Behandling av forverring av multippel sklerose

Glukokortikoider og kortikotropin i behandlingen av multippel sklerose

I 1949 rapporterte Philipp Hench forbedring hos 14 pasienter med revmatoid artritt med forbindelse E (kortison) og kortikotropin. Dr. Hench og to biokjemikere, EC Kendall og T. Reichstein, ble tildelt Nobelprisen i medisin eller fysiologi for sin oppdagelse av den klinisk signifikante antiinflammatoriske effekten av steroider. Dette førte til utbredt bruk av disse legemidlene i behandlingen av autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander. Den første rapporten om bruken av dem ved multippel sklerose var i 1950, da adrenokortikotropisk hormon (ACTH) ble administrert til en liten gruppe pasienter ved hjelp av en åpen metode. Selv om disse studiene ikke klarte å demonstrere effektiviteten av ACTH, forbedret pasientenes tilstand seg med behandlingen. Imidlertid har andre ukontrollerte studier av ACTH vist at det ikke har noen signifikant effekt på sykdommens kroniske forløp, selv om det gir en viss fordel ved å redusere alvorlighetsgraden av eksaserbasjoner. Tilsvarende fant studier av ACTH ved optikusnevritt signifikant forbedring i hastigheten og omfanget av synsbedring innen den første måneden av behandlingen, men ingen forskjell mellom gruppene etter 1 år. Selv om flere studier med oral prednisolon rapporterte lignende forbedringer i funksjon etter en eksaserbasjon, hadde kronisk oral steroidbruk i opptil 2 år ingen effekt på progresjonen av nevrologisk underskudd.

Tidlig på 1980-tallet ble det publisert både åpne og blindede studier som viste at intravenøs prednisolon forbedret korttidsutfallet for pasienter med attakkvis multippel sklerose. Randomiserte studier som sammenlignet ACTH med intravenøs metylprednisolon viste at sistnevnte var like effektivt som ACTH, men hadde færre bivirkninger. Startdosen av intravenøs metylprednisolon varierte fra 20 mg/kg/dag i 3 dager til 1 g i 7 dager. Som et resultat av disse rapportene ble interessen for glukokortikoidbehandling fornyet fordi korttidsbehandling med intravenøs metylprednisolon var mer praktisk for pasienten og hadde færre bivirkninger enn ACTH.

Den anbefalte dosen metylprednisolon for intravenøs administrering varierer fra 500 til 1500 mg per dag. Den administreres daglig som en enkelt dose eller i delte doser i 3 til 10 dager. Behandlingsvarigheten kan forkortes hvis det er rask respons eller økes hvis det ikke er noen bedring.

Risikoen for komplikasjoner med korte kurer med intravenøs metylprednisolon er minimal. Hjertearytmi, anafylaktiske reaksjoner og epileptiske anfall forekommer sjelden. Risikoen for disse bivirkningene kan minimeres ved å infundere legemidlet over 2–3 timer. Det anbefales å gjennomføre den første kuren på sykehus under tilsyn av erfarent helsepersonell. Andre komplikasjoner forbundet med introduksjonen av dette legemidlet er mindre infeksjoner (urinveisinfeksjoner, oral eller vaginal candidiasis), hyperglykemi, mage-tarmlidelser (dyspepsi, gastritt, forverring av magesår, akutt pankreatitt), psykiske lidelser (depresjon, eufori, emosjonell labilitet), ansiktsrødme, smaksforstyrrelser, søvnløshet, mild vektøkning, parestesi og akne. Steroidabstinenssyndrom er også velkjent, og oppstår når høye doser hormoner plutselig seponeres og er preget av muskelsmerter, artralgi, tretthet og feber. Det kan minimeres ved gradvis å seponere glukokortikoider ved bruk av oral prednison, startende med en dose på 1 mg/kg/dag. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler som ibuprofen kan også brukes i stedet for prednison.

Administrasjon av høye doser glukokortikoider reduserer antallet gadoliniumforsterkende lesjoner på MR, sannsynligvis på grunn av gjenoppretting av integriteten til blod-hjerne-barrieren. En rekke farmakologiske egenskaper ved glukokortikoider kan bidra til disse effektene. Dermed motvirker glukokortikoider vasodilatasjon ved å hemme produksjonen av mediatorer, inkludert nitrogenoksid. Den immunsuppressive effekten av glukokortikoider kan redusere penetrasjonen av inflammatoriske celler inn i hjernens perivenuære rom. I tillegg hemmer glukokortikoider produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, reduserer uttrykket av aktiveringsmarkører på immunologiske og endotelceller, og reduserer antistoffproduksjon. De hemmer også aktiviteten til T-lymfocytter og makrofager og reduserer uttrykket av IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa og INFy. Glukokortikoider hemmer også uttrykket av IL-2-reseptorer og dermed signaloverføring, samt uttrykket av klasse II MHC-molekyler på makrofager. I tillegg svekker bruken av disse midlene funksjonen til CD4-lymfocytter i større grad enn CD8-lymfocytter. Samtidig har ikke glukokortikoider noen permanent effekt på immunparametre ved multippel sklerose. Hos de fleste pasienter endres ikke den oligoklonale antistoffindeksen under behandlingen, og en midlertidig reduksjon i IgG-syntese i cerebrospinalvæsken korrelerer ikke med klinisk forbedring.

Det er vanskelig å skille den immunsuppressive effekten fra den direkte antiinflammatoriske effekten av glukokortikoider ved multippel sklerose. Resultatene fra Glucocorticoid Efficacy in Optic Neuritis Study er imidlertid bemerkelsesverdige, og viser at høydose metylprednisolon (i motsetning til placebo eller oral prednison) reduserte risikoen for en andre episode av demyelinisering over 2 år.

I studien av Beck et al. (1992) ble 457 pasienter randomisert til tre grupper: én fikk intravenøs metylprednisolon i en dose på 1 g/dag i 3 dager, etterfulgt av bytte til oral prednison i en dose på 1 mg/kg/dag i 11 dager. Den andre gruppen fikk oral prednison i en dose på 1 mg/kg/dag i 14 dager, og den tredje fikk placebo i samme periode. På den 15. dagen ble graden av gjenoppretting av synsfunksjoner vurdert; synsfeltenes tilstand og kontrastfølsomhet (men ikke synsskarphet) var bedre i pasientgruppen som fikk intravenøs metylprednisolon enn i de to andre gruppene. Innen den 6. måneden etter behandlingen ble en liten, men klinisk signifikant forbedring i de studerte parametrene opprettholdt. Etter 2 års oppfølging var tilbakefallsraten for optikusnevritt signifikant høyere hos pasienter som fikk prednison (27 %) enn hos de som fikk metylprednisolon (13 %) eller placebo (15 %). Av pasientene som ikke oppfylte kriteriene for definitiv eller sannsynlig multippel sklerose ved studiestart, hadde 13 % (50 av 389) et nytt tilbakefall innen 2 år som ville tillate diagnose av sykdommen. Risikoen var høyere i tilfeller der MR ved studiestart avdekket minst to lesjoner med typiske størrelser og plasseringer for multippel sklerose. I denne gruppen var risikoen for tilbakefall betydelig lavere med intravenøs metylprednisolon (16 %) enn med prednison (32 %) eller placebo (36 %). Effekten av intravenøs metylprednisolon i å bremse utviklingen av klinisk signifikant multippel sklerose ble imidlertid ikke opprettholdt 3 og 4 år etter behandling.

Basert på disse resultatene kan høydose intravenøs metylprednisolon anbefales for behandling av forverring av optikusnevritt ved unormale MR-skanninger, om ikke for å fremskynde rekonvalesensen, så for å forsinke utviklingen av klinisk tydelig multippel sklerose.

Senere studier som sammenlignet orale glukokortikoider (prednison og metylprednisolon) med standarddoser av intravenøs metylprednisolon i behandlingen av eksaserbasjoner, fant imidlertid ingen fordel av høydose intravenøs metylprednisolon. Resultatene av denne studien bør imidlertid ses med forsiktighet fordi det ble brukt ikke-ekvivalente doser, det var ingen kontrollgruppe, og forbedringen med intravenøs behandling som har blitt vist i andre studier, ikke ble påvist. Dessuten ble ikke MR brukt til å vurdere effekten. Derfor er det behov for mer overbevisende kliniske studier som inkluderer vurdering av blod-hjerne-barrieren (inkludert MR) for å vurdere nytten av intravenøse glukokortikoider.

Kronisk immunsuppresjon i behandlingen av multippel sklerose

[ 1 ], [ 2 ]

Immunsuppresjon med cyklofosfamid

Cytotoksiske legemidler brukes til å indusere langvarig remisjon hos pasienter med raskt progressiv multippel sklerose. Det best studerte legemidlet for dets effekt ved multippel sklerose er cyklofosfamid, et alkyleringsmiddel utviklet for over 40 år siden for behandling av kreft. Cyklofosfamid har en doseavhengig cytotoksisk effekt på leukocytter og andre raskt delende celler. I utgangspunktet reduseres antallet lymfocytter mer enn antallet granulocytter, mens høyere doser påvirker begge celletyper. Ved en dose på mindre enn 600 mg/m² ^reduseres antallet B-celler i større grad enn antallet T-celler, og legemidlet påvirker CD8-lymfocytter i større grad enn CD-celler. Høyere doser påvirker begge typer T-celler likt. Midlertidig stabilisering i opptil 1 år hos pasienter med raskt progressiv sykdom oppnås med høy dose intravenøs cyklofosfamid (400–500 mg daglig i 10–14 dager), noe som reduserer antallet hvite blodlegemer med 900–2000 celler/ ^mm³. Disse studiene klarte ikke å opprettholde blindingen på grunn av den uventede utviklingen av alopecia hos pasienter som fikk cyklofosfamid. Gjenopptagelse av progresjon etter 1 år ble observert hos to tredjedeler av intensivt behandlede pasienter, noe som krevde gjentatt induksjon av remisjon med høy dose cyklofosfamid eller månedlig enkeltdose ("booster") på 1 mg. Dette behandlingsregimet var mer effektivt hos yngre individer med kortere sykdomsvarighet. En annen randomisert, placebokontrollert studie klarte ikke å bekrefte effekten av cyklofosfamidinduksjon av remisjon.

Andre studier har bekreftet effekten av vedlikeholdsregimer med cyklofosfamid gitt primært eller etter et induksjonsregime hos pasienter med sekundær progressiv eller remitterende sykdom. Månedlig "booster"-administrering av cyklofosfamid etter et induksjonsregime kan betydelig (opptil 2,5 år) forsinke starten på behandlingsresistens hos pasienter under 40 år med sekundær progressiv multippel sklerose. Bruken av legemidlet er imidlertid betydelig begrenset av bivirkningene, inkludert kvalme, oppkast, alopecia og hemoragisk blærekatarr. For tiden brukes cyklofosfamid hos en liten andel unge pasienter som er i stand til å bevege seg uavhengig, hvis sykdom er resistent mot andre behandlingsmetoder og fortsetter å utvikle seg.

Immunsuppresjon med kladribin

Kladribin (2-klordeoksyadenosin) er en purinanalog som er resistent mot deaminering av adenosindeaminase. Kladribin har en selektiv toksisk effekt på delende og hvilende lymfocytter ved å påvirke bypassveien som fortrinnsvis brukes av disse cellene. En enkelt behandlingskur kan indusere lymfopeni som vedvarer i opptil 1 år. Selv om en dobbeltblind crossover-studie viste at behandling resulterte i stabilisering av pasienter med raskt progressiv sykdom, har disse resultatene ikke blitt reprodusert hos pasienter med primær eller sekundær progressiv multippel sklerose. Kladribin kan undertrykke benmargsfunksjonen, noe som påvirker dannelsen av alle blodelementer. En betydelig reduksjon i antall lymfocytter med CD3-, CD4-, CD8- og CD25-markører vedvarer i ett år etter behandling. Kladribin er fortsatt en eksperimentell behandling for tiden.

Immunsuppresjon med migoksantron

Mitoksantron er et antracendion-antitumorlegemiddel som hemmer DNA- og RNA-syntese. Legemidlets effekt har blitt studert ved både relapserende-remitterende og sekundær progressiv multippel sklerose, med doser på 12 mg/m2 ^og 5 mg/ ^m2 administrert intravenøst hver 3. måned i 2 år. Resultatene viser at en høyere dose mitoksantron, sammenlignet med placebo, fører til en betydelig reduksjon i hyppigheten av eksaserbasjoner og antall nye aktive lesjoner på MR, og reduserer også akkumuleringsraten av nevrologiske defekter. Generelt tolereres mitoksantron godt. Imidlertid er dets evne til å forårsake kardiotoksisitet av spesiell bekymring, og det anbefales derfor å begrense den totale dosen mitoksantron som mottas i løpet av livet. I denne forbindelse ^kan kontinuerlig kvartalsvis administrering av legemidlet i en dose på 12 mg/m2 fortsette i ikke mer enn 2-3 år. For tiden er legemidlet godkjent for bruk hos pasienter med både relapserende-remitterende multippel sklerose (med tendens til progresjon og ineffektivitet av andre legemidler) og sekundær progressiv multippel sklerose.

Andre immunsuppressive midler

Behovet for langtidsbehandling av multippel sklerose har tvunget frem studier og bruk av andre immunsuppressive midler som ville være tryggere for langtidsadministrasjon. Siden studier har vist at noen av disse midlene har en delvis effekt og noe bremser sykdomsprogresjonen, brukes de fortsatt hos en viss andel pasienter.

Azatioprin

Azatioprin er en purinantagonist som omdannes til sin aktive metabolitt 6-merkaptopurin i tarmveggen, leveren og røde blodlegemer. Legemidlet brukes primært for å forhindre avstøting av allograft, for å undertrykke reaksjonen til podet vev mot verten, og i behandling av revmatoid artritt som er resistent mot andre behandlinger. 6-merkaptopurin hemmer aktiviteten til enzymer som sikrer purinproduksjon, noe som fører til uttømming av cellulære purinreserver og undertrykkelse av DNA- og RNA-syntese. Som et resultat har legemidlet en forsinket toksisk effekt på leukocytter, som er relativt selektive for replikerende celler som reagerer på antigener. Ved nevrologiske sykdommer er azatioprin spesielt mye brukt ved myasthenia gravis og multippel sklerose i doser på 2,0 til 3,0 mg/kg/dag. Imidlertid er det bare vist en begrenset terapeutisk effekt av legemidlet hos pasienter med multippel sklerose. En 3-årig, dobbeltblind, randomisert studie utført av den britiske og nederlandske Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988) med 354 pasienter viste at gjennomsnittlig EEDS-skåre sank med 0,62 poeng under behandling, mens den sank med 0,8 poeng under placebo. En liten reduksjon i gjennomsnittlig eksaserbasjonsfrekvens fra 2,5 til 2,2 var ikke statistisk signifikant. En annen studie viste en moderat reduksjon i eksaserbasjonsfrekvensen, som var mer uttalt i det andre behandlingsåret. En omfattende metaanalyse av blinde studier av azatioprin bekreftet små forskjeller i favør av pasienter behandlet med azatioprin, noe som først ble tydelig i det andre og tredje behandlingsåret.

Det er en minimal langsiktig risiko forbundet med azatioprinbehandling, assosiert med en liten økning i sannsynligheten for å utvikle kreft, men dette oppdages først når behandlingsvarigheten overstiger 5 år. Bivirkninger i mage-tarmkanalen kan føre til mukositt, hvis manifestasjoner (hvis milde) kan reduseres ved å redusere dosen eller ta legemidlet sammen med mat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ciklosporin

Ciklosporin A er isolert fra jordsoppen Tolypocladium inflatum. Det blokkerer proliferasjonen av autoreaktive T-lymfocytter ved å hemme signaltransduksjonsveier, er effektivt for å forhindre transplantatavstøtning ved organtransplantasjoner og forbedrer resultatene av allogene benmargstransplantasjoner. Ciklosporin binder seg til intracellulære immunofilinreseptorer og virker på calneurin og serin-treoninfosfatase. Administrasjon av ciklosporin til pasienter med raskt progredierende multippel sklerose i doser som er tilstrekkelige til å opprettholde blodkonsentrasjonen på 310–430 ng/ml i 2 år, resulterte i en statistisk signifikant, men moderat reduksjon i alvorlighetsgraden av funksjonsnedsettelsen og forsinket tidspunktet da pasienten ble rullestolbundet. I løpet av studien falt imidlertid et betydelig antall pasienter ut av både ciklosporingruppen (44 %) og placebogruppen (33 %). Startdosen var 6 mg/kg/dag, deretter justert slik at serumkreatininnivået ikke økte mer enn 1,5 ganger fra startnivået. Nefrotoksisitet og arteriell hypertensjon var de to vanligste komplikasjonene som krevde seponering av legemidlet. En annen 2-årig randomisert dobbeltblind studie viste en gunstig effekt av legemidlet på progresjonsraten av multippel sklerose, hyppigheten av forverringene og alvorlighetsgraden av funksjonsnedsettelsen. Generelt er bruken av ciklosporin ved multippel sklerose begrenset på grunn av lav effekt, nefrotoksisitet og muligheten for andre bivirkninger forbundet med langvarig bruk av legemidlet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metotreksat

Oral administrering av små doser metotreksat har vist seg å være en effektiv, relativt giftfri metode for behandling av ulike inflammatoriske sykdommer, først og fremst revmatoid artritt og psoriasis. Metotreksat, en folsyreantagonist, hemmer ulike biokjemiske reaksjoner, som påvirker syntesen av proteiner, DNA og RNA. Virkningsmekanismen for metotreksat ved multippel sklerose er fortsatt ukjent, men det er fastslått at legemidlet hemmer IL-6-aktivitet, reduserer nivået av IL-2- og TNFa-reseptorer, og har en antiproliferativ effekt på mononukleære celler. Ved relapserende-remitterende multippel sklerose reduserer bruk av metotreksat hyppigheten av eksaserbasjoner betydelig. Imidlertid klarte ikke en 18-måneders studie å demonstrere legemidlets effektivitet i det sekundært progressive forløpet. I en stor, randomisert, dobbeltblind studie av 60 pasienter med sekundært progressiv sykdom forhindret ikke lavdose metotreksat (7,5 mg ukentlig) forverring av bevegelse, men bevarte funksjonen i øvre lem. Metotreksat er dermed en relativt trygg behandling for pasienter med progressiv multippel sklerose som beholder uavhengig bevegelse.

Andre uspesifikke immunterapimetoder

Total lymfeknutebestråling

Total lymfeknutbestråling brukes til å behandle både maligniteter og autoimmune sykdommer, inkludert Hodgkins sykdom og revmatoid artritt, som er resistente mot annen behandling. I tillegg forlenger denne metoden transplantatoverlevelse ved organtransplantasjoner og forårsaker langvarig immunsuppresjon med en absolutt reduksjon i lymfocyttall. I to dobbeltblinde, placebokontrollerte studier (kontrollgruppen fikk simulert stråling) bremset total lymfeknutbestråling i en dose på 1980 c1p i 2 uker sykdomsprogresjonen. Effekten korrelerte med graden av lymfopeni og ble forlenget ved administrering av lave doser glukokortikoider.

Plasmaferese

Det finnes rapporter om plasmaferese sin evne til å stabilisere tilstanden til pasienter med fulminante former for demyelinisering i sentralnervesystemet, inkludert akutt disseminert encefalomyelitt. Hos pasienter med multippel sklerose akselererte plasmaferese i kombinasjon med ACTH og cyklofosfamid rekonvalesensen hos pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose, men etter et år ble det ikke observert noen signifikant klinisk effekt. I en liten randomisert, enkeltblind crossover-studie hos pasienter med sekundær progressiv sykdom, viste en sammenligning av plasmaferese og azatioprin ingen signifikante forskjeller i antall aktive lesjoner i henhold til MR-data.

Intravenøs immunglobulin

En dobbeltblind, randomisert studie viste at intravenøst immunglobulin, når det administreres månedlig i en dose på 0,2 g/kg i 2 år, kan redusere hyppigheten av eksaserbasjoner og alvorlighetsgraden av nevrologisk svekkelse hos pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose. Disse resultatene krever imidlertid bekreftelse. I likhet med plasmaferese brukes immunglobulin til å stabilisere pasienter med ADEM og fulminante former for multippel sklerose. Legemidlet testes for tiden i behandlingen av resistente former for optikusnevritt og sekundær progressiv multippel sklerose. Generelt sett er plassen til intravenøst immunglobulin i behandlingen av multippel sklerose, samt det optimale bruksskjemaet, fortsatt uklart.

Glatirameracetat

Glatirameracetat, tidligere kalt kopolymer, ble godkjent for bruk hos pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose i 1996. Legemidlet injiseres subkutant daglig i en dose på 20 mg. Blodnivåene av legemidlet kan ikke påvises. Legemidlet er en blanding av syntetiske polypeptider som består av acetatsalter av fire L-aminosyrer - glutamin, alanin, tyrosin og lysin. Etter injeksjon brytes glatirameracetat raskt ned i mindre fragmenter. Legemidlet brukes til å redusere hyppigheten av eksaserbasjoner hos pasienter med relapserende-remitterende multippel sklerose. I den kliniske hovedstudien i fase III reduserte glatirameracetat hyppigheten av eksaserbasjoner med en tredjedel. En mer uttalt reduksjon i hyppigheten av eksaserbasjoner ble observert hos pasienter med minimal eller mild funksjonsnedsettelse. Milde hudreaksjoner, inkludert erytem eller ødem, kan forekomme på injeksjonsstedet. Selv om legemidlet sjelden forårsaker systemiske bivirkninger, kan bruken være begrenset hos pasienter som opplever "vasogene" reaksjoner umiddelbart etter administrering. Når det gjelder sikkerhet under drektighet, er legemidlet klassifisert som kategori C, noe som indikerer fravær av komplikasjoner ved administrering til drektige dyr, mens interferoner er klassifisert som kategori B. Derfor bør glatirameracetat foretrekkes blant immunmodulerende midler ved drektighet.

Glatirameracetat er ett av en serie legemidler utviklet ved Weizmann-instituttet tidlig på 1970-tallet for å studere eksperimentell allergisk encefalomyelitt. Det inneholder aminosyrer som finnes i rikelig med myelinbasisk protein. I stedet for å forårsake EAE, forhindret legemidlet imidlertid utviklingen av dette hos en rekke forsøksdyr som ble injisert med hvit substans-ekstrakt eller myelinbasisk protein med Freunds komplette adjuvans. Selv om virkningsmekanismen er ukjent, antas det å binde seg direkte til MHC klasse II-molekyler for å danne et kompleks eller for å forhindre at de binder seg til myelinbasisk protein. Induksjon av MBP-spesifikke suppressorceller er også mulig.

Resultatene fra hovedstudien gjenskapte resultatene fra en tidligere placebokontrollert studie, som fant en signifikant reduksjon i tilbakefallsrate og en økning i andelen pasienter uten tilbakefall. Studien med to sentre fant imidlertid ingen signifikant nedgang i utviklingen av funksjonsnedsettelse ved sekundær progressiv multippel sklerose, selv om ett senter viste en liten, men statistisk signifikant effekt.

Hovedfase III-studien ble utført på 251 pasienter ved 11 sentre og viste at introduksjonen av glatirameracetat reduserte hyppigheten av eksaserbasjoner betydelig, økte andelen pasienter uten eksaserbasjoner og forlenget tiden til første eksaserbasjon hos pasientene. Legemidlets evne til å bremse utviklingen av nevrologiske defekter ble indirekte dokumentert av det faktum at en større andel av pasientene behandlet med placebo hadde en forverring av EDSS på 1 poeng eller mer, og at en større andel av pasientene behandlet med det aktive legemidlet hadde en forbedring av EDSS-skåren på 1 poeng eller mer. Imidlertid var andelen pasienter hvis tilstand ikke forverret seg omtrent den samme i begge gruppene. Bivirkninger under behandling med glatirameracetat var generelt minimale sammenlignet med de under behandling med interferoner. Imidlertid opplevde 15 % av pasientene en forbigående reaksjon karakterisert ved rødme, en følelse av tetthet i brystet, hjertebank, angst og kortpustethet. Lignende følelser forekom hos bare 3,2 % av pasientene behandlet med placebo. Denne reaksjonen, hvis årsak er ukjent, varer fra 30 sekunder til 30 minutter og er ikke ledsaget av endringer i EKG.