Behandling av eksacerbasjoner av multippel sklerose

Glukokortikoider og kortikotropin ved behandling av multippel sklerose

I 1949 rapporterte Philip Genc (E. Hench) forbedring hos 14 pasienter med revmatoid artritt ved bruk av forbindelse E (kortison) og kortikotropin. For oppdagelsen av den klinisk signifikante antiinflammatoriske effekten av steroider, dr. Gench og de to biokjemikere E.K. Kendall (ES Kenda11) og T. Reichstein (T. Reichstein) ble tildelt Nobelprisen i medisin og fysiologi. En konsekvens var den utbredt bruk av disse stoffene i behandlingen av autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander. Den første rapporten om bruk av disse midlene for multippel sklerose går tilbake til 1950, da adrenokortikotrop hormon (ACTH) ble brukt i en liten gruppe pasienter ved bruk av en åpen teknikk. Selv om disse studiene ikke viste effekten av ACTH, forbedret tilstanden til pasientene på bakgrunn av behandlingen. Andre ukontrollerte studier av ACTH har imidlertid vist at det ikke har noen signifikant effekt på sykdommens kroniske forløb, selv om det gir noen fordel, og reduserer alvorlighetsgraden av eksacerbasjoner. Tilsvarende viste ACTH-tester med optisk neuritt en signifikant forbedring i hastigheten og fullstendigheten av gjenoppretting av visuell funksjon i den første behandlingsmåneden, men ingen forskjeller mellom gruppene etter 1 år. Selv om flere studier med prednisolon ble rapportert å ha tilsvarende forbedring i funksjon etter eksacerbasjon, har langvarig bruk av steroider i inntil 2 år ikke påvirket utviklingen av nevrologisk defekt.

I begynnelsen av 1980-tallet ble både åpne og blinde studier publisert som viste at intravenøst administrert prednisolon forbedrer tilstanden til pasienter med remittering av multippel sklerose på kort sikt. I randomiserte studier som sammenlignet ACTH med intravenøs metylprednisolon ble det vist at sistnevnte ikke er mindre enn ACTH, men forårsaker færre bivirkninger. Den første dosen av intravenøs metylprednisolon varierte fra 20 mg / kg / dag i 3 dager til 1 g i 7 dager. Som et resultat av den nylig økte interesse i disse meldinger glukokortikoidterapi som en kort løpet av intravenøs metylprednisolon var mer hensiktsmessig for pasienten og forårsaker færre bivirkninger enn behandling med ACTH.

Den anbefalte dosen av metylprednisolon til intravenøs administrering varierer fra 500 til 1500 mg per dag. Det administreres daglig en gang eller i delte doser i 3-10 dager. Varigheten av behandlingen kan forkortes ved rask reaksjon eller økes dersom det ikke er noen forbedring.

Risikoen for komplikasjoner med korte kurer av intravenøs metylprednisolon er minimal. Av og til er det hjertearytmier, anafylaktiske reaksjoner og beslag. Risikoen for disse bivirkningene kan minimeres hvis stoffet er infundert innen 2-3 timer. Det første kurset bør fortrinnsvis gjennomføres på sykehus under tilsyn av erfarent medisinsk personell. Andre komplikasjoner i forbindelse med innføring av medikamentet - en liten infeksjon (urinveisinfeksjon, oral eller vaginal candidiasis), hyperglykemi, gastrointestinale forstyrrelser (dyspepsi, gastritt, forverring av peptisk ulcus, akutt pankreatitt), psykiske lidelser (depresjon, eufori, emosjonelle labilitet), flushing, smaksforstyrrelser, søvnløshet, mild vektøkning, parestesi, utseendet på akne. Vel kjent som steroid abstinenssyndrom, oppstår når et plutselig opphør av administrering av høye doser av hormoner og manifestere myalgi, artralgi, tretthet, feber. Det kan minimeres ved gradvis uttrekking av glukokortikoider via prednison innover fra en dose på 1 mg / kg / dag. I stedet kan du bruke prednison og ikke-steroide antiinflammatoriske midler som ibuprofen.

Innføringen av høye doser glukokortikoider reduserer antall foci på MR, akkumulerende gadolinium, sannsynligvis på grunn av restaurering av integriteten til blod-hjernebarrieren. En rekke farmakologiske egenskaper glukokortikoider kan bidra til disse effektene. Således motvirker glukokortikoider vasodilasjon, som hemmer produksjonen av dets mediatorer, inkludert nitrogenoksid. Den immunosuppressive effekten av glukokortikoider kan redusere penetrasjon av inflammatoriske celler inn i hjernens periveneulære rom. I tillegg hemmer glukokortikoider produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, reduserer ekspresjonen av aktiveringsmarkører på immunologiske og endotelceller, reduserer produksjonen av antistoffer. De hemmer også aktiviteten til T-lymfocytter og makrofager og reduserer ekspresjonen av IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa og INFO. Glukokortikoider også hemme ekspresjonen av IL-2-reseptorer, og følgelig overføring av signal, så vel som ekspresjon av klasse II-MHC-molekyler på makrofager. I tillegg, mot bakgrunnen av bruken av disse midlene, er funksjonen av CD4-lymfocytter svakere enn for CD8-lymfocytter. Samtidig har glukokortikoider ingen permanent effekt på immunparametere i multippel sklerose. I de fleste pasienter endres de oligoklonale antistoffene ikke på bakgrunn av behandling, og den midlertidige reduksjonen i IgG-syntese i CSF korrelerer ikke med klinisk forbedring.

Det er vanskelig å skille den immunosuppressive effekten fra den direkte antiinflammatoriske effekten av glukokortikoider i multippel sklerose. Men resultatene er ganske bemerkelsesverdig forskning på effektiviteten av glukokortikoider med optisk nevritt, som viste at høye doser av metylprednisolon (i motsetning til placebo eller prednison tas gjennom munnen) reduserer risikoen for tilbakevendende episoder av demyelinisering i løpet av 2 år.

I Veck et a1 (1992) studien, 457 pasienter ble randomisert inn i 3 grupper: en injisert metylprednisolon på / i en dose på 1 g / dag i 3 dager etterfulgt av overføring til prednison oralt i en dose på 1 mg / kg / dag i 11 dager. Den andre gruppen ble foreskrevet prednison oral i en dose på 1 mg / kg / dag i 14 dager, og den tredje i samme periode ble tildelt en placebo. På den 15. Dagen av lignings graden av gjenvinning av visuell funksjon, mens tilstanden av det visuelle feltet, og kontrastfølsomhet (men ikke synsstyrke) var bedre i gruppen av pasienter som er i / ble administrert metylprednisolon enn i de to andre gruppene. Ved den 6. Måned etter behandlingen ble det observert en lett, men klinisk meningsfull forbedring i de studerte indikatorene. Etter 2 år med observasjon vist at hyppigheten av tilbakefall med optisk nevritt var signifikant høyere hos pasienter som fikk prednison (27%) enn i pasienter injisert med metylprednisolon (13%) eller placebo (15%). Av de pasientene som ikke tilfredsstiller kriteriene for pålitelig eller sannsynlig multippel sklerose ved baseline, 13% (50 av 389) kom andre forverring å diagnostisere sykdommen innen 2 år. Risikoen var høyere i de tilfellene da MR på tidspunktet for inkludering oppdaget minst to foci med typisk for multippel sklerose størrelse og lokalisering. I denne gruppen var risikoen for re-angrep betydelig lavere med intravenøs metylprednisolon (16%) sammenlignet med prednison (32%) eller placebo (36%). Men effekten av intravenøs metylprednisolon er å bremse utviklingen av klinisk definitiv multippel sklerose er ikke vedlikeholdes på tredje og fjerde år etter behandling.

Basert på disse resultater, kan intravenøs administrering av høye doser metylprednisolon være anbefalt for behandling av forverringer av optisk nevritt, i nærvær av lesjoner på MR, om ikke for å øke hastigheten på utvinning, for å forsinke begynnelsen av klinisk multippel sklerose.

Imidlertid kan senere studier som sammenstille innad glukokortikoid (prednison og metylprednisolon) med standarddoser metylprednisolon administrert intravenøst, i behandling av akutt, viste ingen fordeler intravenøst reduser høye doser av metylprednisolon. Imidlertid bør resultatene fra dette studiet sees kritisk, fordi de ikke-ekvivalente doser ble anvendt, var det ingen kontrollgruppen, viste noen forbedring på bakgrunn av intravenøs terapi, som er blitt demonstrert i andre studier. Dessuten ble ingen MR brukt til å evaluere effekten. Følgelig er det behov for en mer overbevisende kliniske forsøk som har tatt for vurdering av tilstanden til blod-hjerne barrieren (inkludert MRI), - for å vurdere muligheten for intravenøs administrering av glukokortikoider.

Kronisk immunosuppresjon i behandlingen av multippel sklerose

[1], [2]

Immunsuppresjon med cyklofosfamid

Cytotoksiske legemidler brukes til å indusere langsiktig remisjon hos pasienter med raskt progressiv multippel sklerose. Effekten av multiple-sclerosis cyclophosphamid, et alkyleringsmiddel utviklet for mer enn 40 år siden for behandling av kreft, har blitt best studert. Syklofosfamid utøver en doseavhengig cytotoksisk effekt på leukocytter og andre raskt delende celler. I begynnelsen avtar antallet lymfocytter mer enn antall granulocytter, mens høyere doser påvirker begge celletyper. Ved en dose på mindre enn 600 mg / m ² antallet B-celler ble redusert til en større grad enn antallet av T-celler, og CD8-lymfocytter i stoffet påvirker i større grad enn på CD-celler. Høyere doser påvirker også begge typer T-celler. Midlertidig stabilisering av opp til 1 år, til pasienter med hurtig progressiv sykdom gitt ved intravenøs administrering av høye doser av cyklofosfamid (400 til 500 mg per dag i 10-14 dager), redusert leukocytt-tellingen til 900-2000 celler per 1 mm ³. Disse studiene klarte ikke å opprettholde en blind karakter på grunn av uventet utvikling av alopeci hos pasienter som fikk cyklofosfamid. Gjenopptaking av progresjon etter 1 år ble observert i 2/3 av aktivt behandlede pasienter, som fordrer gjentatt remisjon induksjon ved hjelp av høye doser av cyklofosfamid eller månedlig enkelt ( "booster") administrasjon i en dose på 1 mg. Denne behandlingsordningen var mer effektiv hos unge med kortere varighet av sykdommen. I en annen randomisert, placebokontrollert studie var det ikke mulig å bekrefte effekten av remisjon induksjon med cyklofosfamid.

Andre studier har bekreftet virkningen av cyklofosfamid støtteordninger betegnet primært eller etter induksjonsbehandlinger i pasienter med sekundær progressiv og remitterende kurs. Monthly "booster" administrering av cyklofosfamid etter induksjon ordninger kan betraktelig (opptil 2,5 år) forsinke utvikling av resistens mot behandling av pasienter som er yngre enn 40 år med sekundær progressiv multippel sklerose. Imidlertid er bruken av legemidlet signifikant begrenset av dets bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast, alopeci, hemorragisk blærebetennelse. For tiden er cyklofosfamid anvendes i en liten andel av pasienter med yngre alder, i stand til uavhengig bevegelse, der sykdommen er resistente mot andre behandlinger, og fortsetter å utvikle seg.

Immunosuppresjon med cladribine

Cladribine (2-klorodeoksyadenosin) er en purinanalog, resistent mot deaminering av adenosindeaminase. Cladribine har en selektiv toksisk effekt på fisjon og hvilende lymfocytter, som påvirker shuntbanen, som hovedsakelig brukes av disse cellene. Et enkelt behandlingsforløp kan indusere lymfopeni på opptil 1 år. Selv om en dobbelt-blind tverrsnittsstudier er det blitt vist at etter påføring av preparatet er stabilisert tilstand i pasienter med hurtig progressiv sykdom disse resultater er ikke blitt gjengitt for pasienter med primær eller sekundær progressiv multippel sklerose. Cladribine er i stand til å hemme funksjonen av beinmargen, som påvirker dannelsen av alle elementer i blodet. En signifikant reduksjon av antall lymfocytter med markører CD3, CD4, CD8 og CD25 vedvarer i et år etter behandlingsforløpet. For tiden forblir bruk av cladribine en eksperimentell behandlingsmetode.

Immunosuppresjon med miGoxantron

Mitoxantron er et antracendion antitumor medikament som hemmer syntesen av DNA og RNA. Effekten ble undersøkt både i remitterende og sekundær progressiv multippel sklerose, den testede dose på 12 mg / m ² og 5 mg / m ² administrert intravenøst hver 3. Måned i 2 år. Resultatene viser at, sammenlignet med placebo, en høyere dose av mitoksantron resulterer i en betydelig reduksjon i hyppigheten av eksaserbasjoner og antall nye aktive lesjoner på MR, og også reduserer hastigheten av akkumulering av nevrologisk defekt. Generelt tolereres mitoksantron godt. Imidlertid er den største bekymringen sin evne til å gi kardiotoksiske effekt, på grunn som den totale dosen av mitoxantrone behandlet for livet, er det anbefalt å begrense. I forbindelse med denne fast kvartals administrering av legemidlet ved en dose på 12 mg / m ² kan vare i ikke mer enn 2-3 år. Stoffet er for tiden godkjent for bruk hos pasienter med både remitterende multippel sklerose (hvis noen tendens til progresjon og ineffektivitet andre midler) og i sekundær progressiv multippel sklerose.

Andre immunsuppressive midler

Behovet for langvarig behandling av multippel sklerose gjør det nødvendig å undersøke og bruke andre immunosuppressive stoffer som ville være sikrere ved langvarig administrering. Siden studiene viste at noen av disse stoffene hadde en delvis effekt og noe forsinket sykdomsprogresjonen, brukes de fortsatt i en viss del av pasientene.

Azatioprin

Azatioprin - purin-antagonist, som omdannes til dens aktive metabolitt 6-merkaptopurin i tarmveggen, lever og erytrocytter. Stoffet i hovedsak brukt for å forhindre allograft avvisning, for å undertrykke reaksjonen av det transplanterte vev mot-vert-sykdom, så vel som i behandlingen av reumatoid artritt resistente mot andre terapier. 6-merkaptopurin hemmer enzymaktiviteten, noe som gir produkter purin, noe som fører til uttømming av celle bestander purinsyntesen og hemming av DNA og RNA. Som et resultat har stoffet en retardert toksisk virkning på leukocytter, som er relativt selektiv for replikerende celler som reagerer på antigener. I nevrologiske sykdommer er azathioprin spesielt mye brukt i myastheni og multippel sklerose ved doser på 2,0 til 3,0 mg / kg / dag. Likevel vises bare en begrenset terapeutisk effekt av legemidlet hos pasienter med multippel sklerose. I en 3-års dobbelt-blind, randomisert studie Vritish og nederlandsk multippel sklerose azatioprin Trial Group (1988), som inkluderte 354 pasienter, ble det vist at under behandlingen midlere poengsum EEDS ble redusert med 0,62 poeng, mens behandling med placebo - med 0,8 poeng. En liten reduksjon i gjennomsnittlig frekvens av eksacerbasjoner fra 2,5 til 2,2 var ikke statistisk signifikant. En annen studie viste en moderat reduksjon i hyppigheten av eksacerbasjoner, noe som var mer uttalt i andre behandlingsår. Omfattende meta-analyse utført ved blind studier av azatioprin har bekreftet en liten forskjell i favør av pasienter behandlet med azatioprin, som bare vises på det andre og tredje år med behandling.

Ved behandling av azatioprin er det en minimal langsiktig risiko forbundet med en viss økning i sannsynligheten for å utvikle kreft, men det oppdages kun når behandlingsvarigheten overskrider 5 år. Bivirkning på mage-tarmkanalen kan føre til mukosit, manifestasjoner av hvilke (hvis de er små) kan svekkes ved å redusere dosen eller ta stoffet mens du spiser.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Ciklosporin

Ciklosporin A er isolert fra jordens sopp Tolypocladium inflatum. Den blokkerer proliferasjon av autoreaktive T-celler, som utøver en hemmende virkning på signaloverføringsbaner, er effektive til å forhindre graft avstøtning ved organtransplantasjoner og forbedrer resultatet av allogen benmargstransplantasjon. Syklosporin binder seg til intracellulære immunofilinreceptorer og virker på calnevrin, serin-treoninfosfatase. Innføringen av cyklosporin for pasienter med hurtig progressiv multippel sklerose ved doser som er tilstrekkelige for å opprettholde konsentrasjonen i blodet på 310-430 ng / ml, i 2 år i statistisk signifikant, men moderat nedgang i ekspresjon av et funksjonelt defekt og tillates å utsette det øyeblikk hvor pasienten viste seg festet til rullestol. Men i løpet av forskningen derav har falt betydelig antall pasienter som av gruppen behandlet med cyklosporin (44%), og fra gruppen behandlet med placebo (33%). Startdosen var 6 mg / kg / dag, og det ble deretter korrigert slik at serumkreatininnivået ikke økte mer enn 1,5 ganger fra baseline. Nefrotoksisitet og arteriell hypertensjon er de to vanligste komplikasjonene som krevde avbrudd av legemidlet. I en annen to-år, ble randomisert, dobbelt-blind studie er vist den fordelaktige effekten av medikamentet på graden av progresjon av multippel sklerose, dens frekvens og alvorlighet av eksaserbasjoner funksjonelle defekt. Generelt er bruken av cyklosporin i multippel sklerose begrenset på grunn av lav effektivitet, nefrotoksisitet og andre mulige bivirkninger forbundet med langvarig bruk av legemidlet.

[9], [10], [11], [12]

Metotreksat

Inntak av lave doser av metotreksat har vist seg å være en effektiv, forholdsvis ikke-toksisk behandling av forskjellige inflammatoriske sykdommer, spesielt reumatoid artritt og psoriasis. Metotreksat, som er en folsyreantagonist som inhiberer forskjellige biokjemiske reaksjoner som påvirker syntesen av proteiner, DNA, RNA. Virkningsmekanismen av metotreksat i multippel sklerose er ikke kjent, men vi har funnet at medikamentet inhiberer aktiviteten av IL-6, reduserer nivået av IL-2-reseptor og TNFa, har antiproliferative effekter på mononukleære celler. Med tilbakefallende multippel sklerose reduserer metotrexat signifikant frekvensen av eksacerbasjoner. I 18-måneders studien var det imidlertid ikke mulig å demonstrere effektiviteten av stoffet i det sekundært fremgangende kurset. I en stor randomisert dobbelt-blind studie som involverte 60 pasienter med sekundær progressiv sykdom, har lave doser av metotreksat (7,5 mg pr uke) ikke advare forringelse av ambulation men lettes bevaring øvre ytterpunkt funksjon. Således, metotreksat - en relativt trygg behandling av pasienter med progressiv MS som har beholdt evnen til uavhengig reise.

Andre ikke-spesifikke metoder for immunterapi

Total lymfeknøbestråling

De samlede bestråling lymfeknuter brukes for behandling av både ondartede svulster, og autoimmune sykdommer, inklusive Hodgkins sykdom og reumatoid artritt resistente mot andre terapier. I tillegg utvider denne metode betegnelsen transplantatoverlevelse i organtransplantater og forårsaker langvarig immunsuppresjon med en absolutt reduksjon i antallet lymfocytter. To dobbeltblind, placebo-kontrollerte studier (bestråling simulert i kontrollgruppen), ble det vist at den totale strålingsdose i lymfen fangst 1980 c1p i 2 uker bremser sykdomsprogresjon. Effekten var korrelert med graden av lymfopeni og langvarig administrering av små doser av glukokortikoider.

Plasmaferese

Det foreligger rapporter om plasmaferese evne til å stabilisere tilstanden til pasienter med fulminante former av CNS demyelinering, inkludert akutt disseminert encefalomyelitt. Hos pasienter med multippel sklerose, plasmaferese i kombinasjon med cyklofosfamid ACTH og raskere bedring hos pasienter med relapsing former for multippel sklerose, men et år senere, var det ikke mulig å merke en betydelig klinisk effekt. I en liten, randomisert, enkel blindoverkrysningsstudie i pasienter med sekundær progressiv kurs sammenligning plazfereza og azatioprin viste ikke signifikante forskjeller i antall aktive lesjoner på MRI.

Intravenøs immunoglobulin

I en dobbel blind, randomisert studie viste at når de administreres i en månedlig dose på 0,2 g / kg i 2 år IVIG er i stand til å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av forverring av nevrologisk defekt hos pasienter med remitterende multippel sklerose. Disse resultatene må imidlertid bekreftes. Som plasmaferese brukes immunoglobulin til å stabilisere pasienter med OREM og fulminant former for multippel sklerose. For tiden blir stoffet testet ved behandling av resistente former for optisk neuritt og sekundær progressiv multippel sklerose. Generelt forblir stedet for intravenøst immunoglobulin ved behandling av multippel sklerose, så vel som den optimale skjema for bruk, uklart.

Glatiramer acetat

Glatirameracetat, kopolymer tidligere kjent, er godkjent for bruk hos pasienter med remitterende multippel sklerose i 1996 g. Medikamentet administreres subkutant i en daglig dose på 20 mg. Nivået av stoffet i blodet kan ikke bestemmes. Stoffet er en blanding av syntetiske polypeptider sammensatt av fire eddiksyresalt L-aminosyrer - glutamin, alanin, tyrosin og lysin. Etter injeksjonen av glatirameracetat dekomponerer acetatet raskt i mindre fragmenter. Legemidlet brukes til å redusere hyppigheten av eksacerbasjoner hos pasienter med remitterende multippel sklerose. I den viktigste kliniske studien av fase III reduserte glatirameracetat frekvensen av eksacerbasjoner med en tredjedel. En mer uttalt reduksjon i hyppigheten av eksacerbasjoner ble observert hos pasienter med minimal eller mild funksjonsfeil. På injeksjonsstedet kan det forekomme milde hudreaksjoner, inkludert erytem eller ødem. Selv om stoffet sjelden forårsaker systemiske bivirkninger, kan bruken av dette være begrenset hos pasienter som opplever "vasogene" reaksjoner umiddelbart etter administrering. Sikkerhets grad under svangerskapet medikament tilordnet kategori C, noe som indikerer fravær av komplikasjoner når de administreres til gravide dyr, mens interferoner er klassifisert som B. Derfor, ved tanken på graviditet immunomodulerende midler bør foretrekkes er glatirameracetat.

Glatiramer acetat er en av en rekke stoffer utviklet ved Weizmann-instituttet tidlig på 1970-tallet for å studere eksperimentell allergisk encefalomyelitt. Den inneholder aminosyrer, som er i stort antall tilstede i det viktigste myelinproteinet. Imidlertid forhindret substansen i stedet for å forårsake EAE utvikling i en rekke laboratoriedyr, som ble injisert med et hvitt saksekstrakt eller hovedmyelinproteinet med Freunds komplette adjuvans. Selv om virkningsmekanismen ikke er kjent, antas det at stoffene binder direkte til MHC klasse II-molekyler med kompleks dannelse eller hindrer dens binding til hovedmyelinproteinet. I tillegg er induksjon av MBM-spesifikke suppressorceller mulig.

Resultatene fra hovedstudien reproduserte dataene fra en tidligere placebokontrollert studie som viste en signifikant reduksjon i hyppigheten av eksacerbasjoner og en økning i andelen pasienter uten eksacerbasjoner. I en to-senterstudie var det imidlertid ikke mulig å oppdage en signifikant forsinkelse i veksten av en funksjonsfeil i sekundært progressiv multippel sklerose, selv om en av sentrene hadde en liten, men statistisk signifikant effekt.

Hoved fase III-undersøkelse ble utført på 251 pasienter i de 11 sentre og funnet at på bakgrunn av innføringen av glatirameracetat er det en betydelig reduksjon i hyppigheten av eksaserbasjoner, øke andelen av pasienter uten tilbakefall, å forlenge den tid før den første forverring hos pasienter. Om medikamentets evne til å bremse utviklingen av den nevrologisk defekt indirekte påvist ved det faktum at en betydelig andel av pasientene som ble behandlet med placebo, opplevde en forverring av EDSS med 1 poeng eller mer og at en betydelig andel av pasientene som ble behandlet med aktivt legemiddel, poengsum EDSS forbedret med 1 poeng og mer. Prosentandelen pasienter i hvilke tilstanden ikke forverret, var omtrent det samme i begge grupper. Bivirkningene ved behandling av glatirameracetat generelt var minimal, sammenlignet med de i behandlingen av interferoner. Imidlertid, i 15% av pasientene hadde transient respons, karakterisert ved tidevannet, en følelse av kompresjon av brystet, hjertebank, angst, kortpustethet. Lignende følelser oppstod kun hos 3,2% av pasientene som ble behandlet med placebo. Denne reaksjonen er årsaken til dette er ikke kjent, varer i fra 30 sekunder til 30 minutter og er ikke ledsaget av forandringer i elektrokardiogrammet.