgesi. Ifølge generaliserte data kan COX-2 mRNA induseres i ryggmargen etter utvikling av perifer betennelse. Ifølge revmatologisk institutt ved Det russiske medisinske vitenskapsakademiet øker nivået av PG-er i cerebrospinalvæsken ved perifer betennelse, og disse er svært følsomme for COX-2-hemming. Studier de siste årene har vist at COX-2 er et naturlig (konstitutivt) enzym som uttrykkes i ryggmargen. Dermed induserer COX-2 alle områder av smerteimpulsoverføring - lokalt, spinalt og sentralt.

Resultatene fra nyere studier «visker» dermed det klare skillet mellom COX-1 og COX-2 som konstitutive og induserbare, så vel som fysiologiske og patologiske enzymer. Det er åpenbart at begge isoformene kan indusere betennelse i noen vev og støtte normal cellefunksjon i andre.

I følge de nyeste dataene er eksistensen av enda en isoform, COX-3, mulig. Ved å studere effekten av COX-hemmere hos laboratorierotter med eksperimentell pleuritt i 48 timer etter injeksjon av irritanten, fant forfatterne at selektive COX-2-hemmere, så vel som ikke-selektive COX-hemmere (for eksempel indometacin), viser antiinflammatorisk aktivitet i begynnelsen av den inflammatoriske responsen, noe som sammenfaller med uttrykket av COX-2-protein. Etter 6 timer sluttet imidlertid selektive COX-2-hemmere å virke, mens ikke-selektive fortsatte å ha en effekt. På dette tidspunktet ble ikke COX-2-proteinuttrykk observert. Det mest overraskende faktum var at etter 48 timer, da den inflammatoriske prosessen var nesten fullstendig opphørt, dukket COX-2-uttrykk opp igjen. Dette COX-2-proteinet forårsaket ikke syntesen av proinflammatorisk PGE2 _verken i ex vivo-eksperimentet med eksogen arakidonsyre eller in vivo. Tvert imot ble det på dette tidspunktet observert produksjon in vivo av antiinflammatoriske PG-er (PGO2 _og PGR2 ₎, samt en representant for cyklopentenonfamilien ( ShsohyD1214PP2 ⁾_.

Hemming av den nye COX-isoformen av selektive og ikke-selektive COX-2-hemmere mellom 24 og 48 timer etter at stimulusen ble administrert, resulterte i at betennelsen ikke forsvant (som hos ubehandlede dyr), men vedvarte. Ifølge DA Willoughby et al. (2000) representerer fenomenet som beskrives en tredje COX-isoform, COX-3, som i motsetning til de to første forårsaker dannelsen av antiinflammatoriske prostanoider.

NSAIDs har vist seg å hemme aktiviteten til begge COX-isoformene, men deres antiinflammatoriske aktivitet er assosiert med hemming av COX-2.

Etter å ha studert den tredimensjonale strukturen til COX-1 og COX-2, viste det seg at isoformene skiller seg fra hverandre hovedsakelig i strukturen til bindingssonen med substratet - arakidonsyre. Den aktive sonen til COX-2 er større enn COX-1 og har en sekundær indre lomme, som spiller en viktig rolle, siden det ved å gi et farmakologisk middel en "hale" som er komplementær til denne lommen, er mulig å oppnå et legemiddel hvis dimensjoner er for store for den aktive sonen til COX-1, men hvis form tilsvarer den aktive sonen til COX-2.

De fleste kjente NSAID-er undertrykker primært aktiviteten til COX-1, noe som forklarer forekomsten av komplikasjoner som gastropati, nyresvikt, blodplateaggregering, encefalopati, hepatotoksisitet, etc.

NSAID-induserte bivirkninger kan oppstå overalt hvor PG produseres, oftest i fordøyelsessystemet, nyrene, leveren og blodsystemet. Hos eldre bidrar visse endringer (redusert produksjon av saltsyre i magen, mobilitet i mage- og tarmveggene og blodstrømmen i dem, slimhinnecellemasse, redusert nyreplasmastrøm, glomerulær filtrasjon, tubulær funksjon; redusert totalt kroppsvannvolum, reduserte albuminnivåer i blodplasma; redusert hjerteminuttvolum) til økt risiko for å utvikle NSAID-bivirkninger. Samtidig administrering av legemidler fra flere grupper (spesielt glukokortikoider), tilstedeværelse av samtidig patologi ( sykdommer i det kardiovaskulære systemet, nyrer, lever, bronkial astma) øker også risikoen for å utvikle NSAID-toksisitet.

Forskning har vist at gastrointestinale symptomer forekommer hos opptil 30 % av NSAID-brukere. Blant eldre pasienter som tar NSAID-er, var sykehusinnleggelsesraten for magesår fire ganger høyere enn i samme aldersgruppe av pasienter som ikke tar NSAID-er. I følge Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) ble det observert alvorlige gastrointestinale komplikasjoner hos 733 av 1000 pasienter med slitasjegikt som tok NSAID-er i 1 år. I USA er det registrert 16 500 dødsfall fra NSAID-er blant pasienter med revmatoid artritt og slitasjegikt, noe som er sammenlignbart med dødeligheten fra AIDS og overstiger dødeligheten fra Hodgkins lymfom, livmorhalskreft, myelomatose eller astma betydelig. En metaanalyse av 16 kontrollerte studier fant at den relative risikoen for alvorlige gastrointestinale bivirkninger (de som fører til sykehusinnleggelse eller død) var tre ganger høyere hos personer som tar NSAID-er enn hos personer som ikke tar NSAID-er. I følge resultatene av denne metaanalysen var risikofaktorene for alvorlige bivirkninger alder over 60 år, historie med mage-tarmsykdommer (gastritt, magesår) og samtidig bruk av GCS; den høyeste risikoen for å utvikle gastrointestinale bivirkninger ble observert i de tre første månedene av behandlingen.

Bivirkninger av NSAIDs

Bivirkninger fra fordøyelseskanalen inkluderer funksjonelle forstyrrelser, øsofagitt, spiserørsstrikturer, gastritt, slimhinneerosjoner, magesår, perforasjon, gastrointestinal blødning og død. I tillegg til de velkjente effektene av NSAIDs på mageslimhinnen og tolvfingertarmen, er det økende bevis for bivirkninger på slimhinnen i både tynntarmen og tykktarmen. NSAID-induserte enteropatier er beskrevet, som var ledsaget av dannelse av strikturer i tynntarmen og tykktarmen, magesår, perforasjon og atrofi av slimhinnetottene. SE Gabriel et al. (1991) beskrev nedsatt tarmveggpermeabilitet hos pasienter som tok NSAIDs.

I følge endoskopiske studier kan NSAID-er forårsake erosjoner og blødninger i submukosallaget i hvilken som helst del av fordøyelseskanalen, men oftest i magesekken i prepylorisk seksjon og antrum. I de fleste tilfeller er erosive og ulcerøse komplikasjoner av NSAID-behandling asymptomatiske.

Nylig har en rekke studier slått fast at mekanismen for dannelse av NSAID-induserte magesår ikke kan forklares med COX-1-hemming alene. Av stor betydning er den direkte skadelige effekten NSAID-er har på cellene i mageslimhinnen med skade på mitokondrier og forstyrrelse av oksidativ fosforylering, som igjen forstyrrer energiprosesser i cellen. Det er mulig at dannelsen av magesår krever tilstedeværelsen av to faktorer - COX-1-hemming og forstyrrelse av oksidativ fosforylering. Derfor tolereres flurbiprofen og nabumeton - legemidler som ikke forstyrrer oksidativ fosforylering - sannsynligvis bedre av pasienter sammenlignet med andre ikke-selektive NSAID-er.

Ved kontinuerlig bruk av NSAIDs avhenger utviklingen av bivirkninger av dosering og behandlingsvarighet. Bruk av NSAIDs i 3 måneder forårsaker bivirkninger fra fordøyelseskanalen hos 1–2 % av pasientene, i løpet av et år – hos 2–5 %.

For tiden diskuteres den mulige rollen Helicobacter pylori har i utviklingen av NSAID-induserte bivirkninger fra fordøyelsessystemet. Det er kjent at 95 % av pasienter med magesår i tolvfingertarmen er infisert med Helicobacter pylori, mens NSAID-induserte bivirkninger i de fleste tilfeller utvikler seg i mageslimhinnen, hvor infeksjonsraten er 60–80 %. I tillegg er mekanismen for skade på slimhinnen i fordøyelseskanalen av Helicobacter pylori ikke assosiert med syntesen av PG. Likevel finnes det bevis for at NSAID-er spiller en rolle i tilbakefall av magesår, slik at pasienter med en historie med magesår har risiko for å utvikle bivirkninger under NSAID-behandling. For tiden er det ukjent om utryddelse av Helicobacter/ry/ori reduserer risikoen for å utvikle bivirkninger fra fordøyelsessystemet hos pasienter som får NSAID-er.

NSAIDs kan forårsake negative nyreeffekter, inkludert akutt nyresvikt/prerenal azotemi, renal vasokonstriksjon, allergisk interstitiell nefritt, nefrotisk syndrom, hyperkalemisk/hyporeninemisk hypoaldosteronisme, natrium- og vannretensjon, diuretikaresistens og hyponatremi. Epidemiologiske data tyder imidlertid på lav risiko for nyredysfunksjon med NSAIDs.

Risikofaktorer for utvikling av negative nyreeffekter hos pasienter som tar NSAIDs.

• Tilstedeværelse av nyrepatologi
• Diabetes mellitus
• Arteriell hypertensjon
• Kongestiv hjertesvikt
• Skrumplever
• Redusert sirkulerende blodvolum (tar vanndrivende midler, svetting)

Nefrotoksisiteten til NSAIDs realiseres gjennom to mekanismer - hemming av PG-syntese og særpreg knyttet til NSAIDs. Under normale perfusjonsforhold produserer ikke nyrene PG, så det er ingen bivirkninger ved bruk av NSAIDs. En reduksjon i nyreperfusjon (ved kronisk nyresvikt og hjertesvikt, dehydrering, leversykdommer, i alderdom) ledsages av produksjon av PGE2 _og PP2 _. Disse PG-ene induserer lokal vasodilatasjon for å opprettholde normal glomerulær blodstrøm, og stimulerer også diurese, natriurese og reninfrigjøring. Hvis en slik pasient tar NSAIDs, reduseres nyreblodstrømmen og glomerulære filtrasjon, utskillelsen av antidiuretisk hormon øker, natriumklorid og vann beholdes, og reninfrigjøringen undertrykkes. En tilstand av hyporeninemisk hypoaldosteronisme oppstår, og akutt nyresvikt kan utvikles. NSAID-hemming av COX kan også føre til hyperkalemi, spesielt hos pasienter med samtidig sykdommer, primært diabetes mellitus, og til utjevning av effekten av vanndrivende og antihypertensiv behandling.

Allergisk interstitiell nefritt er en manifestasjon av idiosynkrasi overfor NSAIDs, ledsaget av feber, hudutslett og eosinofili, oppstår 1–2 uker etter oppstart av NSAID-behandling og avtar ved seponering. Andre manifestasjoner av idiosynkrasi overfor NSAIDs inkluderer lipoid nefrose og papillær nekrose.

Til tross for at hepatotoksisitet er en sjelden manifestasjon av NSAID-intoleranse, varierer hyppigheten av denne bivirkningen ved bruk av forskjellige legemidler i denne gruppen. Dermed avhenger leverskade ved bruk av acetylsalisylsyre av dosen av legemidlet og sykdommen – ved systemisk lupus erythematosus og juvenil revmatoid artritt utvikler hepatotoksisitet seg oftere enn ved andre sykdommer. Hepatopati forårsaket av inntak av acetylsalisylsyre er ofte asymptomatisk, fører sjelden til utvikling av kronisk leversvikt og svært sjelden – til død.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Typer NSAID-indusert leverskade

Hepatocellulær	Kolestatisk	Blandet
Acetylsalisylsyre Diklofenak Ibuprofen	Benoksaprofen Nabumeton	Sulindak Piroksikam Naproksen

I tillegg finnes det data om leverskader forårsaket av nimesulid.

De fleste pasienter som tar legemidler i denne klassen tilhører gruppen eldre som trenger konstant forebygging av akutte kardiovaskulære hendelser. Basert på analysen av 181 441 kasushistorier konkluderte WA Ray et al. (2002) med at til tross for den kombinerte blokaden av COX-1 og COX-2, har ikke-selektive NSAID-er en kardiobeskyttende effekt (i motsetning til lavdose acetylsalisylsyre), så om nødvendig kan de foreskrives sammen med acetylsalisylsyre. Ibuprofen blokkerer dermed den hemmende effekten av lave doser acetylsalisylsyre på frigjøring av tromboksan og blodplateaggregering, og det langsommerevirkende diklofenaket har lignende forsinkede effekter og er derfor bedre kombinert med acetylsalisylsyre. Samtidig ble det funnet at koksib og paracetamol ikke konkurrerer med lavdose acetylsalisylsyre når det gjelder disaggregeringsfunksjon. Imidlertid kan acetylsalisylsyre forverre toleransen av NSAID-er, som vist i CLASS-studien. Når man velger et NSAID til en pasient som får lavdose acetylsalisylsyre, er det derfor nødvendig å ta hensyn til arten av interaksjonen deres.

NSAIDs som forårsaker leverbivirkninger

Svært sjelden	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproksen
	Oksaprozin
	Piroksikam
Sjelden	Diklofenak
	Fenylbutazon
	Sulindak

I de senere år har problemet med interaksjon mellom NSAIDs og antihypertensive legemidler, samt bruk av NSAIDs ved arteriell hypertensjon, blitt relevant. Det er kjent at på grunn av undertrykkelsen av COX-1, som er nødvendig for å opprettholde mange fysiologiske funksjoner, inkludert nyresirkulasjon, kan NSAIDs nøytralisere effekten av mange antihypertensive midler, spesielt ACE-hemmere og beta-adrenerge reseptorblokkere. I tillegg er effekten av spesifikke COX-2-hemmere på det kardiovaskulære systemet ikke tilstrekkelig studert. I en randomisert sammenlignende studie av celekoksib (200 mg/dag) og rofekoksib (25 mg/dag) hos mer enn 800 pasienter med slitasjegikt som fikk antihypertensiv behandling for essensiell arteriell hypertensjon, fant Welton et al. (2001) at systolisk blodtrykk økte hos 17 % av pasientene som tok rofekoksib og 11 % av de som tok celekoksib, og diastolisk blodtrykk økte hos henholdsvis 2,3 og 1,5 %. Etter 6 ukers behandling økte systolisk blodtrykk med gjennomsnittlig 2,5 mm Hg hos pasienter som fikk rofekoksib sammenlignet med baseline, og sank til og med med 0,5 mm Hg i celekoksibgruppen. Forfatterne konkluderte med at koksib og antihypertensive legemidler er kompatible, men celekoksib ble bedre tolerert – ødemsyndrom og blodtrykksdestabilisering utviklet seg sjeldnere. Nesten halvparten av pasientene i begge gruppene fikk diuretika, ACE-hemmere, kalsiumantagonister og beta-adrenerge reseptorblokkere som monoterapi fra antihypertensive legemidler, de resterende pasientene i hver gruppe (henholdsvis 48,5 og 44,9 % – celekoksib og rofekoksib) fikk kombinasjonsbehandling, og mer enn en tredjedel (37,9 og 37,1 %) i hver gruppe – lavdose acetylsalisylsyre. Resultatene fra denne studien indikerer dermed kompatibiliteten mellom spesifikke COX-2-hemmere celekoksib og rofekoksib med ulike antihypertensive legemidler eller kombinasjoner av disse, samt en kombinasjon med acetylsalisylsyre ved risiko for trombose.

I tillegg til den PG-medierte effekten har NSAIDs andre effekter som ikke er assosiert med PG og COX. Blant disse er en direkte effekt på ulike prosesser i celler og cellemembraner. Dermed hemmer NSAIDs aktiveringen og kjemotaksien til nøytrofile granulocytter, og reduserer produksjonen av frie oksygenradikaler i dem. Siden NSAIDs er lipofile stoffer, er de innebygd i lipid-dobbeltlaget i cellemembraner, og dermed forhindrer de interaksjon mellom proteiner, og hemmer signaloverføring. Noen NSAIDs hemmer in vitro fagocytters inntreden i betennelsessonen.

I tillegg til hemming av PG-syntese finnes det data om andre mekanismer for smertestillende aktivitet av NSAIDs. Disse inkluderer: sentral opioidlignende antinociseptiv virkning: blokade av NMDA-reseptorer (økning i syntesen av kynurensyre), endring i konformasjon av alfa-subenheter av G-protein, undertrykkelse av afferente smertesignaler (nevrokininer, glutaminsyre), økning i innholdet av 5-hydroksytryptamin. Eksistensen av PG-uavhengige mekanismer er indirekte dokumentert av data om dissosiasjonen mellom de antiinflammatoriske (COX-avhengige) og smertestillende (antinociseptive) effektene av NSAIDs.

Klassifisering av NSAIDs

En rekke NSAIDs påvirker syntesen av proteoglykaner av kondrocytter in vitro. JT Dinger og M. Parker (1997) foreslo en klassifisering av NSAIDs basert på deres in vitro-virkning på syntesen av bruskmatrikskomponenter ved slitasjegikt:

Hemmende:

• indometacin,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Nøytral:

• piroksikam,
• nabumeton,

Stimulanter:

• tenidap,
• aceklofenak.

Det er imidlertid tvilsomt om resultatene fra slike studier kan overføres til menneskekroppen. GJ Carrol et al. (1992) utførte månedlig aspirasjon av leddvæske fra kneleddene til 20 pasienter med slitasjegikt som tok piroksikam, og fant en liten reduksjon i konsentrasjonen av keratansulfat. Selv om de oppnådde resultatene kan indikere en reduksjon i proteoglykankatabolisme, som forfatterne understreker, er andre tolkninger mulige.

Salisylater hemmer fosfolipase C-aktivitet i makrofager. Noen NSAIDs hemmer in vitro produksjonen av revmatoid faktor, forhindrer adhesjon av nøytrofile granulocytter til endotelceller og reduserer uttrykket av L-selektiner, og hemmer dermed migrasjonen av granulocytter til betennelsessonen.

En annen viktig biologisk effekt av NSAIDs, som ikke er relatert til PG, er påvirkningen på metabolismen av nitrogenoksid. NSAIDs hemmer dermed NF-kB-avhengig transkripsjon, noe som fører til blokkering av induserbar NO-syntase. Sistnevnte, indusert av proinflammatoriske cytokiner, produserer en stor mengde NO, noe som fører til økte tegn på betennelse - hyperemi, økt vaskulær permeabilitet, etc. Acetylsalisylsyre i terapeutiske doser hemmer uttrykket av induserbar NO-syntase og den påfølgende produksjonen av NO.

Avhengig av COX-blokkeringens natur deles NSAID-er derfor inn i selektive og ikke-selektive COX-hemmere. Selektive COX-2-hemmere har et mindre spekter av bivirkninger og tolereres bedre. Den relative selektiviteten til NSAID-er for hver isomer er definert som COX-2/COX-1-forholdet og beregnes fra legemidlets 1C _50- indeks for begge isoformene, som uttrykker konsentrasjonen av legemidlet som hemmer PG-syntesen med 50 %. En selektivitetskoeffisient under 1 indikerer relativ selektivitet til COX-2, mens en koeffisient over 1 indikerer relativ selektivitet til COX-1.

Klassifisering av NSAIDs basert på deres evne til selektivt å blokkere COX-1- eller COX-2-aktivitet

Selektive COX-1-hemmere	COX-1- og COX-2-hemmere	Selektive COX-2-hemmere	Svært selektive COX-2-hemmere
Acetylsalisylsyre i lave doser	De fleste NSAID-er	Meloksikam Nabumeton Etodolak Nimesulid	Celekoksib Rofekoksib Flosulid

Ulike eksperimentelle modeller brukes til å bestemme COX-selektiviteten til NSAIDs. Det bør bemerkes at direkte sammenligning av resultatene fra NSAID-selektivitetsstudier oppnådd i forskjellige laboratorier er umulig, siden IC50 verdiene og COX-2/COX-1-forholdet varierer sterkt selv når samme teknikk brukes. Slik variasjon kan avhenge av typen celler som brukes som modell, typen enzympreparering, inkubasjonstiden med NSAIDs, metoden for COX-2-induksjon, proteininnholdet i næringsmediet, osv. For eksempel viser nabumeton COX-2-selektive egenskaper i en modell som bruker museenzymet i mikrosomale membraner, men COX-2-selektiviteten er utilstrekkelig til å demonstrere den i modeller av det humane enzymet i cellulære eller mikrosomale membraner eller i humane blodceller ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

For å kunne vurdere selektiviteten til NSAIDs mer nøyaktig, er det derfor nødvendig at resultatene bekreftes i flere modeller. Studier med humane blodceller har vist seg å være de mest indikative. Selv om absoluttverdien kan variere, er størrelsesordenen på COX-2/COX-1-forholdet generelt den samme når forbindelser testes med flere metoder.

Ikke-selektive COX-hemmere har ikke mistet sin relevans på grunn av sin høye antiinflammatoriske aktivitet og uttalte smertestillende effekt, men bruken av dem er forbundet med en høyere sannsynlighet for å utvikle bivirkninger.

Det finnes flere dusin NSAIDs som er like i kjemiske og farmakologiske egenskaper og virkningsmekanisme.

Til dags dato finnes det ingen klare bevis for at ett NSAID er overlegent i effektivitet fremfor et annet. Selv om en multisenterstudie avslører fordelene med et legemiddel i denne gruppen, blir dette ofte ikke bekreftet i rutinemessig klinisk praksis. Det er imidlertid mulig å evaluere og sammenligne toleransen til NSAIDs. Sikkerhet er hovedtrekket som legemidler i denne gruppen skiller seg ut fra.

Multisenterstudien LINK-studien viste at ved langvarig bruk av indometacin øker tap av leddbrusk doblet seg sammenlignet med placebo. Hepatotoksisitet observeres oftere med diklofenak. Aseptisk meningitt er en sjelden, men alvorlig bivirkning av ibuprofen og sulindak. Blærekatarr er en komplikasjon som observeres under behandling med tiaprofensyre; alveolitt kan induseres av naproksen, indometacin forårsaker døsighet. Endringer i blodtelling, samt forskjellige hudutslett, kan av og til forekomme ved bruk av alle NSAID-er. Ifølge N. Bateman (1994) er ibuprofen og diklofenak blant ikke-selektive NSAID-er de sikreste, og piroksikam og azapropazon er de mest toksiske. D. Henry et al. (1996) slo imidlertid fast at toleransen av ibuprofen i høye doser ikke skilte seg fra naproksen og indometacin. Samtidig tjente effektiviteten og sikkerheten til propionsyrederivater som grunnlag for frigjøring av reseptfrie doseringsformer av disse legemidlene (ibuprofen, ketoprofen og naproksen), som er mye brukt for å lindre smerter fra ulike etiologier.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klassifisering av NSAIDs etter kjemisk struktur

I. Syrederivater
Arylkarboksylsyrer
A. Salisylsyrederivater (salicylater)	B. Antranilsyrederivater (fenamater)
Acetylsalisylsyre	Flufenaminsyre
Diflunisal	Mefenaminsyre
Trisalicylat	Meklofenaminsyre
Benorilat	Nifluminsyre
Natriumsalisylat	Tolfenaminsyre
Arylalkansyrer
A. Derivater av aryleddiksyre	B. Derivater av heteroaryleddiksyre
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolak
B. Indol-/indoleddiksyrederivater	G. Derivater av arylropionsyre
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproksen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofensyre
	Pirprofen
Enolsyrer
A. Pyrazolonderivater (pyrazolidindioner)	B. Oksykameraer
Fenylbutazon	Piroksikam
Oksyfenbutazon	Sudoksikam
Azapropazon	Meloksikam
Feprazon	Feprazon
II. Ikke-sure derivater
Fluorproquazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolkisin	Epirizol
Nabumeton	Nimesulid
III. Kombinasjonslegemidler
Diklofenak + Misoprostol
Fenylbutazon + deksametason, etc.

Siden alvorlige gastrointestinale bivirkninger forårsaket av NSAIDs er doseavhengige, bør COX-ikke-selektive NSAIDs foreskrives til pasienter med slitasjegikt for å lindre smerter i en lav, dvs. «smertestillende» dose, som kan økes til en «antiinflammatorisk» dose hvis den første dosen ikke er effektiv. For risikopasienter bør COX-ikke-selektive NSAIDs, selv i lave doser, foreskrives i kombinasjon med gastroprotektorer.

I den 6 måneder lange placebokontrollerte kliniske studien MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) resulterte tillegg av den syntetiske PG-analogen misoprostol (800 mcg/dag) til NSAIDs i en 40 % reduksjon i forekomsten av alvorlige gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med placebo. Samtidig, til tross for det store antallet undersøkte pasienter (ca. 9000 tusen), nådde reduksjonen i risikoen for bivirkninger med misoprostol knapt statistisk signifikans (p = 0,049). Dessuten var administrering av misoprostol assosiert med andre doseavhengige bivirkninger, spesielt diaré. Misoprostol i en dose på 400 mcg/dag ble bedre tolerert enn ved en dose på 800 mcg/dag, men ifølge fibrogastroskopidata forårsaket det en mindre gastrobeskyttende effekt.

Som et alternativ til misoprostol er det rimelig å bruke H2-reseptorantagonister ₍ f.eks. famotidin) eller protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol). Begge legemiddelgruppene har vist effekt i behandling og forebygging av NSAID-induserte sår i studier med fibrogastroskopi. Ved vanlige terapeutiske doser var imidlertid H2 antagonister mindre effektive enn misoprostol, mens omeprazol ikke var dårligere enn det i behandlingen av NSAID-induserte sår, ble bedre tolerert og hadde lavere tilbakefallsrate.

Meloksikam er en selektiv COX-2-hemmer. Sikkerheten til meloksikam in vivo og effekten hos pasienter med slitasjegikt har blitt rapportert i en rekke publikasjoner.

Hovedmålet med den multisenter, prospektive, dobbeltblinde, randomiserte MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA)-studien var å studere toleransen av meloxicam (legemidlet Movalis, produsert av Boehringer Ingelheim, er registrert og brukt i Ukraina) i store, relativt ikke-randomiserte pasientgrupper og å supplere dataene innhentet i andre studier under mer begrensede forhold (Hawkey C. et al., 1998). Diklofenak, et legemiddel med relativt lav toksisitet i mage-tarmkanalen, ble valgt som sammenligningslegemiddel. Basert på resultatene fra studier av M. Distel et al. (1996) og J. Hosie et al. (1996), ble en meloxicam-dose på 7,5 mg/dag anbefalt for bruk i en kort kur under forverring av artrosesymptomer. Studien inkluderte 10 051 pasienter med slitasjegikt, som ble delt inn i tre grupper avhengig av behandlingen de fikk (meloksikam - 7,5 mg/dag, diklofenak med modifisert frisetting - 100 mg/dag, eller placebo i 28 dager). I pasientgruppen som fikk meloksikam ble det registrert betydelig færre bivirkninger fra fordøyelsessystemet enn hos pasienter behandlet med diklofenak (fig. 99). Alvorlige bivirkninger (ulcerøs effekt, sårperforasjon, gastrointestinal blødning) ble observert hos 5 pasienter i meloksikamgruppen og hos 7 pasienter i diklofenakgruppen (p> 0,05). Endoskopisk ble det funnet sårkomplikasjoner hos 4 pasienter som fikk diklofenak, mens ingen ble funnet i meloksikamgruppen. I meloksikamgruppen var den totale sykehusoppholdsvarigheten på grunn av utvikling av bivirkninger 5 dager, mens den i diklofenakgruppen var 121 dager. Blant de som nektet behandling på grunn av dette, tok 254 pasienter (5,48 %) meloksikam og 373 pasienter (7,96 %) tok diklofenak (p < 0,001). Bivirkninger fra mage-tarmkanalen var årsaken til at pasientene nektet å fortsette behandlingen i 3,02 % av tilfellene i meloksikam-gruppen og i 6,14 % av tilfellene i diklofenak-gruppen (p < 0,001). Imidlertid nektet et betydelig større antall pasienter som fikk meloksikam videre behandling på grunn av utilstrekkelig effekt (80 av 4635 i meloksikam-gruppen og 49 av 4688 i diklofenak-gruppen, p < 0,01). I gruppen pasienter som tok diklofenak ble det også observert en mer uttalt positiv dynamikk i VAS-smertescore enn i meloksikam-gruppen. Resultatene fra studien indikerer dermed at tolerabilitetsprofilen til meloksikam er betydelig bedre sammenlignet med andre NSAIDs, inkludert diklofenak, noe som kan skyldes COX-2-selektivitet, samt andre årsaker (f.eks. dose).

En metaanalyse av resultatene fra 10 randomiserte, sammenlignende studier av effekt og/eller toleranse av meloksikam i doser på 7,5 mg/dag og 15 mg/dag og referanse-NSAIDs (piroksikam - 20 mg/dag, diklofenak - 100 mg/dag, naproksen - 750 mg/dag) viste at førstnevnte forårsaket signifikant færre bivirkninger sammenlignet med referanse-NSAIDs (relativt forhold - OR - 0,64, 95 % KI 0,59–0,69) (Schoenfeld P., 1999). Spesielt pasienter som tok meloksikam hadde mindre sannsynlighet for å oppleve ulcerogene effekter, sårperforasjon og gastrointestinal blødning (OR = 0,52, 95 % KI 0,28–0,96), de hadde mindre sannsynlighet for å nekte videre behandling på grunn av utvikling av bivirkninger (OR = 0,59, 95 % KI 0,52–0,67), og hadde også mindre sannsynlighet for å klage over dyspepsi (OR = 0,73, 95 % KI 0,64–0,84).

Nimesulid er et NSAID som er kjemisk forskjellig fra andre representanter i denne klassen ved fravær av sure egenskaper. Nimesulid er en representant for en relativt ny gruppe sulfonanilidderivater (Bennett A., 1996). Interessant nok ble nimesulid opprinnelig karakterisert som en svak COX-hemmer, noe som ble funnet i ulike in vitro-studier. Det ble antatt at "ikke-prostaglandin"-mekanismen er viktigere for nimesulid. I følge JR Vane og RM Boning (1996) er selektivitetskoeffisienten til nimesulid, bestemt in vitro ved bruk av et intakt cellesystem, 0,1.

Legemidlets farmakokinetikk er ikke bare assosiert med dets selektivitet for COX-2, men også med den særegne kjemiske strukturen (i motsetning til andre NSAIDs har nimesulid svake sure egenskaper) og halveringstid (nimesulid - 1,5-5 timer, piroksikam - ca. 2 dager).

Blokkering av enzymet fosfodiesterase IV forårsaker også andre positive effekter av nimesulid:

• hemming av produksjon av frie oksygenradikaler,
• blokkering av metalloproteaser (stromelysin (proteoglykanase) og kollagenase)
• antihistamin effekt.

Resultatene fra en rekke studier indikerer høy effekt og sikkerhet for nimesulid hos pasienter med slitasjegikt. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie studerte P. Blardi et al. (1991) effekten av nimesulid hos 40 pasienter med "slitasjegikt i ulike lokalisasjoner" og fant fordelen med nimesulid i å redusere alvorlighetsgraden av leddsmerter og morgenstivhet. I en annen studie med lignende design fant RL Dreiser et al. (1991) en signifikant fordel med nimesulid sammenlignet med placebo i behandlingen av 60 pasienter med slitasjegikt i kneleddene i 2 uker i henhold til VAS-smerte og AFI Leken, mens forekomsten av bivirkninger i pasientgruppen som fikk legemidlet ikke oversteg den i placebogruppen.

Tabellen oppsummerer resultatene fra kontrollerte studier som sammenligner effekt og sikkerhet av nimesulid med referanse-NSAIDs. Behandlingsvarigheten i disse studiene varierte fra 3 uker til 6 måneder, nimesulid og sammenligningspreparater ble foreskrevet i terapeutiske doser, med unntak av studien utført av V. Fossaluzza et al. (1989), der den daglige dosen av naproksen (500 mg) var klart utilstrekkelig.

Celecoxib er den første representanten for koksibgruppen – spesifikke COX-2-hemmere. Legemidlet oppfyller alle kriteriene for et COX-2-spesifikt NSAID – det hemmer COX-2 in vitro og in vivo, viser antiinflammatorisk og smertestillende aktivitet hos mennesker. Dosen av legemidlet som kreves for å undertrykke PG-syntese i magen og forstyrre blodplateaggregering in vivo er mange ganger høyere enn den terapeutiske dosen. For å hemme COX-1-aktivitet, bør konsentrasjonen av celekoksib være 375 ganger høyere enn den som kreves for å undertrykke COX-2-aktivitet.

En av de første store sammenlignende studiene av effekten av celekoksib (Celebrex, et legemiddel som markedsføres i fellesskap av Pfizen og Pharmacia Corp., er registrert i Ukraina) var en studie av L. Simon et al. (1999), der 1149 pasienter med slitasjegikt ble delt inn i flere grupper: celekoksib 100, 200 og 400 mg to ganger daglig (henholdsvis 240, 235 og 218 pasienter), naproksen 500 mg to ganger daglig (225 pasienter) og placebo (213 pasienter). Effektiviteten til begge legemidlene var betydelig høyere enn placebo. Forekomsten av magesår i mageslimhinnen oppdaget ved endoskopi i placebogruppen var 4 %, noe som ikke var forskjellig fra hos pasienter som fikk celekoksib (ved en dose på 100 mg to ganger daglig - 6 %; ved en dose på 200 mg to ganger daglig - 4 %; ved en dose på 400 mg to ganger daglig - 6 %; p > 0,05 i alle tilfeller). Forekomsten av gastrointestinale lesjoner hos pasienter som fikk naproksen var signifikant høyere – 26 % (p < 0,001 sammenlignet med placebo og alle doser av celekoksib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) er en multisenter (386 sentre), kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie av celekoksib-toleranse hos 8059 pasienter med slitasjegikt og revmatoid artritt. Studielegemidlet ble foreskrevet i en dose på 400 mg 2 eller 4 ganger daglig, dvs. i en dose 2 eller 4 ganger høyere enn den som er godkjent av FDA for pasienter med revmatoid artritt og slitasjegikt, mens sammenligningslegemidlene ble foreskrevet i terapeutiske doser: ibuprofen i en dose på 800 mg 3 ganger daglig og diklofenak i en dose på 75 mg 2 ganger daglig. I tillegg, for å forebygge akutte kardiovaskulære hendelser, ble acetylsalisylsyre tillatt i en dose under 325 mg/dag. Resultatene av studien indikerer at hyppigheten av bivirkninger fra øvre mage-tarmkanal ved bruk av celekoksib i en dose 2-4 ganger høyere enn maksimal terapeutisk dose i 6 måneder er lavere enn ved bruk av sammenligningslegemidler (ibuprofen og diklofenak) i standard terapeutiske doser. Hos pasienter som tok NSAIDs, ble symptomatiske sår i øvre mage-tarmkanal og komplikasjoner derav (perforasjon, stenose, blødning) observert signifikant oftere enn ved behandling med celekoksib – i celekoksibgruppen var hyppigheten av disse bivirkningene 2,08 %, i sammenligningsgruppen – 3,54 % (p = 0,02). En mer detaljert statistisk analyse viste ingen pålitelige forskjeller i hyppigheten av komplikasjoner av magesår og tolvfingertarmsår mellom de undersøkte gruppene (henholdsvis 0,76 og 1,45 %, p = 0,09). Ifølge forfatterne skyldtes dette inntaket av acetylsalisylsyre hos noen pasienter (>20 %) – blant denne pasientkategorien var hyppigheten av komplikasjoner av magesår i celekoksib- og sammenligningsgruppene henholdsvis 2,01 og 2,12 % (p = 0,92), hyppigheten av symptomatiske sår og komplikasjoner derav var henholdsvis 4,7 og 6 % (p = 0,49). Samtidig ble det funnet en statistisk signifikant forskjell i hyppigheten av komplikasjoner av magesår mellom Celebrex-gruppen (0,44 %) og NSAID-gruppene (1,27 %, p = 0,04), samt hyppigheten av symptomatiske sår og komplikasjoner derav (henholdsvis 1,4 og 2,91 %, p = 0,02), hos pasienter som ikke tok acetylsalisylsyre. Frekvensen av bivirkninger fra det kardiovaskulære systemet i celekoksib- og NSAID-gruppene var imidlertid den samme uavhengig av inntaket av acetylsalisylsyre. I følge CLASS-studien er celekoksib i doser over terapeutisk dose derfor karakterisert av en lavere forekomst av symptomatiske øvre gastrointestinale sår sammenlignet med NSAID-er ved standarddoser. Samtidig behandling med lavdose aspirin resulterte i forverring av celekoksib-toleransen hos pasienter med slitasjegikt og revmatoid artritt.

Gitt at celekoksib ikke hemmer COX-1 i blodplatene, og derfor, i motsetning til ikke-selektive NSAIDs, ikke påvirker blodplateaggregeringen, har spørsmålet om en mulig økning i forekomsten av kardiovaskulære hendelser på grunn av hyperkoagulasjon (hjerteinfarkt, hjerneslag), tidligere beskrevet hos pasienter som tar en annen spesifikk COX-2-hemmer, rofekoksib, blitt mye diskutert i det siste. Imidlertid viste en analyse av en database som inkluderte mer enn 13 000 pasienter behandlet med celekoksib og resultatene av CLASS-studien hos pasienter med artrose og RA, ingen økning i forekomsten av disse komplikasjonene.

Målet med en annen dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie var å sammenligne effekt og toleranse av celekoksib 200 mg/dag og diklofenak 150 mg/dag hos 600 pasienter med kneartrose. Dynamikken i de primære effektkriteriene (VAS og WOMAC) i løpet av 6 ukers behandling med celekoksib og diklofenak var mer uttalt enn i placebogruppen. Samtidig ble det ikke funnet noen statistisk signifikant forskjell i effekt mellom de som fikk Celebrex og diklofenak. Bivirkninger ble observert hos 51 % av pasientene (i placebogruppen - i 50 %, i celekoksibgruppen - i 50 %, og i diklofenakgruppen - i 54 % av tilfellene).

Forekomst av perifert ødem, flatulens og muskelsmerter ble observert oftere i celekoksib- og diklofenakgruppene enn i placebogruppen: Andre bivirkninger var like hyppige hos pasienter som tok celekoksib og placebo. Hos pasienter som tok diklofenak, ble bivirkninger fra fordøyelsessystemet registrert oftere enn i celekoksib- og placebogruppene (henholdsvis 25, 19 og 18 %), inkludert dyspepsi, diaré, magesmerter, kvalme og forstoppelse. I tillegg ble det i diklofenakgruppen observert en statistisk signifikant økning i nivået av levertransaminaser, serumkreatinin og en reduksjon i hemoglobinkonsentrasjon sammenlignet med placebo. Slike fenomener ble ikke observert i celekoksibgruppen. Det kan konkluderes med at effekten av celekoksib i en dose på 200 mg/dag for å redusere symptomene på kneartrose er tilsvarende den til diklofenak i en dose på 150 mg/dag, men celekoksib er bedre enn sistnevnte når det gjelder sikkerhet og toleranse.

Resultatene fra nyere studier som indikerer COX-2s deltakelse i normal nyreutvikling under embryogenese og opprettholdelse av elektrolyttbalanse, krever en mer grundig studie av de nefrologiske og kardiovaskulære bivirkningene av celekoksib. I tillegg er det innhentet data om en reduksjon i den hypotensive effekten av angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere av en annen spesifikk COX-2-hemmer, rofekoksib, og en doseavhengig økning i arterielt trykk og utvikling av perifert ødem. Derfor er dataene fra A. Whelton et al. (2000), som analyserte resultatene av 50 kliniske studier med mer enn 13 000 pasienter, hvorav omtrent 5000 tok celekoksib i minst 2 år, av spesiell interesse.

De vanligste bivirkningene var perifert ødem (hos 2,1 %), arteriell hypertensjon (hos 0,8 %), men utviklingen av disse var ikke avhengig av dose og behandlingsvarighet. Generelt sett skilte ikke hyppigheten av perifert ødem hos pasienter som fikk celekoksib seg fra de som fikk placebo, og var lavere enn ved bruk av ikke-selektive NSAID-er. Utviklingen av ødem førte ikke til økning i kroppsvekt eller økning i blodtrykk, verken i gruppen som helhet eller hos pasienter med risikofaktorer for denne komplikasjonen, for eksempel hos personer som fikk diuretikabehandling. Ingen negative legemiddelinteraksjoner ble observert mellom celekoksib og beta-adrenerge reseptorblokkere, kalsiumkanalblokkere, ACE-hemmere og diuretika. Alle disse dataene gir overbevisende bevis på at celekoksib ikke bare har en gunstig gastrointestinal sikkerhetsprofil, men også tolereres godt av pasienter med høy risiko for NSAID-indusert nyreskade og hjerte- og karsykdommer. Dermed er utviklingen av nefrologiske og kardiovaskulære bivirkninger ikke en spesifikk egenskap ved COX-2-hemmere, og er sannsynligvis assosiert med særpreg til rofekoksib eller dets metabolitter.

Foreløpige analyser viste farmakoøkonomiske fordeler med celekoksib sammenlignet med ikke-selektive NSAID-er hos pasienter med risiko for å utvikle NSAID-induserte alvorlige gastrointestinale komplikasjoner, tatt i betraktning kostnadene ved forebygging av disse (bruk av misoprostol eller omeprazol). For eksempel, hos pasienter med RA uten risiko for å utvikle NSAID-gastropati, er forekomsten av disse komplikasjonene 0,4 %. Hvis vi antar at celekoksib reduserer forekomsten av denne komplikasjonen med 50 %, vil forebygging av én komplikasjon bare observeres hos 1 av 500 pasienter. Samtidig kan behandling med celekoksib hos eldre pasienter med 5 % risiko for NSAID-induserte komplikasjoner forhindre utviklingen av disse hos så mange som 1 av 40 pasienter. Dette tjente som grunnlag for å inkludere COX-2-hemmere (og primært celekoksib) i standard artrosebehandling i USA (ACR, 2000).

Målet med studien vår var å optimalisere behandlingskvaliteten basert på inkludering av COX-2-hemmeren celekoksib i komplekset av medikamentell behandling av artrose, og å studere dens innvirkning på pasientenes livskvalitet.

Femten pasienter med artrose i alderen 49–65 år ble undersøkt; gjennomsnittlig sykdomsvarighet var 5,0 + 2,3 år. Tilstedeværelse av kneleddsskade var et obligatorisk inklusjonskriterium. Røntgen stadium II ble diagnostisert hos 10 pasienter med artrose, og stadium III hos 5 pasienter. Utvaskingsperioden for NSAIDs var minst 7 dager før studiestart. Pasienter med artrose fikk celekoksib i en dose på 200 mg/dag i 3 måneder.

For å bestemme effektiviteten av behandlingen hos pasienter med slitasjegikt ble Lequesne-indeksen, smerte i henhold til VAS og behandlingens suksess i henhold til pasient og lege vurdert. Alle pasienter med slitasjegikt gjennomgikk en ultralydundersøkelse av kneleddene før og etter behandlingsforløpet ved bruk av SONOLINE Omnia (Siemens)-enheten med en 7,5L70 lineær sensor (frekvens 7,5 MHz) i "orto"-modus i longitudinelt og tverrgående plan. Under ultralyden ble det utført en lag-for-lag-vurdering av tilstanden til leddkapselen og dens synovialmembran, samt synovialvæske, hyalinbrusk, beinepifyser og periartikulært vev.

Livskvalitet ble vurdert ved hjelp av SF-36-spørreskjemaet.

Hos pasienter med artrose, mot bakgrunn av celekoksibbehandling, reduserte alvorlighetsgraden av smerte i henhold til VAS med 54 %, Lequesne-indeksen - med 51 %. Pasientene vurderte effektiviteten av behandlingen med celekoksib som svært god og god (henholdsvis 9 og 6 personer).

I følge analysen av SF-36-skalaene uttrykkes sykdommens påvirkning på pasientenes emosjonelle tilstand, fysiske funksjoner og mentale helse ubetydelig. Et stort antall positive responser på behandlingen ble observert.

Behandlingens toleranse ble vurdert som god og svært god av både legen og pasientene. Kvalme ble observert hos 1 pasient, smerter i epigastriet og høyre hypokondrium ble observert hos 2 pasienter, og synsskarpheten var redusert hos 1 pasient (ingen objektive endringer ble oppdaget under øyelegens undersøkelse).

Alle bivirkninger forsvant av seg selv og krevde ikke seponering eller reduksjon av legemiddeldosen.

Hos 85 % av pasientene med slitasjegikt ga det foreslåtte behandlingsregimet fullstendig smertelindring, og tidligere observert synovitt (ifølge klinisk undersøkelse og ultralyd) ble ikke påvist hos noen av pasientene.

Under påvirkning av kompleks terapi forbedret pasientene de fleste indikatorene på livskvalitet betydelig, spesielt daglig aktivitet og emosjonell tilstand.

En annen representant for koksibgruppen er rofekoksib. En rekke kliniske studier har fastslått effekten av rofekoksib hos pasienter med slitasjegikt (ved en dose på 12,5 mg/dag og 25 mg/dag), revmatoid artritt (25 mg/dag) og korsryggsmertesyndrom (25 mg/dag). I følge en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert sammenlignende studie av celekoksib ved en dose på 200 mg/dag (63 pasienter med kneartrose) og rofekoksib ved en dose på 25 mg/dag (59 pasienter med kneartrose), ble det etter 6 ukers behandling ikke funnet statistisk signifikante forskjeller i den positive dynamikken til de viktigste effektkriteriene med celekoksib og rofekoksib (p> 0,55), mens endringene i indikatorene var signifikant høyere enn i placebogruppen (p<0,05). Den totale forekomsten av bivirkninger var lik i celekoksib- og rofekoksib-gruppene, men førstnevnte hadde signifikant færre gastrointestinale bivirkninger, noe som indikerer at celekoksib ble bedre tolerert enn rofekoksib ved de studerte dosene.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]