Barretts øsofagus - årsaker

I de senere år har forekomsten av Barretts øsofagus økt, både på grunn av en økning i antall pasienter og en bredere bruk av øsofagusoskopi i undersøkelsen med målrettede biopsier og histologisk undersøkelse av biopsimateriale. Mannlig kjønn, langvarig gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), store størrelser på brokk i spiserørets mellomgulvåpning anses ofte som risikofaktorer for utvikling av Barretts øsofagus, og er også ofte assosiert med en høy grad av dysplasi. Barretts øsofagus kan forekomme hos pasienter i alderen 20 til 80 år, med den hyppigste forekomsten mellom 47 og 66 år, og hos de som lider av GERD - fra ett år til 26 år. Det har også blitt bemerket at Barretts øsofagus forekommer oftere hos menn. Ifølge noen data utvikler Barretts øsofagus seg i 20-80 % av tilfellene hos pasienter med GERD med refluksøsofagitt på grunn av langvarig sure oppstøt, og sannsynligheten for forekomst øker med økende alder hos pasientene (oftere etter 40 år) og varighet av GERD. Ifølge andre data forekommer Barretts øsofagus bare i 1 % av tilfellene hos pasienter som lider av GERD (med et forhold mellom menn og kvinner på 2:1). Dessverre finnes det ingen nøyaktige data om hyppigheten av Barretts øsofagus og den påfølgende utviklingen av øsofagusadenokarsinom på grunn av ulike årsaker (øsofagoskopi utføres ikke alltid, inkludert biopsi av mistenkelige områder for patologisk skade på spiserørsslimhinnen, i tillegg konsulterer ikke GERD-pasienter alltid lege, selv de som anbefales dynamisk observasjon, etc.).

Blant de etiologiske faktorene for Barretts øsofagus spiller en viss rolle forverring av livskvaliteten, røykemisbruk, hyppig alkoholforbruk (til og med moderat ølkonsum), effekten av ulike legemidler som skader det lagdelte plateepitelet i spiserøret (spesielt under cellegiftbehandling med cyklofosfamid, 5-fluorouracil), og gastroøsofageal refluks. Det er ikke funnet noen forskjeller i effekten av røyking og alkoholforbruk på utviklingen av Barretts øsofagus, eller mellom pasienter med Barretts øsofagus og pasienter med GERD i refluksøsofagitt-stadiet. Imidlertid er det ifølge våre observasjoner fortsatt tilrådelig for pasienter med GERD å avstå fra å drikke alkoholholdige drikker, spesielt de med en styrke under 20 grader, som betydelig og over lengre tid øker syredannelsen i magen sammenlignet med sterkere alkoholholdige drikker.

Spørsmålet om den mulige sammenhengen mellom økt kroppsmasseindeks (BMI) eller fravær av denne hos pasienter med GERD, inkludert komplisert av Barretts øsofagus, diskuteres med jevne mellomrom. Ett synspunkt: økt BMI påvirker ikke hyppigheten av typiske reflukssymptomer, bare hos unge mennesker kan en økning i BMI betraktes som en risikofaktor for utvikling av Barretts øsofagus, ifølge en annen oppfatning påvirker en økning i midjemål hos pasienter med GERD utviklingen av Barretts øsofagus. Det hevdes også at en økning i høyde hos mennesker er en risikofaktor for utvikling av Barretts øsofagus.

Metaplasi er en vedvarende transformasjon av ett vev til et annet, forskjellig fra det første i struktur og funksjon, samtidig som det opprettholder sin grunnleggende artsforbindelse. Skade på spiserørsslimhinnen forårsaket av innholdet i refluks-DHE, primært syre, gallesyrer og pankreatiske enzymer, bidrar til utviklingen av "kjemisk" gastritt på det patologisk endrede epitelet i den terminale delen av spiserøret, manifestert av dystrofiske og inflammatoriske forandringer i slimhinnen, inkludert forekomsten av intestinal og/eller gastrisk metaplasi. Det antas at pasienter med Barretts øsofagus har flere forutsetninger for utvikling av gastritt assosiert med gallepåvirkning enn pasienter med ukomplisert GERD eller ikke-ulcerativ (funksjonell) dyspepsi. Tilstedeværelsen av "kjemisk" gastritt kan bidra til utviklingen av intestinal metaplasi og dysplasi av epitelet i spiserørsslimhinnen.

Forekomsten av metaplasi er en konsekvens av den konstante påvirkningen fra aggressive stoffer (saltsyre, pepsin, gallesyrer og pankreatiske enzymer) som skader modne celler i øsofagusepitelet samtidig som den stimulerer forvrengt differensiering av umodne, prolifererende celler. I hovedsak er intestinal metaplasi på et visst stadium tilsynelatende en adaptiv reaksjon i menneskekroppen som fremmer dannelsen av sylindrisk epitel, som har større motstand mot skade på epitelet fra aggressive faktorer. Imidlertid er den patogenetiske mekanismen som forårsaker forekomsten av metaplasi i Barretts øsofagus ikke helt klar.

Utvikling av intestinal metaplasi er mulig ikke bare proksimalt, men også direkte i Z-linjeområdet, og slik intestinal metaplasi bør ifølge noen forskere ikke betraktes som precancer. Det er nødvendig å huske at utvikling av spiserørskreft er mulig uten forekomst av Barretts metaplasi.

Dysplasi regnes oftest som det mest kjente tegnet på tidligere neoplastiske forandringer i slimhinnen i Barretts øsofagus, og av noen forskere til og med som en neoplastisk lesjon i søyleepitelet begrenset av basalmembranen, og følgelig en faktor som går forut for malign transformasjon. Dysplasi og kreftutvikling hos pasienter med Barretts øsofagus er vanligvis assosiert med intestinal metaplasi. Imidlertid forklares påvisningen av dysplasi i Barretts øsofagus først og fremst av variasjonen i forekomsten av dysplasi.

Ved undersøkelse av pasienter med Barretts øsofagus påvises lavgradig dysplasi i 4,7 % av tilfellene, og høygradig dysplasi i 2,5 %. Dessverre finnes det ingen pålitelige data om overlevelsesraten for pasienter med Barretts øsofagus etter behandling. Det er kjent at dysplasi ikke alltid omdannes til kreft og til og med kan gjennomgå "omvendt" utvikling, dvs. forsvinnelse. Nivået (alvorlighetsgraden) av dysplasi kan bare bestemmes ved histologisk undersøkelse av biopsimateriale. Ved vurdering av biopsimateriale er det ofte vanskelig å skille mellom høygradig dysplasi og karsinom in situ. Sistnevnte begrep brukes i økende grad i praksis på grunn av mulig forveksling med intramukosalt karsinom. Det er kjent betydelige forskjeller i tolkningen av dysplasi i Barretts øsofagus basert på histologisk undersøkelse av biopsier. Derfor er det tilrådelig å evaluere biopsimaterialer uavhengig av hverandre av to forskjellige patologer.

Spiserørsskade øker i intensitet og omfang i nærvær av refluks som inneholder syre, galle og pankreatiske enzymer. Under påvirkning av gallesalter aktiveres cyklooksygenase-2 (COX-2), hvis undertrykkelse hos laboratorierotter fører til en redusert risiko for kreftutvikling. Hos pasienter med dysplasi og kreft er det fastslått en økning i nivået av COX-2-undertrykkelse.

Utviklingen av GERD, inkludert forekomsten av Barretts øsofagus, er i stor grad assosiert med en ubalanse mellom påvirkningen av ulike aggressive faktorer på slimhinnen og tilstanden til slimhinnens beskyttende faktorer. De beskyttende faktorene inkluderer mekanisk clearance (normal peristaltisk aktivitet og tonus i thorakal øsofagus), normal kjemisk clearance (optimal produksjon av spytt og bikarbonater, som har en nøytraliserende biologisk effekt), motstand i spiserørets slimhinne, normal motilitet i spiserøret, magesekken og tolvfingertarmen, samt "antirefluksbarrieren" i øsofagus-gastriske overgangen og den nedre øsofaguslukkemuskelen. Sammen med den nedre øsofaguslukkemuskelen er His-vinkelen og cruraen på øsofagusåpningen av diafragmaet direkte involvert i dannelsen av "låse"-barrieren.

Sure oppstøt i spiserøret regnes vanligvis som hovedfaktoren, som under visse forhold kan være den mest aggressive, og forårsake skade primært på epitelet i slimhinnen i den terminale delen av spiserøret. I prinsippet er forekomst av DGE-refluks mulig både hos friske personer (en fysiologisk handling som forekommer oftere på dagtid, hovedsakelig etter et stort måltid og "gassdannende" drikker, og sjeldnere om natten), og hos syke personer der reflukstiden, der pH-nivået i spiserøret er mindre enn 4, er mer enn 5 % av den totale tiden for intraøsofageal pH-måling. Det er generelt akseptert at i den nedre tredjedelen av spiserøret er pH-en, i henhold til intraøsofageal pH-måling, normalt 6,0; forekomst av sure oppstøt er mulig ved en pH på mindre enn 4 eller alkalisk (galle) refluks - ved en pH på mer enn 7,0.

Refluks av galle inn i spiserøret blir i økende grad ansett som en av de viktigste faktorene bak svikt i medikamentell behandling av GERD komplisert av Barretts øsofagus, basert utelukkende på bruk av protonpumpehemmere i behandlingen av pasienter. I følge våre observasjoner fører langvarig og kontinuerlig behandling av pasienter med protonpumpehemmere til en reduksjon i syresekresjonen fra parietalcellene i mageslimhinnen, noe som skaper betingelser for en økning i konsentrasjonen av gallesyrer (i fravær av betydelig fortynning av gallesyrer som skilles ut av parietalcellene i mageslimhinnen med syre), noe som igjen skaper betingelser for økt patologisk virkning av gallesyrer (salter) på spiserørsslimhinnen, noe som fører til forekomst (progresjon) av Barretts øsofagus.

Intensiteten av patologiske forandringer i slimhinnen i magesekkens antrum forårsaket av galle hos pasienter med Barretts øsofagus er mer uttalt ved kronisk gastritt assosiert med gallens effekt på slimhinnen enn hos pasienter med ukomplisert GERD og hos pasienter med kronisk gastritt og ikke-ulcerativ dyspepsi, noe som indikerer den patologiske rollen til galle som finnes i refluksatet som en mulig faktor i utviklingen av intestinal metaplasi og malignitet i spiserøret.

En undersøkelse av patofysiologiske abnormiteter målt ved hjelp av motilitet, pH, endoskopi og Bilitec-testing, samt faktorer assosiert med Barretts øsofagus, viste at kvinner med tegn på gastroøsofageal refluks (sammenlignet med menn) hadde signifikant mindre sannsynlighet for å ha en positiv 24-timers pH-test, en defekt i nedre øsofageal lukkemuskel eller en hiatal brokk. Kvinner med gastroøsofageal refluks hadde signifikant lavere eksponering for øsofageal syre. Økt eksponering for øsofageal bilirubin var den eneste signifikante faktoren assosiert med Barretts øsofagus hos både menn og kvinner med GERD. Tilsynelatende har kvinner og menn med Barretts øsofagus sammenlignbar alvorlighetsgrad av DGE-refluks, og kvinnelig kjønn beskytter ikke mot utvikling av Barretts øsofagus hos pasienter med klinisk tydelig GERD. Øsofageal eksponering for bilirubin hos slike pasienter er en ledende faktor i utviklingen av Barretts øsofagus, spesielt ved langvarig behandling med syrehemmende terapi.

Disse dataene bekreftet til en viss grad våre observasjoner om behovet for å ta hensyn til effekten av gallesyrer på spiserørets slimhinne når man velger et behandlingsalternativ for pasienter med GERD, inkludert de med Barretts øsofagus, og om nødvendig bruke legemidler som eliminerer den patologiske effekten av gallesyrer i behandlingen av pasienter (for eksempel i tillegg foreskrive ikke-absorberbare syrenøytraliserende legemidler til pasienter). Et annet argument for denne konklusjonen var det tidligere identifiserte faktum at nivået av syreproduksjon hos både pasienter med GERD og pasienter med Barretts øsofagus ikke alltid er forhøyet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barretts øsofagus og helicobacter pylori

Det finnes diverse data om hyppigheten av Helicobacter pylori (HP) hos pasienter med Barretts øsofagus, tilsynelatende i stor grad avhengig av metodene for å bestemme forekomsten av Barretts øsofagus og HP, populasjonen, etc. Hos pasienter som lider av GERD, observeres HP i 44,2 % av tilfellene, mens i Barretts øsofagus - i 39,2 % av tilfellene (statistisk upålitelig). Ved inndeling av pasienter med Barretts øsofagus i undergrupper avhengig av fravær av dysplasi, tilstedeværelse av lavgradig dysplasi, høygradig dysplasi eller adenokarsinom, ble det funnet at forekomsten av HP var betydelig lavere hos pasienter med høygradig Barretts dysplasi (14,3 %) og adenokarsinom (15 %) sammenlignet med pasienter i kontrollgruppen (44,2 %), pasienter med Barretts øsofagus (35,1 %) eller Barretts øsofagus med lavgradig dysplasi (36,2 %, p = 0,016). Blant pasienter med GERD er høygradig Barretts dysplasi og øsofagusadenokarsinom mye vanligere hos pasienter som ikke er infisert med HP, som tilsynelatende spiller en beskyttende rolle og reduserer sannsynligheten for adenokarsinomutvikling fra epitelet som anses som karakteristisk for Barretts øsofagus.

Så tidlig som i 1998-2001 ble denne hypotesen fremsatt ved Central Research Institute of Gastroenterology (Moskva) (CRIG) basert på en analyse av resultatene fra studier som slo fast følgende faktum: med en reduksjon i hyppigheten av HP-kolonisering av mageslimhinnen ved GERD, øker sannsynligheten for mer uttalte patologiske forandringer i spiserørets slimhinne, dvs. et mer alvorlig forløp av GERD observeres. Denne posisjonen støttes av det faktum at sekundær hypersekresjon av syre etter behandling med omeprazol observeres hos HP-negative individer. Graden av denne hypersekresjonen korrelerer med nivået av økning i intragastrisk pH under behandlingen. Hos HP-positive individer maskeres dette fenomenet av vedvarende hemming av saltsyresekresjon.

Det sentrale forskningsinstituttet for gastroenterologi har slått fast at HP-utryddelse forverrer de langsiktige behandlingsresultatene for pasienter med GERD, noe som i stor grad skyldes en økning i nivået av syresekresjon, som er en aggressiv faktor. Det er åpenbart at HP-infeksjon reduserer risikoen for spiserørskreft. Kolonisering av CaA-positive HP-stammer kan spille en beskyttende rolle i forhold til dannelsen av korte og lange segmenter av Barretts øsofagus, samt til deres maligne degenerasjon, uavhengig av lengden på øsofagussegmentet.

Hva forårsaker magesår i spiserøret? Dette problemet har ikke blitt diskutert mye i det siste. Tidligere nevnte forskere forekomsten av intestinal og magemetaplasi, som oppstår mot bakgrunn av stratifisert plateepitel i den terminale delen av spiserøret, mens noen mente at i områder med magemetaplasi kan det dannes magesår i spiserøret, og i områder med intestinal metaplasi adenokarsinom i spiserøret. Noen vestlige forskere nevner vanligvis bare intestinal metaplasi med tilstedeværelse av spesialisert sylindrisk (prismatisk) epitel som en risikofaktor for forekomst av adenokarsinom i spiserøret, og omgår spørsmålet om hvilket epitel som faktisk forårsaker spiserørssår.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]