Behandling av slitasjegikt: Ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAIDs)

Det første allment kjente NSAID var salisylsyre, først syntetisert i 1874; snart ble det funnet å være effektiv i revmatisk feber. I 1875 ble natriumsalicylat brukt til behandling av revmatisk feber for første gang. I midten av åttitallet av XIX århundre. Natriumsalisylat er mye brukt som et middel for behandling av feber av forskjellig opprinnelse (malaria, tyfus), revmatisk feber, revmatoid artritt og gikt. En ung kjemiker, Felix Hoffman, som jobbet hos Bayer Company i Tyskland, la en acetylgruppe til salicylsyre for å forbedre sine organoleptiske egenskaper. Dermed mer enn 100 år siden, har selskapet «Bayer» først utgitt på det farmasøytiske markedet stoffet acetylsalisylsyre og til denne dag acetylsalisylsyre fortsatt en av de mest solgte legemidlene i verden (mer enn 45 thous. Tonn per år).

Indomethacin som dukket opp i det farmasøytiske markedet i 1963, var produktet i mange år med å søke etter nye antiinflammatoriske midler. Kort tid etter indometacin ble slike stoffer som ibuprofen, naproxen og andre opprettet.

Etter mer enn et århundre etter syntesen av acetylsalisylsyre og 40 år siden innføringen av det farmasøytiske markedet indometacin gruppen av NSAID forblir en gjenstand av interesse og mye kontrovers, hovedsakelig med hensyn til de handlinger og bivirkninger av mekanismer.

Den første publikasjon som nevnte negative effekt av acetylsalisylsyre på slimhinnen i fordøyelseskanalen, dukket opp i 1938. På en gastroskopi i pasienter som tar aspirin ble funnet å erosjon og kroniske magesår .. Noe senere, andre bivirkninger av dette stoffet er blitt beskrevet. Vellykket bruk av acetylsalisylsyre hos pasienter med leddgikt bidratt til pengeinnsamling, ikke dårligere enn sin opptreden, men sikrere, spesielt i forhold til fordøyelseskanalen. Slike legemidler som fenylbutazon, indometacin og fenamater er blitt utviklet. Imidlertid er alle av dem som oppviser den samme acetylsalisylsyre, anti-pyretisk, analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet, forårsaket bivirkninger som er typiske for det. Når ulike kjemiske grupper av medikamenter har de samme terapeutiske egenskaper og er karakterisert ved den samme rekke bivirkninger, er det tydelig at deres aktivitet er forbundet med en og samme biokjemiske veien.

I flere tiår har farmakologer og biokjemister latt etter en mekanisme for virkningen av NSAID. Løse problemet oppsto i løpet av prostaglandin forskning - gruppen av biologisk aktive forbindelser som frigjøres fra alle vev unntatt erytrocytter og som dannes under virkningen av enzymet cyklooksygenase (COX) for å mobilisere fra cellemembranen arakidonsyre. JR Vane og medforfattere fra The Royal College of Surgeons påpekte at frigjøring av prostaglandiner fra sensibiliserte lungecinea-celler ble forhindret av acetylsalisylsyre. Ved hjelp av supernatanten av homogenat av cellene skadet marsvinlunge som en kilde for COX, JR Vane et al (1971) har funnet en doseavhengig inhibering av prostaglandin formasjonen under påvirkning av salicylsyre og acetylsalicylsyre og indometacin.

I videre studier med ulike NSAIDs ble det funnet at de ikke bare hemmer COX, men deres aktivitet mot COX korrelert med antiinflammatorisk aktivitet. Undertrykkelsen av COX og dermed undertrykkelsen av dannelsen av prostaglandiner begynte å bli vurdert som en enhetlig mekanisme for virkningen av NSAID.

Således er den analgetiske og anti-inflammatoriske effekten av NSAIDs på grunn av inhibering av aktiviteten av COX, et sentralt enzym i metabolismen av arakidonsyre. Det første trinnet i den inflammatoriske kaskaden er frigjøring av flerumettede fettsyrer (inkludert arakidonsyre) er koblet sammen med esterbinding med glyserol fosfolipider av cellemembraner, ved innvirkning av fosfolipase A ₂ eller C. Fri arachidonsyre blir substratet for PHN syntetase kompleks bestående av de aktive sentre og COX peroksidase. COX omdanner arakidonsyre til NRG ₂, som i sin tur omdannes til PHN ₂ under påvirkning av peroksidase. Således hemmer NSAIDer omdannelsen av arakidonsyre til PGS ₂. I tillegg er arakidonsyre et substrat for 5- og 12-lipoksygenaser som katalyserer dets transformasjon i biologisk aktive leukotriener og hydroksy-eikosatetra syrer. PG har pro-inflammatoriske egenskaper, de øker permeabiliteten til karvegveggen og frigjøringen av bradykininer.

Akkumuleringen av PG korrelerer med intensiteten av betennelse og hyperalgesi. Det er kjent at enhver perifer smerte er forbundet med en økning i følsomheten hos spesialiserte nevroner - nociceptorer, noe som skaper et signal som er anerkjent som smerte. En kraftig induktor av smertefølsomhet er PG. I seg selv er de ikke moderatorer av smerte, de er bare i stand til å øke følsomheten til nei-absorbere til forskjellige stimuli. GHG ser ut til å bytte de normale ("stille") nociceptorer til en tilstand der de lett blir spente av noen faktor.

Av spesiell interesse er oppdagelsen av to isoformer, COX-COX-1 og COX-2, som spiller en annen rolle i reguleringen av PG-syntese. På muligheten for eksistensen av to former for COX ble først å snakke etter offentliggjøring Masferrer JL et al (1990) resultatene av studier av virkningen av de bakterielle polysakkaridsyntese klimagasser ved humane monocytter in vitro. Forfatterne viste at dexametason blokkerte en økning i syntesen av PG under virkningen av et polysakkarid, men påvirket ikke dets basale nivå. I tillegg ble dexametason nedbrytende produksjon av PG ledsaget av syntesen av en ny COX. To isoformer av COX ble oppdaget av molekylærbiologer som studerte neoplastisk transformasjon av kyllingembryonceller. De fant at strukturen av den inducerbare formen av COX er forskjellig fra den konstitutive formen og kodes av andre gener.

Funksjonell aktivitet av COX-1 og COX-2

Funksjon	Splendor 1	Splendor 2
Homeostatisk / fysiologisk	Cytobeskyttelse Aktivering av blodplater Nyrefunksjon Differensiering av makrofager	Reproduksjon av Nyrefunksjon Remodeling av beinvev Funksjon av bukspyttkjertelen Vaskulær tone Reparasjon av vev
Patologisk	Betennelse	Betennelse Smerte Feber Krenkelse av spredning

COX-1 er et konstitutivt enzym som er konstant tilstede i cellene i ulike organer og regulerer syntesen av PG, som sikrer normal funksjonell aktivitet av cellene. Aktivitetsnivået av COX-1 forblir relativt konstant, mens uttrykket av COX-2 økes til 80 ganger med betennelse. Likevel er det tegn på at COX-1 også kan spille en rolle i betennelse, og COX-2 spiller en mer kompleks rolle i å regulere fysiologiske og patologiske prosesser i menneskekroppen. I de senere år har rollen av COX-2 i utviklingen av ikke bare betennelse, men også andre patofysiologiske prosesser, primært malign transformasjon av celler blitt studert.

Til tross for det faktum at begge isoformer av COX har den samme molekylvekt (71 kDa), bare 60% av aminosyrene er homologe. De har også en annen lokalisering i cellen: COX-1 er i hovedsak i cytoplasma eller endoplasmatiske retikulum, mens COX-2 er plassert i det perinukleære og endoplasmatiske retikulum.

COX-2 forårsaker syntesen av PG, som forårsaker betennelse, mitogenese, celleproliferasjon og ødeleggelse. De kraftige induktorer av COX-2-aktivitet er IL-1, TNF, epidermale og trombocytiske vekstfaktorer, og andre, dvs. De biologisk aktive faktorene som bidrar til utviklingen av betennelse.

Nylig oppstod data om den signifikante rollen som COX-2 i utviklingen av hyperalgesi. Ifølge generaliserte data kan COG-2 mRNA fremkalles i ryggmargen etter utvikling av perifer betennelse. Ifølge Institutt for reumatologi RAMS, med perifer betennelse i cerebrospinalvæsken, øker nivået av PG svært følsomt for COX-2 depresjon. Nylige studier har vist at COX-2 er et naturlig (konstitutivt) enzym som uttrykker seg i ryggmargen. COX-2 inducerer således alle områder av smerteoverføring-lokal, spinal og sentral.

Resultatene av nyere studier "sletter" således det klare skillet mellom COX-1 og COX-2 som konstitutive og inducerbare, så vel som fysiologiske og patologiske enzymer. Åpenbart kan begge isoformene i noen vev indusere betennelse, mens i andre det kan opprettholde normal funksjon av celler.

Ifølge de nyeste dataene kan det være en annen isoform - COX-3. Å undersøke effekten av COX-inhibitorer i laboratorie rotter med eksperimentell pleuritt innen 48 timer etter irritasjons injeksjon, har oppfinnerne oppdaget at selektive COX-2-inhibitorer og ikke-selektive COX-inhibitorer (for eksempel indomethacin) utviser anti-inflammatorisk aktivitet i den tidlige inflammatoriske respons som faller sammen med ekspresjonen av COX-2 protein. Imidlertid ble etter 6 timer selektive inhibitorer av COX-2 sluttet for å drive, mens den ikke-selektive fortsatte virkning. På dette tidspunkt ble COX-2 proteinuttrykk ikke observert. Mest overraskende var det faktum at etter 48 timer når den inflammatoriske prosessen er nesten helt løst, COX-2 ekspresjon dukket opp igjen. Denne COX-2-proteinet ikke induserer syntesen av pro-inflammatorisk PGE- ₂ på ingen forsøk ex vivo til eksogen arachidonsyre, og heller ikke in vivo. Omvendt, på det tidspunkt de produktene som observeres in vivo anti-PG (CHR ₂ og CHR ₂ ) og en representant for familien av cyklopentenon (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Hemming av nye COX-isoform-selektive og ikke-selektive inhibitorer av COX-2 i intervallet mellom 24 timer og 48 timer etter administrering av stimulus resulterte i betennelse som ikke er løst (som i ubehandlede dyr), og vedvarer. Ifølge DA Willoughby et al (2000) beskrev at fenomenet er den tredje isoformen COX - COX-3, som, i motsetning til den første to årsaker dannelsen av inflammatoriske prostanoider.

Det har blitt vist at NSAIDer hemmer aktiviteten til begge isoformene av COX, men deres antiinflammatoriske aktivitet er assosiert med COX-2 depresjon.

Etter å ha studert den tredimensjonale strukturen av COX-1 og COX-2 viste det seg at isoformene skiller seg fra hverandre hovedsakelig i strukturen sone substratbindende - arakidonsyre. Aktivt område COX-2 større enn den COX-1, og har en sekundær indre lomme som spiller en viktig rolle, fordi ved å tilveiebringe et farmakologisk middel "hale", kan komplementære til lommen motta stoffet, hvilke størrelser som er for store for kjernen COX-1, men formen tilsvarer COX-2-kjernen.

De mest kjente NSAIDene undertrykker primært aktiviteten til COX-1, noe som forklarer forekomsten av slike komplikasjoner som gastropati, nedsatt nyrefunksjon, blodplateaggregasjon, encefalopati, hepatotoksisitet,

NSAID-induserte bivirkninger kan forekomme hvor som helst produsert av NG, mest av alt - i fordøyelsessystemet, nyre, lever og blodsystemet. Hos eldre noen endring (reduksjon i produksjonen av saltsyre i magen motilitet av magesekken og tarmene, og blodstrømmen i hennes vekt slimhinneceller, redusert renal plasmagjennomstrømning, glomerulær filtrering, rørformet funksjon, reduksjon i det totale volumet av vann i kroppen, senke nivåer av albumin i blodplasma, reduksjon av hjerteutgang) bidrar til økt risiko for å utvikle bivirkninger av NSAIDs. Samtidig administrasjon av medikamenter i flere grupper (spesielt glukokortikoider), nærvær av andre sykdommer ( sykdommer i det kardiovaskulære system, nyre, lever, bronkial astma) også øke risikoen for toksisitet av NSAIDs.

Resultatene av studiene indikerer utseendet av symptomer på fordøyelseskanalen hos 30% av personer som tar NSAIDs. Blant eldre pasienter som tar NSAIDs, forekomsten av sykehusinnleggelse på grunn av utviklingen av magesår er 4 ganger høyere enn hos personer av samme alder som ikke tar NSAIDs. Ifølge leddgikt, revmatisme, og aldring Medical Information System (ARAMIS), y 733 1000 pasienter med slitasjegikt tar NSAIDs i 1 år, preget av alvorlige komplikasjoner fra fordøyelseskanalen. U.S. Hos pasienter med reumatoid artritt og osteoartritt registrere 16.500. Dødsfall forårsaket av NSAID, sammenlignbar AIDS dødelighet og vesentlig høyere enn dødelighet fra Hodgkins lymfom, kreft i livmorhalsen, multippelt myelom, eller bronkial astma. Arkivert en meta-analyse av 16 kontrollerte studier funnet at den relative risiko for forekomst av alvorlige bivirkninger (de som fører til sykehusinnleggelse eller død) på den delen av fordøyelseskanalen hos pasienter som tar NSAID, var i Z-ganger høyere enn den gate, ikke fikk NSAIDs. Ifølge resultatene av denne meta-analysen, risikofaktorer for alvorlige bivirkninger var alderen eldre enn 60 år, sykdom i fordøyelsessystemet (gastritt, magesår) i historien, behandling med kortikosteroider; Den høyeste risikoen for bivirkninger fra fordøyelsessystemet ble registrert i de tre første månedene av behandlingen.

Bivirkninger av NSAIDs

Bivirkninger fra fordøyelseskanalen funksjonelle lidelser omfatter, øsofagitt, esophageal striktur, gastritt, mucosal erosjon, sårdannelse, perforasjon, gastrointestinal blødning og død. Foruten de kjente virkninger av NSAID på magesekkslimhinnen og duodenalsår, er det en økende bevis på utviklingen av bivirkninger på slimhinnen i både tynne og tykke tarmen. Beskrevet NSAID-indusert enteropati, ledsaget av dannelse av strukturer i tynn og tykktarmen, magesår, perforeringer, villus atrofi av mukosa. SE Gabriel et al. (1991) beskrev nedsatt permeabilitet i tarmvegg hos pasienter som tok NSAIDs.

Ifølge endoskopiske undersøkelser, kan NSAIDs føre til erosjon og blødning i submucosal lag i noen del av fordøyelseskanalen, men er oftest i magen og antrum prepiloricheskom avdelingen. I de fleste tilfeller er erosive og ulcerative komplikasjoner av terapi med NSAIDs asymptomatiske.

Nylig har det i flere studier blitt fastslått at bare inhibering av COX-1 ikke kan forklare mekanismen for dannelsen av NSAID-induserte sår. Viktig er den direkte skadelige effekten av NSAID på cellene i mageslimhinnen med mitokondriell skade og forstyrrelsen av oksidativ fosforylering, som igjen forstyrrer energiprosessene i cellen. Det er mulig at dannelsen av sår krever tilstedeværelse av to faktorer - undertrykkelse av COX-1 og forstyrrelsen av oksidativ fosforylering. Derfor er trolig flurbiprofen og nabumeton - legemidler som ikke bryter mot oksidativ fosforylering, bedre tolerert i forhold til andre ikke-selektive NSAIDs.

Ved fortsatt bruk av NSAIDs, er utviklingen av bivirkninger avhengig av dosering og varighet av behandlingen. Inntak av NSAID i 3 måneder forårsaker bivirkninger av fordøyelseskanalen hos 1-2% av pasientene, i løpet av året - i 2-5%.

For tiden diskuteres den mulige rollen som Helicobacter pylori i utviklingen av NSAID-induserte bivirkninger fra fordøyelsessystemet. Det er kjent at 95% av pasienter med peptisk ulcus duodeni infisert med Helicobacter pylori, mens i de fleste tilfeller, NSAID-induserte bivirkninger som utvikles i den gastriske slimhinne, hvor infeksjonen er 60-80%. I tillegg er mekanismen for skade på slimhinnen i fordøyelseskanalen Helicobacter pylori ikke forbundet med syntesen av PG. Likevel, det er dokumentert at NSAIDs har en rolle i gjentakelse av magesår, slik at pasienter med magesår historie står i fare for bivirkninger med NSAIDs. I dag er det ikke kjent om den reduserte utrydding av Helicobacter / Ry / ori risikoen for bivirkninger fra fordøyelsessystemet hos pasienter som får NSAIDs.

NSAIDS kan forårsake bivirkninger i nyrene, inkludert akutt nyresvikt / prerenal azotemi, renal vasokonstriksjon, allergisk nefritt, nefrotisk syndrom, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, natrium- og vannretensjon, og motstand mot en diuretisk behandling, hyponatremi. Epidemiologiske studier data tyder på en lav risiko for nyredysfunksjon ved innvirkning av NSAIDs.

Risikofaktorer for utvikling av bivirkninger fra nyrene hos pasienter som tar NSAIDs.

• Tilstedeværelse av nyrepatologi
• Diabetes mellitus
• Arteriell hypertensjon
• Kongestiv hjertesvikt
• Leverbeten
• Reduksjon av volumet av sirkulerende blod (diuretika, svette)

Nephrotoxicitet av NSAIDs er realisert ved to mekanismer - undertrykking av syntese av PG og idiosyncrasi mot NSAIDs. Ved normal perfusjon produserer nyrene ikke GHG, så det er ingen bivirkninger ved bruk av NSAIDs. Reduksjon av renal perfusjon (med CRF og CHF, dehydrering, leversykdom, i alderdom) ledsages av produksjon av PGE ₂ og PP ₂. Disse PGene induserer lokal vasodilasjon for å opprettholde normal glomerulær blodstrøm, og stimulerer også diurese, natriurese og frigjøring av renin. Hvis en slik pasient tar NSAIDs, har han redusert nyreblodstrøm og glomerulær filtrering, økt sekresjon av antidiuretisk hormon, natriumklorid og vannretensjon, undertrykt reninfrigivelse. Det er en tilstand av giporeninemisk hypoalldosteronisme, muligens utvikling av akutt nyresvikt. Hemning av COX NSAID kan også forårsake hyperkalemi, spesielt hos pasienter med andre sykdommer, spesielt diabetes, så vel som alle de justerbare virkningene av diuretisk og antihypertensiv terapi.

Allergisk interstitiell nefritt er en manifestasjon av idiosynkrasier til NSAIDs er ledsaget av feber, utslett og eosinofili oppstår etter 1-2 uker etter nachalaterapii NSAIDs og gjennomgår omvendt utvikling på deres avbestillings. Andre manifestasjoner av idiosyncrasi mot NSAIDs inkluderer lipoid nefrose og papillær nekrose.

Til tross for at hepatotoksisitet er en sjelden manifestasjon av NSAID-intoleranse, varierer forekomsten av denne bivirkningen ved bruk av forskjellige stoffer i denne gruppen. Således skader på leveren ved mottak av O-acetylsalisylsyre er avhengig av dosen av medikament og sykdom - i systemisk lupus erythematosus og juvenil revmatoid artritt hepatotoksisitet utvikler seg hyppigere enn i andre sykdommer. Hepatopati forårsaket ved å ta aspirin, ofte asymptomatisk, sjelden fører til utvikling av kronisk leversvikt og svært sjelden - død.

[1], [2], [3], [4]

Typer av NSAID-indusert leverskade

Hepatotsellyulyarnыy	Kolestatisk	Mixed
Acetylsalisylsyre Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproxen

I tillegg var det data om leverskader med nimesulid.

De fleste pasienter som tar denne klassen av rusmidler, er blant de eldre som trenger konstant forebygging av akutte kardiovaskulære hendelser. Basert på analysen 181,441 historier WA Ray et al (2002) har konkludert at til tross for den kombinerte blokkering av COX-1 og COX-2, trenger ikke-selektive NSAID ikke utøver kardiobeskyttende virkning (i motsetning til aspirin lav-dose), slik at De kan foreskrives sammen med acetylsalisylsyre. Så, ibuprofen blokkerer den inhiberende effekt av lav-dose acetylsalicylsyre på frigjøringen av tromboksan og blodplateaggregasjon, og et langsomtvirkende diclofenac har forsinket og derfor lignende effekt kombinert med acetylsalisylsyre bedre. Samtidig, det funnet at coxibs og paracetamol ikke konkurrere med acetylsalisylsyre i lave doser mot disaggregation funksjon. Imidlertid kan acetylsalicylsyre degradere NSAID tolerabilitet, som demonstrert i studiet CLASS. Således, ved valg av NSAID pasient som mottok acetylsalisylsyre i lave doser, er det nødvendig å betrakte innholdet i deres interaksjon.

NSAIDs forårsaker bivirkninger på leveren

Veldig sjelden	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroksikam
Sjelden	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

De siste årene har det blitt presserende i samspillet mellom NSAIDs og blodtrykkssenkende medisiner, samt bruk av NSAIDs hos pasienter med arteriell hypertensjon. Det er kjent at i forbindelse med undertrykkelse av COX-1 er nødvendig for å opprettholde mange fysiologiske funksjoner, inkludert renal blodstrøm, kan NSAIDs nøytralisere effekten av mange antihypertensive midler, spesielt med ACE-inhibitorer og beta-blokkere. Videre er virkningen av spesifikke inhibitorer av COX-2 i det kardiovaskulære system dårlig forstått. I en randomisert sammenlignende studie, bruk av celecoxib (200 mg / dag) og rofecoxib (25 mg / dag) på mer enn 800 pasienter med osteoartritt motta antihypertensiva for essensiell hypertensjon, A. Welton et al (2001) fant at det systoliske blodtrykket den økte i 17% av pasientene som ble behandlet med rofecoxib og celecoxib tar 11%, og diastolisk blodtrykk - ved 2,3 og 1,5%, respektivt. Etter 6 ukers behandling hos pasienter behandlet med rofecoxib, øket det systoliske blodtrykket med et gjennomsnitt på 2,5 mm Hg. Art. Sammenlignet med grunnlinjen, og i gruppen av pasienter som tar celecoxib og med redusert med 0,5 mm Hg. Art. Forfatterne kom til den konklusjon om kompatibiliteten coxibs og blodtrykkssenkende medisiner, men celecoxib toleranse var bedre - mindre utviklet ødem syndrom og destabilisering av blodtrykket. Nesten halvparten av pasientene i begge grupper av medikamenter frem hypotensive diuretika tall, ACE-hemmere, kalsiumantagonister, beta-adrenoceptor-blokker i monoterapi, de gjenværende pasienter i hver gruppe (48,5 og 44,9%, henholdsvis - celecoxib og rofecoxib) og kombinasjonsterapi mer enn en tredjedel (37,9 og 37,1%) i hver gruppe - acetylsalisylsyre i lave doser. Således er resultatene fra denne studien indikerer kompatibiliteten av spesifikke COX-2-inhibitorer rofecoxib og celecoxib med forskjellige antihypertensive medikamenter, eller kombinasjoner derav, så vel som en kombinasjon med acetylsalisylsyre, i nærvær av risikoen for trombose.

I tillegg til mediert PG har NSAID også andre effekter som ikke er forbundet med PG og COX. Blant dem - en direkte innvirkning på ulike prosesser i celler og cellemembraner. Således hemmer NSAID aktiveringen og kjemotaksen av neutrofile granulocytter, reduserer produksjonen av frie oksygenradikaler i dem. Som lipofile stoffer er NSAID-er innebygd i lipid-bilaget av cellemembraner, og derved hindre interaksjon mellom proteiner, hemmer signaloverføring. Noen NSAIDs in vitro hemmer inntaket av fagocytter i betennelsessonen.

Sammen med inhibering av GH-syntese er det data om andre mekanismer for smertestillende aktivitet av NSAIDs. De omfatter: central opioidnopodobnoe antinociceptiv virkning: blokkering av NMDA-petseptorov (økt syntese kinureninovoy syre), endres konformasjon og subenhet G-protein, hemming av afferente smertesignaler (neurokininer, glutaminsyre), forhøyede nivåer av 5-hydroxytryptamin. Eksistensen av den PG-uavhengig mekanisme for indirekte bevis for dissosiasjon data mellom anti-inflammatoriske (COX-avhengig) og analgetiske (antinociceptive) virkning av NSAIDs.

Klassifisering av NSAIDs

En rekke NSAIDer påvirker syntesen av proteoglykaner med kondrocytter in vitro. JT Dinger og M. Parker (1997) foreslo klassifisering av NSAID basert på deres effekt in vitro på syntesen av matrikskomponentene i brusk i slitasjegikt:

inhiberende:

• indometacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

nøytral:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimulerende:

• tenidap,
• Aceclofenac.

Imidlertid er ekstrapoleringen av resultatene av slike studier til menneskekroppen tvilsom. GJ Carrol et al (1992) ble utført månedlig leddvæske aspirasjon fra kneet i 20 pasienter med osteoartritt som tok piroksikam, og viste en svak reduksjon i konsentrasjonen av keratansulfat. Til tross for det faktum at de oppnådde resultatene kan indikere en reduksjon i katabolismen av proteoglycaner, som forfatterne understreker, er andre tolkninger mulige.

Salicylater hemmer aktiviteten av fosfolipase C i makrofager. Noen NSAIDs in vitro hemmer produksjonen av reumatoide faktorer, hemmer adhesjonen av nøytrofiler til endotelceller og redusere L-selektin ekspresjon, for derved å inhibere migrering av granulocytter i inflammasjonsområdet.

En annen viktig ikke-GHG-relatert biologisk effekt av NSAID er effekten på metabolismen av nitrogenoksid. Således hemmer NSAIDs NF-kV-avhengig transkripsjon, noe som fører til blokkering av inducerbar NO-syntase. Siste indusert av pro-inflammatoriske cytokiner, frembringer store mengder av NO, som fører til økt tegn på betennelse -. Hyperemia, øket vaskulær permeabilitet, etc. Acetylsalisylsyre i terapeutiske doser inhiberer ekspresjonen av induserbare NO-syntase og påfølgende produksjon av NO.

Således, i henhold til typen av blokkering av COX, er NSAIDer delt inn i selektive og ikke-selektive COX-hemmere. Selektive hemmere av COX-2 har et mindre spekter av bivirkninger og bedre toleranse. Relativ selektivitet NSAIDs for hver isomer er definert som forholdet mellom COX-2 / COX-1 og 1C er beregnet ut fra indikatoren ₅₀ av medikamentet for begge isoformer som uttrykker den medikamentkonsentrasjon som inhiberer PG-syntese med 50%. Selektivitetskoeffisienten under 1 indikerer relativ selektivitet for COX-2, mens koeffisienten over 1 er relativ selektivitet for COX-1.

Klassifisering av NSAIDs, avhengig av deres evne til selektivt å blokkere aktiviteten til COX-1 eller COX-2

Selektive hemmere av COX-1	Inhibitorer av COX-1 og COX-2	Selektive hemmere av COX-2	Meget selektive COX-2 hemmere
Acetylsalisylsyre i lave doser	De fleste NSAIDs	Meloksikam Naʙumeton Etodolac Nimesulid	Celecoxib Rofekoksiʙ Flosulid

For å bestemme COX-selektiviteten til NSAID, brukes ulike eksperimentelle modeller. Det skal bemerkes at en direkte sammenligning studier NSAID selektivitet oppnås i forskjellige laboratorier er ikke mulig, da 1C indikatorer ₅₀, og forholdet mellom COX-2 / COX-1 er meget variert selv ved bruk av samme metode. Denne variasjonen kan avhenge av typen av celler brukt som en modell, slik som den enzympreparatet, inkubasjonstiden med NSAID metode for å indusere COX-2 proteininnholdet i dyrkningsmediet og andre. Således, for eksempel, oppviser nabumeton COX-2-selektive egenskaper i modellen ved hjelp av murine enzym mikrosomale membraner, men COX-2-selektivitet er ikke nok til å vise det på den menneskelige enzymet i cellemodeller eller mikrosomale membraner eller celler i menneskelig blod ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

For å kunne vurdere NSAIDs selektivitet mer korrekt, er det derfor nødvendig at resultatene bekreftes på flere modeller. Den mest avslørende var studier ved bruk av humane blodlegemer. Selv om absoluttverdien kan variere, er rekkefølgen av COX-2 / COX-1-forholdet generelt det samme når forbindelsene undersøkes på flere måter.

Ikke-selektive COX-hemmere har ikke mistet sin relevans på grunn av deres høye antiinflammatoriske aktivitet, uttalt analgetisk effekt, men deres bruk er forbundet med større sannsynlighet for å utvikle bivirkninger.

Det finnes flere titalls NSAIDs, som ligner på kjemiske, farmakologiske egenskaper og virkningsmekanisme.

Til dags dato finnes det ingen klare tegn på overlegenhet av ett NSAID over en annen i effektivitet. Selv om, ifølge multisenterstudien, er fordelene av stoffet i denne gruppen avslørt, er dette ofte ikke bekreftet i rutinemessig klinisk praksis. Imidlertid er det realistisk å vurdere og sammenligne toleransen for NSAIDs. Sikkerhet er den viktigste funksjonen ved hvilken stoffene i denne gruppen er forskjellige.

I en multikenterstudie, The LINK Study, ble det påvist at langvarig bruk av indometacin resulterer i en 2 ganger økning i leddbrusk tap sammenlignet med placebo. Hepatotoksisitet observeres oftere ved behandling med diclofenak. Aseptisk meningitt er en sjelden, men alvorlig sidereaksjon mot å ta ibuprofen og sulindac. Cystitis er en komplikasjon som observeres med tiaprofeninsyre; Alveolitis kan induseres av naproxen, indomethacin forårsaker døsighet. Endringer i blodformel, samt ulike hudutslett kan av og til forekomme når alle NSAIDs tas. Ifølge N. Bateman (1994), blant unselective NSAIDs, er ibuprofen og diklofenak mest trygge, og de mest giftige er piroxicam og azaprase. Imidlertid fastslår D. Henry og medforfattere (1996) at toleransen av ibuprofen i høye doser ikke var forskjellig fra naproxen og indometacin. På samme tid, effektiviteten og sikkerheten av derivatene av propionsyre dannet grunnlaget for frigjøring av OTC-formuleringer av disse medikamenter (ibuprofen, ketoprofen og naproksen), som er mye brukt for lindring av smerte av forskjellig genese.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klassifisering av NSAIDs ved kjemisk struktur

I. Derivater av syrer
Arylkarboksylsyrer
A. Salicylsyrederivater (salicylater)	B. Derivatene av antranilsyre (fenamater)
Acetylsalisylsyre	Flufenaminsyre
Diflunisal	Mephenaminsyre
Trisalicylate	MEKLOFENAMINSYRE
Benorilat	Nifluminsyre
Natriumsalisylat	Giftig syre
Arylalkansyrer
A. Derivater av arylacetic acid	B. Derivater av heteroarylacetat syre
Diclofenac	Tolmetin
Fenklofenac	Zomepirak
Alklofenak	Kloperak
Fentiatsak	Ketorolac
B. Indol / indoleddiksyre derivater	D. Derivater av arylpropionsyre
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Syret tiaprofenisk
	Pirprofen
Enolik syrer
A. Pyrazolonderivater av pyrazolidinedioner)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoksykam
Azapropazon	Meloksikam
Feprazon	Feprazon
II. Ikke-syre derivater
Flurprokvazon	Proquazone
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulid
III. Kombinerte preparater
Diklofenak + Misoprostol
Fenylbutazon + dexametason og andre.

På grunn av de alvorlige bivirkninger i fordøyelsessystemet forårsaket av NSAID er avhengig av dosen av medikament, fore COX-selektive NSAID pasienter med osteoartritt for smertelindring bør være lav, dvs.. E. "Analgesic" dose, som kan økes til "anti-inflammatorisk "Hvis den første viste seg å være ineffektiv. Pasienter med risiko for COX-nonselektive NSAID, selv i lave doser, bør foreskrives i kombinasjon med gastroprotektorer.

De seks måneders placebo-kontrollert klinisk studie slimhinner (misoprostol Ulcer Komplikasjoner Utbytte sikkerheten) tilsetning av syntetisk analog GHG- misoprostol (800 ug / dag) til NSAID resulterte i lavere forekomst av alvorlige bivirkninger fra fordøyelsessystemet til 40% sammenlignet med placebo. På samme tid, til tross for det store antall pasienter undersøkt (omtrent 9.000.000.), Reduksjon med misoprostol risiko for bivirkninger nesten nådde statistisk signifikans (p = 0,049). Videre var bruken av misoprostol forbundet med andre dose-relaterte bivirkninger, spesielt med diaré. Misoprostol i en dose på 400 mg / dag er bedre tolerert enn 800 ug / dag, men ifølge fibrogastroskopii fører til mindre magesekkbeskyttende virkning.

Som et alternativ, er det tilrådelig å bruke misoprostol antagonister H- ₂ -reseptor (f.eks famotidin) blokkere eller protonpumpeinhibitor (f.eks omeprazol). Begge grupper medikamenter viste effekt ved behandling og forebygging av NSAID-induserte sår i studier ved bruk av fibrogastroskopi. Men i vanlige terapeutiske doser H ₂ -antagonister var mindre effektive enn misoprostol, omeprazol, mens det ikke var dårligere resultater ved behandling av NSAID-induserte ulcerasjoner, skilles bedre toleranse og kjennetegnes ved en lavere tilbakefallsrate.

Meloksikam er en selektiv hemmer av COX-2. Sikkerheten til meloxikam in vivo og effektiviteten hos pasienter med slitasjegikt er notert i mange publikasjoner.

Hovedoppgaven for en multisenter, prospektiv, dobbeltblind, randomisert studie Meloxicam Storskala International Study Safety Assessment (MELISSA) var å undersøke toleranse meloksikam (i Ukraina er registrert og brukt stoffet Movalis produksjonsselskap «Boehringer Ingelheim») i store relativt ikke-randomiserte grupper av pasienter med og utfylle data innhentet andre studier i mer begrensede omstendigheter (Hawkey C. Et al., 1998). Som referansepreparat diclofenac ble valgt - et preparat med et forholdsvis lavt nivå av toksisitet for fordøyelseskanalen. Ifølge studier Distel M. Et al (1996) og J. Hosie et al (1996), den dose av meloksikam er 7,5 mg / dag har blitt anbefalt å benytte et kort forløpet ved forverring av symptomer på osteoartritt. Studien inkluderte 10,051 pasienter med osteoartritt, som ble delt inn i tre grupper, avhengig av behandlingen mottatt (meloksikam - 7,5 mg / dag, den doseringsform av diklofenac med modifisert frigivelse av virksomt stoff - 100 mg / dag eller placebo i 28 dager) . I gruppen behandlet med meloksikam, rapporterte betydelig færre bivirkninger i fordøyelsessystemet enn i pasienter behandlet med diklofenak (fig. 99). Den meloksikam gruppe ved 5, og i gruppen av diklofenak i 7 pasienter hadde alvorlige bivirkninger (ulcerogen virkning ulcer perforering, gastrointestinal blødning) (p> 0,05). Endoskopisk i 4 pasienter behandlet med diklofenak, blir sår komplikasjoner detekteres, mens de som ikke er angitt i meloksikam gruppe. I gruppen av meloksikam totale varighet av sykehusinnleggelse på grunn av bivirkninger var 5 dager, mens i gruppen av diklofenak - 121 dager. Blant nekte behandling i forbindelse med de 254 (5,48%) pasienter tok meloksikam og 373 pasienter (7,96%) - diclofenac (p <0,001). Bivirkninger fra fordøyelseskanalen har vært årsak til svikt av pasienter for å fortsette behandlingen i 3,02% av tilfellene i gruppen av meloksikam og 6,14% av diklofenak-gruppen (p <0,001). Men en betydelig større antall pasienter som ble behandlet med meloksikam, nektet ytterligere behandling på grunn av sin manglende effektivitet (80 ute 4635 i gruppen 49 av meloksikam og diklofenak i 4688-gruppen, p <0,01). I gruppen av pasienter som tar diclofenac, også registrert en markert forbedring på VAS smerte enn i den meloksikam gruppe. Således viser resultatene at meloksikam vesentlig bedre toleranseprofil sammenlignet med andre steroide antiinflammatoriske midler, deriblant diklofenak, som kan være forårsaket av COX-2-selektivitet, så vel som andre faktorer (f.eks dose).

Meta-analyse av 10 randomiserte komparative studier av effekten og / eller toleranse av meloksikam i doser på 7,5 mg / dag og 15 mg / dag og referanse NSAIDs (piroksikam - 20 mg / dag, diklofenak - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / dag) den viste at første forårsaket betydelig færre bivirkninger sammenlignet med referanse NSAID (relative forhold - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Spesielt pasienter som får meloksikam, sjelden nevnt ulcerogen virkning, sår perforasjon og gastrointestinal blødning (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), de sjelden nektet ytterligere behandling i forbindelse med utviklingen av bivirkninger (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), og mindre ofte klaget over dyspepsi (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid er et NSAID som er forskjellig fra andre medlemmer av denne klassen i fravær av sure egenskaper. Nimesulid er en representant for en relativt ny gruppe sulfonanilidderivater (Bennett A., 1996). Interessant var nimesulid først karakterisert som en svak COX-inhibitor, som ble funnet i ulike in vitro-studier. Det ble antatt at for "nimesulide" er "ikke-staglandin" -mekanismen viktigere. Ifølge JR Vane og RM Boning (1996) er selektiviteten av nimesulid, bestemt in vitro ved bruk av et system av intakte celler, 0,1.

Farmakokinetikk på grunn av ikke bare til dens selektivitet for COX-2, men med funksjonen av dets kjemiske struktur (i motsetning til andre NSAID, har nimesulid svake sure egenskaper) og halveringstiden (y nimesulid - 1,5-5 timer ved piroksikam - ca 2 dager).

Blokkering av enzymet fosfodiesterase IV forårsaker også andre positive effekter av nimesulid:

• undertrykkelse av produksjonen av frie oksygenradikaler,
• blokkering av metalloproteaser (stromelysin (proteoglykanase) og kollagenase)
• antihistamin effekt.

Resultatene av mange studier indikerer høy effektivitet og sikkerhet for nimesulid hos pasienter med slitasjegikt. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie P. Blardi et al (1991) studerte virkningen av nimesulid på 40 pasienter med "osteoartritt forskjellige lokaliseringer" nimesulid og funnet fordel i å redusere alvorlighetsgraden av smerte i ledd og morgenstivhet. I en annen studie med lignende utforming RL Dreiser et al (1991) har funnet en betydelig fordel ved nimesulid sammenlignet med placebo ved behandling av 60 pasienter med osteoartritt av kneet i 2 uker i henhold til VAS smerte og API Lequesne, forekomsten av bivirkninger hos pasienter gruppe , som fikk stoffet, oversteg ikke det i placebogruppen.

I tabell. Resultatene av kontrollerte studier som sammenligner effekten og sikkerheten til nimesulid med referanse NSAIDs er oppsummert. Varigheten av behandlingen i disse studiene varierte fra 3 uker til 6 måneder, nimesulide og referansemedikamenter gitt i terapeutiske doser, med unntak for studie utført V. Fossaluzza et al (1989), hvor den daglige dosen av naproksen (500 mg) var klart utilstrekkelig.

Celecoxib er den første representanten for en gruppe coxibs-spesifikke hemmere av COX-2. Stoffet oppfyller alle kriteriene for en COX-2 spesifikke NSAID - hemmer COX-2 in vitro og in vivo, viser anti-inflammatorisk og smertestillende aktivitet hos mennesker, den dose som er nødvendig for å hemme PG-syntesen i magen og nedsatt blodplate-aggregering in vivo, mange ganger høyere terapeutisk. For hemning av COX-1 burde celecoxib konsentrasjon 375 ganger høyere enn den for undertrykkelse av COX-2.

En av de første store komparative studier av effekten av celecoxib (Ukraina registrert stoffet Celebrex, som i fellesskap fremmet av selskapet «Pfizen» og «Pharmacia Corp.») var en studie utført av L. Simon et al (1999), hvor 1149 pasienter med artrose var fordeles i flere grupper: celecoxib ved 100, 200 og 400 mg 2 ganger om dagen (240.235 og 218 pasienter, henholdsvis), naproksen 500 mg to ganger daglig (225 pasienter) og placebo (213 pasienter). Effekten av begge legemidlene var betydelig høyere enn placebo. Frekvensen detekteres ved endoskopi magesår slimhinnene i fordøyelseskanalen membraner i placebogruppen var 4%, det ikke var forskjellig fra det hos pasienter som mottok celecoxib (100 mg, 2 ganger om dagen - 6%; 200 mg 2 ganger om dagen - 4% , i en dose på 400 mg to ganger daglig - 6%, p> 0,05 i alle tilfeller). Frekvensen av lesjoner i fordøyelseskanalen hos pasienter behandlet med naproxen var signifikant høyere - 26% (p <0,001 sammenlignet med placebo, og alle doser av celecoxib).

Den KLASSE ( av den Celecoxib langsiktig Arthritis Sikkerhetsstudie) - en multisenter (386 steder) kontrollert, dobbel-blind, randomisert studie av toleranse av celecoxib i 8059 pasienter med osteoartritt og revmatoid artritt. Studien legemiddel ble administrert i en dose på 400 mg 2 eller 4 ganger om dagen, det vil si, ved en dose på 2 eller 4 ganger høyere enn den tillatte FDA for pasienter med reumatoid artritt og osteoartritt, mens referansemedikamenter administrert i terapeutiske doser: .. Ibuprofen dose 800 mg 3 ganger daglig og diklofenak i en dose på 75 mg 2 ganger daglig. I tillegg, for å forebygge akutte kardiovaskulære hendelser, inntak av acetylsalisylsyre i en dose på mindre enn 325 mg / dag. Resultatene tyder på at forekomsten av uheldige virkninger fra den øvre mage-tarmkanalen ved hjelp av celecoxib i en dose 2-4 ganger større enn de maksimale terapeutiske, i 6 måneder mindre enn når sammenlignings narkotika (ibuprofen og diclofenac) i standard terapeutiske doser. Pasienter som tar NSAID var betydelig mer sannsynlig enn celecoxib i behandling, observerte utvikling av symptomatiske sår i den øvre mage-tarmkanalen og dets komplikasjoner (perforering, stenose, blødning) - i celecoxib-gruppen frekvensen av disse bivirkninger var 2,08%, i gruppen av sammenligningsdroger - 3,54% (p = 0,02). I et mer detaljert statistisk analyse viste ingen signifikant forskjell i forekomsten av komplikasjoner av mage- og duodenalsår mellom studiegrupper (0,76 og 1,45%, henholdsvis, p = 0,09). Ifølge forfatterne ble det forbundet med mottagerdelen av pasientene (> 20%) acetylsalicylsyre - blant denne pasientpopulasjonen forekomsten av komplikasjoner av magesår i celecoxib gruppene og sammenlignende stoffer var henholdsvis 2,01 og 2,12% (p = 0,92) , hyppigheten av symptomatiske sår og deres komplikasjoner - henholdsvis 4,7 og 6% (p = 0,49). På samme tid i pasienter som ikke tar aspirin ble påvist statistisk signifikante forskjeller mellom forekomsten av komplikasjoner pepticheskihyazv celecoxib grupper (0,44%) og steroide antiinflammatoriske midler (1,27%, p = 0,04), og frekvensen av symptomatiske sår og deres komplikasjoner (henholdsvis 1,4 og 2,91%, p = 0,02). Imidlertid, forekomsten av bivirkninger av det kardiovaskulære systemet og NSAID celecoxib gruppene var den samme uavhengig av acetylsalicylsyre. Derfor, i henhold KLASSE studier til celecoxib i doser som overstiger den terapeutiske en, karakterisert ved en lavere forekomst av symptomatisk sår øvre mage- og tarmkanalen, sammenlignet med NSAID i standarddoser. Samtidig behandling av acetylsalisylsyre i lave doser førte til en forringelse av celecoxib toleransen hos pasienter med osteoartritt og revmatoid artritt.

Gitt at celecoxib ikke hemmer blodplate-COX-1 og dermed, i motsetning til ikke-selektive NSAID ingen effekt på blodplate-aggregering, diskuterer nylig omfattende en mulig økning i hyppigheten av kardiovaskulære hendelser, på grunn av hyperkoagulering (infarktmiokarda, hjerneslag), beskrevet tidligere hos pasienter som tar en annen spesifikk hemmer av COX-2-rofecoxib. Imidlertid, når en database analysen, som inkluderte mer enn 13 000 pasienter behandlet med celecoxib, og klassen studien resultater hos pasienter med OA og RA viste ingen økning i hyppigheten av slike komplikasjoner.

Hensikten med en dobbelt-blind, placebokontrollert, randomisert undersøkelse var å sammenligne effektiviteten og toleransen av celecoxib i en dose på 200 mg / dag, og diklofenak ved en dose på 150 mg / dag i 600 pasienter med OA i kneet. Dynamikken i det primære effekt (VAS og WOMAC) under behandling med celecoxib og diklofenak i 6 uker var mer uttalt enn i placebogruppen. Samtidig var det ingen statistisk signifikant forskjell i effekt mellom de som mottok celebrex og diklofenak. I 51% av pasientene med observerte bivirkninger (placebo - 50%, i gruppen av celecoxib - 50% i gruppen av diklofenak - i 54% av tilfellene).

Utseendet av perifert ødem, flatulens, og myalgi var hyppigere i gruppen av celecoxib og diklofenak enn i placebogruppen: Andre bivirkninger som forekom med samme hyppighet hos pasienter behandlet med celecoxib og placebo. Hos pasienter som behandles med diklofenak, oftere enn i celecoxib-gruppen og placebo ble registrert bivirkninger i fordøyelsessystemet (25, 19 og 18%, respektivt), blant dem - dyspepsi, diaré, magesmerter, kvalme og forstoppelse. I tillegg, i den gruppe av diklofenak, en statistisk signifikant økning i leverenzymer, serumkreatinin og redusert hemoglobin konsentrasjon sammenlignet med placebo. I celecoxib-gruppen har ingen slike fenomen blitt identifisert. Det kan konkluderes med at effektiviteten av celecoxib 200 mg / dag i å redusere symptomer på osteoartritt i kneleddet er ekvivalent med den av diklofenak i en dose på 150 mg / dag, men den sistnevnte er overlegen i forhold til celecoxib sikkerhet og toleranse.

Resultater av nyere studier indikerer involveringen av COX-2 i normal nyre utvikling i løpet av embryogenesen, og å opprettholde elektrolyttbalanse, krever mer inngående studie av nyre og kardiovaskulære bivirkninger av celecoxib. Videre, datareduksjon av andre spesifikke COX-2 inhibitor rofecoxib antihypertensive effekt av angiotensin-omdannende enzym (ACE) og doseavhengig økning i blodtrykk og utvikling av perifert ødem. Det er derfor spesielt stor interesse er data A. Whelton et al (2000), som analyserte resultatene av 50 kliniske studier med mer enn 13.000 pasienter, ca 5000 av dem fikk celekoksib ikke mindre enn 2 år.

De vanligste bivirkningene var perifert ødem (2,1%), arteriell hypertensjon (0,8%), men deres utvikling var ikke avhengig av dose og behandlingsvarighet. Generelt varierte frekvensen av perifert ødem hos pasienter som fikk celecoxib, ikke fra placebobehandlede pasienter og var lavere enn hos ikke-selektive NSAIDs. Utviklingen av ødem resulterte ikke i økt kroppsvekt eller økt blodtrykk, enten i gruppen som helhet eller hos pasienter med risikofaktorer for denne komplikasjonen, som for eksempel de som mottar vanndrivende behandling. Det var ingen negative stoffinteraksjoner av celecoxib med beta-adrenerge blokkere, kalsiumkanalblokkere, ACE-hemmere og diuretika. Alle disse data antyder sterkt at celecoxib ikke bare har en gunstig sikkerhetsprofil i forhold til fordøyelseskanalen, men også godt tolerert av pasienter med en høy risiko for NSAID-indusert nyreskade og sykdommer i det kardiovaskulære systemet. Således er utviklingen nephrological og kardiovaskulære bivirkninger som ikke er spesifikk klasse betyr den egenskapen av COX-2-inhibitorer og, sannsynligvis på grunn av den særegen til rofecoxib eller dets metabolitter.

Preliminær analyse viste legemiddel fordeler celecoxib sammenlignet med ikke-selektive NSAID i risikopasienter utvikler alvorlig NSAID-induserte komplikasjoner i den gastrointestinale trakt, basert på forhindring av deres kostnader (anvendelse av misoprostol eller omeprazol). For eksempel, i pasienter med RA, uten risiko for NSAID-gastropati Forekomsten av disse komplikasjoner er 0,4%. Forutsatt at celecoxib reduserer forekomsten av komplikasjoner med 50%, vil forebygging av komplikasjoner observeres bare i en ut av hver 500 pasienter. Samtidig kan behandling med celecoxib hos eldre pasienter med 5% risiko for NSAID-induserte komplikasjoner hindre utviklingen hos 1 av 40 pasienter. Dette var basis for inkludering av COX-2-inhibitorer (og hovedsakelig celecoxib) i OA terapi i den amerikanske standarden (ACR, 2000).

Målet med studien var å optimalisere kvaliteten på behandlingen basert på inkludering i behandlingskomplekset av OA-COX-2 hemmer celecoxib og å studere effekten på pasientens livskvalitet.

15 pasienter med OA i alderen 49-65 år ble undersøkt, gjennomsnittlig varighet av sykdommen var 5,0 + 2,3 år. Et obligatorisk kriterium for inkludering i studien var tilstedeværelsen av kneledd. I 10 pasienter med OA ble II radiografisk stadium diagnostisert, hos 5 pasienter - III. Vaskeperioden for NSAIDs var minst 7 dager før studiet startet. Pasienter med OA mottok celecoxib i en dose på 200 mg / dag i 3 måneder.

For å bestemme effektiviteten av terapi i pasienter med osteoartritt ble evaluert Lequesne indeks, smerte VAS, effekten av behandlingen i henhold til pasienten og legen. Alle pasienter med osteoartritt før og etter avsluttet terapi utført ultrasonografi kneledd på enheten SONOLINE Omnia (Siemens) linjeføleren 7,5L70 (frekvens 7,5 MHz) «orto» modus i de langsgående og tverrgående plan. Under ultralyd utført lagvis vurdering av leddkapselen og dens leddhinnen og synovialvæsken hyalinbrusk, epiphysis ben og periartikulære vev.

Livskvaliteten ble vurdert ved hjelp av SF-36 spørreskjema.

Hos pasienter med OA på bakgrunn av behandling med celecoxib, reduserte alvorlighetsgraden av VAS med 54%, Leken-indeksen med 51%. Pasientene evaluerte effektiviteten av celecoxibbehandling som meget god og god (henholdsvis 9 og 6 personer).

Ifølge analysen av SF-36-skalaer er sykdomsvirkningen på følelsesmessig tilstand, fysiske funksjoner og psykisk helse hos pasienter ikke særlig signifikant. Et stort antall positive responser på behandling ble notert.

Toleransen av behandlingen vurderes som god og veldig god av både legen og pasientene. Kvalme ble observert hos 1 pasient, 2 - smerte i den epigastriske regionen og høyre øvre kvadrant, i 1 - reduksjon i synsstyrken (det var ingen objektive endringer i undersøkelsen av øyeleggen).

Alle bivirkningene forsvant på egenhånd og krever ikke kansellering eller reduksjon av dosen av legemidlet.

I 85% av pasienter med slitasjegiktighet, fikk det foreslåtte behandlingsprogrammet å stoppe smerten helt, og den tidligere nevnte synovitt (ifølge klinisk undersøkelse, ultralyd) ble ikke funnet hos noen av pasientene.

Under påvirkning av komplisert terapi ble flertallet av livskvalitetsindikatorer og spesielt daglig aktivitet og følelsesmessig tilstand betydelig forbedret hos pasienter.

En annen representant for coxibgruppen er rofecoxib. Effektiviteten av rofecoxib i pasienter med osteoartritt (ved en dose på 12,5 mg / dag og 25 mg / dag), reumatoid artritt (25 mg / dag) og syndrom smerter i nedre del av ryggen (25 mg / dag) er installert en rekke kliniske studier. I henhold til dobbelt-blind, placebokontrollert, randomisert sammenlignende studie påføring av celecoxib på 200 mg / dag (63 pasienter med osteoartritt i kneet) og rofecoxib 25 mg / dag (59 pasienter med osteoartritt i kneet), etter 6 uker med behandling var ingen statistisk signifikante forskjeller i den positive dynamikken i nøkkelytelseskriteriene i pasienter som mottok celecoxib og rofecoxib ble funnet (p> 0,55), mens endringer i indeksene var betydelig høyere enn i placebogruppen (p <0,05). Det totale antall av uønskede hendelser i grupper celecoxib og rofecoxib var det samme, men i de første mye mindre markerte bivirkninger fra fordøyelseskanalen, noe som indikerer en bedre toleranse sammenlignet med celecoxib rofecoxib i de undersøkte doser.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]