Barbiturater

Barbiturater er derivater av barbitursyre. Siden de ble opprettet og introdusert i praksis i 1903, har de blitt mye brukt over hele verden som hypnotika og antikonvulsiva. I anestesiologipraksis har de blitt brukt lenger enn andre intravenøse anestetika.

I de senere årene har de gitt vei for den dominerende hypnotiske posisjonen de hadde i flere tiår. For tiden er listen over barbiturater som brukes til anestesi begrenset til natriumtiopental, metoheksital og heksobarbital. Natriumtiopental var standard hypnotikum for induksjon av anestesi fra 1934 til introduksjonen av propofol i 1989. Fenobarbital (se avsnitt III), som administreres oralt, kan brukes som premedikasjon.

Klassifisering av barbiturater etter virkningstid er ikke helt korrekt, siden selv etter bruk av ultrakorttidsvirkende legemidler varer deres gjenværende plasmakonsentrasjon og effekter i flere timer. I tillegg endres virkningsvarigheten betydelig ved infusjonsadministrasjon. Derfor er det berettiget å klassifisere barbiturater kun etter arten av kjemisk substitusjon av karbonatomer i barbitursyre. Oksybarbiturater (heksobarbital, metoheksital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) beholder et oksygenatom i posisjonen til det andre karbonatomet. I tiobarbiturater (natriumtiopental, tiamylal) er dette atomet erstattet av et svovelatom.

Effekten og aktiviteten til barbiturater avhenger i stor grad av strukturen deres. For eksempel bestemmer graden av kjedeforgrening i posisjon 2 og 5 av karbonatomene i barbituratringen styrken og varigheten av den hypnotiske effekten. Det er derfor tiamylal og sekobarbital er sterkere enn natriumtiopental og virker lenger. Å erstatte det andre karbonatomet med et svovelatom (svovling) øker fettløseligheten, og gjør derfor barbiturater til et sterkt hypnotikum med rask innsettende effekt og kortere virkningsvarighet (natriumtiopental). Metylgruppen ved nitrogenatomet bestemmer den korte virkningsvarigheten til legemidlet (metoheksital), men forårsaker en høyere sannsynlighet for eksitatoriske reaksjoner. Tilstedeværelsen av en fenylgruppe i posisjon 5 av atomet gir økt antikonvulsiv aktivitet (fenobarbital).

De fleste barbiturater har stereoisomerer på grunn av rotasjon rundt det 5. karbonatomet. Med samme evne til å trenge inn i sentralnervesystemet og lignende farmakokinetikk, er 1-isomerer av natriumtiopental, tiamylal, pentobarbital og sekobarbital nesten 2 ganger sterkere enn d-isomerer. Metohexital har 4 stereoisomerer. Beta-1-isomeren er 4-5 ganger sterkere enn a-1-isomeren. Men beta-isomeren bestemmer overdreven motorisk aktivitet. Derfor produseres alle barbiturater som racemiske blandinger.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturater: plass i terapi

For tiden brukes barbiturater hovedsakelig for å indusere anestesi. Heksobarbital og metoheksital administreres vanligvis som en 1 % løsning, og natriumtiopental administreres som en 1–2,5 % løsning. Bevissthetstap basert på kliniske tegn og EEG-tegn gjenspeiler ikke anestesidybden og kan være ledsaget av hyperrefleksi. Derfor bør traumatiske manipulasjoner, inkludert trakealintubasjon, utføres med tilleggsbruk av andre legemidler (opioider). Fordelen med metoheksital er en raskere gjenoppretting av bevisstheten etter administrering, noe som er viktig for polikliniske situasjoner. Men det forårsaker myoklonus, hikke og andre tegn på opphisselse oftere enn natriumtiopental.

Barbiturater brukes nå sjelden som en komponent for å opprettholde anestesi. Dette bestemmes av tilstedeværelsen av bivirkninger og uegnet farmakokinetikk. De kan brukes som monoanestesimiddel i kardioversjon og elektrokonvulsiv terapi. Med fremveksten av BD har bruken av barbiturater som premedikasjonsmidler blitt sterkt begrenset.

På intensivavdelingen (ICU) brukes barbiturater for å forebygge og lindre anfall, for å redusere intrakranielt trykk hos nevrokirurgiske pasienter, og sjeldnere som beroligende midler. Bruk av barbiturater for å oppnå sedasjon er ikke berettiget ved smertetilstander. I noen tilfeller brukes barbiturater for å lindre psykomotorisk agitasjon.

Dyreforsøk har vist at høye doser barbiturater fører til en reduksjon i gjennomsnittlig arterielt trykk, MC og PM02. Metohexital har mindre effekt på metabolisme og vasokonstriksjon enn natriumtiopental, og virker også kortere. Når barbiturater skaper okklusjon av hjernearterien, reduserer de infarktsonen, men de er ikke nyttige ved hjerneslag eller hjertestans.

Hos mennesker ga natriumtiopental i en dose på 30–40 mg/kg kroppsvekt beskyttelse under hjerteklaffkirurgi under normotermisk kunstig sirkulasjon (AC). Natriumtiopental beskytter dårlig perfuserte områder av hjernen hos pasienter med økt ICP på grunn av carotisendarterektomi og thorakal aortaaneurisme. Slike høye doser barbiturater forårsaker imidlertid alvorlig systemisk hypotensjon, krever større inotropisk støtte og ledsages av en langvarig oppvåkningsperiode.

Barbituraters evne til å forbedre hjerneoverlevelse etter generell iskemi og hypoksi på grunn av kranietraume eller sirkulasjonsstans er ikke bekreftet.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Mekanismen for CNS-depresjon ved intravenøs anestesi er ikke helt klar. I følge moderne konsepter finnes det ingen universell mekanisme for alle generelle anestetika. Lipid- og proteinteoriene har blitt erstattet av teorien om ionekanaler og nevrotransmittere. Som kjent skjer funksjonen til sentralnervesystemet under forhold med en balanse mellom systemer som aktiverer og hemmer ledningen av nerveimpulser. GABA regnes som den viktigste hemmende nevrotransmitteren i sentralnervesystemet hos pattedyr. Hovedvirkestedet er GABA-reseptoren, som er et heterooligomert glykoproteinkompleks som består av minst 5 steder kombinert rundt de såkalte kloridkanalene. Aktivering av GABA-reseptoren fører til økt tilstrømning av kloridioner inn i cellen, membranhyperpolarisering og en reduksjon i responsen til det postsynaptiske nevronet på eksitatoriske nevrotransmittere. I tillegg til GABA-reseptoren inneholder komplekset benzodiazepin, barbiturat, steroid, pikrotoksin og andre bindingssteder. IV-anestetika kan interagere forskjellig med forskjellige steder i GABAA-reseptorkomplekset.

Barbiturater reduserer for det første hastigheten på GABA-dissosiasjonen fra den aktiverte reseptoren, og forlenger dermed åpningen av ionekanalen. For det andre aktiverer de kloridkanaler direkte i noe høyere konsentrasjoner, imiterende GABA selv i fravær. I motsetning til BD er barbiturater ikke så selektive i sin virkning, de kan undertrykke aktiviteten til eksitatoriske nevrotransmittere, inkludert utenfor synapsene. Dette kan forklare deres evne til å forårsake den kirurgiske fasen av anestesi. De undertrykker selektivt ledningen av impulser i gangliene i det sympatiske nervesystemet, som for eksempel er ledsaget av en reduksjon i blodtrykket.

Effekter av barbiturater på sentralnervesystemet

Barbiturater har doseavhengige beroligende, hypnotiske og antikonvulsive effekter.

Avhengig av dosering forårsaker barbiturater sedasjon, søvnløshet og i tilfeller av overdosering, kirurgisk anestesi og koma. Intensiteten av de beroligende-hypnotiske og antikonvulsive effektene varierer mellom forskjellige barbiturater. I henhold til den relative styrken av effekten på sentralnervesystemet og vagusnervesystemet, er de ordnet i følgende rekkefølge: metoheksital > tiamylal > natriumtiopental > heksobarbital. Dessuten er metoheksital i ekvivalente doser omtrent 2,5 ganger sterkere enn natriumtiopental, og effekten er 2 ganger kortere. Effekten av andre barbiturater er mindre sterk.

I subanestetiske doser kan barbiturater forårsake økt smertefølsomhet - hyperalgesi, som er ledsaget av tåreproduksjon, takypné, takykardi, hypertensjon og agitasjon. På dette grunnlaget ble barbiturater til og med ansett som analgetika, noe som ikke ble bekreftet senere.

De antikonvulsive egenskapene til barbiturater forklares hovedsakelig av postsynaptisk aktivering av GABA, endringer i membranens konduktivitet for kloridioner og antagonisme av glutaminerge og kolinerge eksitasjoner. I tillegg er presynaptisk blokkering av kalsiumioners inntreden i nerveender og en reduksjon i transmitterfrigjøring mulig. Barbiturater har ulik effekt på krampeaktivitet. Dermed er natriumtiopental og fenobarbital i stand til raskt å stoppe kramper når andre legemidler er ineffektive. Metohexital kan forårsake kramper når det brukes i høye doser og langvarig infusjon.

Elektroencefalografiske forandringer forårsaket av barbiturater avhenger av dosen og varierer i fase: fra rask lavspenningsaktivitet etter introduksjon av små doser, blandede, høyamplitude og lavfrekvente 5- og 9-bølger under dypere anestesi til utbrudd av undertrykkelse og flat EEG. Bildet etter bevissthetstap ligner på fysiologisk søvn. Men selv med et slikt EEG-bilde kan intens smertestimulering forårsake oppvåkning.

Effekten av barbiturater på fremkalte potensialer har sine egne særegenheter. Doseavhengige endringer i somatosensoriske fremkalte potensialer (SSEP) og auditive fremkalte potensialer (AEP) i hjernen observeres. Men selv når en isoelektrisk EEG oppnås mot bakgrunnen av administrering av natriumtiopental, er komponentene i SSEP tilgjengelige for registrering. Natriumtiopental reduserer amplituden til motoriske fremkalte potensialer (MEP) i større grad enn metoheksital. Den bispektrale indeksen (BIS) er et godt kriterium for den hypnotiske effekten av barbiturater.

Barbiturater regnes som hjernebeskyttende legemidler. Spesielt fenobarbital og natriumtiopental undertrykker de elektrofysiologiske, biokjemiske og morfologiske endringene som oppstår som følge av iskemi, og forbedrer dermed gjenopprettingen av pyramideformede celler i hjernen. Denne beskyttelsen kan skyldes en rekke direkte nevrobeskyttende og indirekte effekter:

• redusert cerebral metabolisme i områder med høy hjerneaktivitet;
• undertrykkelse av eksitasjon ved inaktivering av nitrogenoksid (NO), svekkelse av glutamats konvulsive aktivitet (under iskemi forlater K+ nevroner gjennom glutamatkationreseptorkanaler, og Na+ og Ca2+ kommer inn, noe som forårsaker en ubalanse i nevronmembranpotensialet);
• vasokonstriksjon av friske områder i hjernen og shunting av blod til de berørte områdene;
• reduksjon av intrakranielt trykk;
• økt cerebralt perfusjonstrykk (CPP);
• stabilisering av liposomale membraner;
• redusere produksjonen av frie radikaler.

Det bør imidlertid huskes at høye doser barbiturater, sammen med deres negative hemodynamiske effekt, forsterker immunsuppresjonen, noe som kan begrense deres kliniske effektivitet. Natriumtiopental kan være nyttig hos nevrokirurgiske pasienter med økt ICP (reduserer MBF og oksygenforbruk i hjernen - PM02), med okklusjon av intrakranielle kar, dvs. fokal iskemi.

Effekten av barbiturater på det kardiovaskulære systemet

De kardiovaskulære effektene av legemidler bestemmes av administrasjonsveien, og ved intravenøs injeksjon avhenger de av dosen som brukes, samt det initiale sirkulerende blodvolumet (CBV) og tilstanden til det kardiovaskulære og autonome nervesystemet. Hos normovolemiske pasienter, etter administrering av en induksjonsdose, er det en forbigående reduksjon i blodtrykket på 10–20 % med en kompenserende økning i hjertefrekvensen på 15–20 slag/minutt. Hovedårsaken er perifer venodilatasjon, som er et resultat av depresjon av det vasomotoriske senteret i medulla oblongata og en reduksjon i sympatisk stimulering fra sentralnervesystemet. Utvidelse av kapasitanskar og en reduksjon i venøs retur forårsaker en reduksjon i hjerteminuttvolum (CO) og blodtrykk. Myokardkontraktiliteten avtar i mindre grad enn ved bruk av inhalasjonsanestetika, men mer enn ved bruk av andre intravenøse anestetika. Mulige mekanismer inkluderer effekten på transmembran kalsiumstrøm og nitrogenoksidopptak. Barorefleksen endres litt, og hjertefrekvensen øker som følge av hypotensjon mer betydelig med metoheksital enn med natriumtiopental. Økningen i hjertefrekvens fører til økt oksygenforbruk i myokardiet. OPSS er vanligvis uendret. I fravær av hypoksemi og hyperkarbi observeres ikke rytmeforstyrrelser. Høyere doser har en direkte effekt på myokardiet. Myokardfølsomhet for katekolaminer reduseres. I sjeldne tilfeller kan hjertestans forekomme.

Barbiturater trekker sammen hjernekarene, noe som reduserer CBF og ICP. Blodtrykket synker i mindre grad enn det intrakranielle trykket, slik at cerebral perfusjon ikke endres vesentlig (CPP øker vanligvis til og med). Dette er ekstremt viktig for pasienter med økt ICP.

Graden av PM02 er også doseavhengig og gjenspeiler en reduksjon i neuronalt, men ikke metabolsk, oksygenbehov. Konsentrasjonene av laktat, pyruvat, fosfokreatin, adenosintrifosfat (ATP) og glukose endres ikke signifikant. En reell reduksjon i hjernens metabolske oksygenbehov oppnås kun ved å skape hypotermi.

Etter introduksjon av barbiturater under induksjon, synker det intraokulære trykket med omtrent 40 %. Dette gjør bruken av dem trygg i alle oftalmologiske inngrep. Bruk av suksametonium bringer det intraokulære trykket tilbake til startnivået eller overstiger det til og med.

Barbiturater reduserer basalmetabolismen, noe som forårsaker varmetap på grunn av vasodilatasjon. En reduksjon i kroppstemperatur og en forstyrrelse i termoreguleringen kan være ledsaget av postoperativ skjelving.

Effekter av barbiturater på luftveiene

Effekten av legemidler avhenger av dose, administreringshastighet og kvaliteten på premedikasjonen. Som andre anestetika forårsaker barbiturater en reduksjon i respirasjonssenterets følsomhet for naturlige stimulanter av dets aktivitet - CO2 og O2. Som et resultat av denne sentrale depresjonen reduseres pustedybden og -frekvensen (RR) opp til apné. Normalisering av ventilasjonsparametere skjer raskere enn gjenopprettelsen av respirasjonssenterets reaksjon på hyperkapni og hypoksemi. Hoste, hikke og myoklonus kompliserer lungeventilasjon.

Den uttalte vagotone effekten av barbiturater kan i noen tilfeller være årsaken til hypersekresjon av slim. Laryngospasme og bronkospasme er mulige. Disse komplikasjonene oppstår vanligvis når man installerer en luftvei (intubasjonsrør, larynxmaske) mot bakgrunn av overfladisk anestesi. Det bør bemerkes at ved indusering med barbiturater undertrykkes larynxrefleksene i mindre grad enn etter introduksjon av tilsvarende doser propofol. Barbiturater undertrykker den beskyttende mekanismen for mukociliær clearance av trakeobronkiale treet (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Effekter på mage-tarmkanalen, leveren og nyrene

Induksjon av anestesi med barbiturater påvirker ikke leveren og mage-tarmkanalen hos friske pasienter signifikant. Barbiturater, som øker aktiviteten til vagusnerven, øker utskillelsen av spytt og slim i mage-tarmkanalen. Heksobarbital undertrykker tarmens motoriske aktivitet. Ved bruk på tom mage er kvalme og oppkast sjeldne.

Ved å senke systemisk blodtrykk kan barbiturater redusere nyreblodstrømmen, glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Tilstrekkelig infusjonsbehandling og korrigering av hypotensjon forhindrer klinisk signifikante effekter av barbiturater på nyrene.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effekt på endokrin respons

Natriumtiopental reduserer plasmakonsentrasjonen av kortisol. I motsetning til etomidat forhindrer det imidlertid ikke stimulering av binyrebarken som følge av kirurgisk stress. Pasienter med myksødem viser økt følsomhet for natriumtiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effekt på nevromuskulær transmisjon

Barbiturater påvirker ikke den nevromuskulære overgangen og forårsaker ikke muskelavslapning. I høye doser reduserer de følsomheten til den postsynaptiske membranen i den nevromuskulære synapsen for acetylkolins virkning og reduserer tonus i skjelettmuskulaturen.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Toleranse

Barbiturater kan indusere levermikrosomale enzymer involvert i deres egen metabolisme. Slik selvindduksjon er en mulig mekanisme for å utvikle toleranse for dem. Akutt toleranse for barbiturater er imidlertid raskere enn enzyminduksjon. Toleranse uttrykt i maksimal grad fører til en seksdobling av behovet for legemidler. Toleranse for den beroligende effekten av barbiturater utvikles raskere og er mer uttalt enn for den antikonvulsive effekten.

Krysstoleranse for beroligende-hypnotiske legemidler kan ikke utelukkes. Dette bør tas i betraktning i forbindelse med det kjente misbruket av disse legemidlene i byer og utbredelsen av blandingsavhengighet.

Farmakokinetikk

Som svake syrer absorberes barbiturater svært raskt i magesekken og tynntarmen. Natriumsaltene absorberes raskere enn frie syrer som barbital og fenobarbital.

Barbamyl, heksobarbital, metoheksital og natriumtiopental kan administreres intramuskulært. Barbital kan også administreres rektalt som klyster (foretrukket hos barn). Metoheksital, natriumtiopental og heksobarbital kan også administreres rektalt som en 5 % løsning; virkningen er langsommere.

Hovedadministrasjonsveien for barbiturater er intravenøs. Hastigheten og fullstendigheten av legemidlets penetrasjon gjennom blod-hjerne-barrieren (BBB) bestemmes av deres fysikalsk-kjemiske egenskaper. Legemidler med mindre molekylstørrelse, større lipidløselighet og lavere grad av binding til plasmaproteiner har større penetrasjonsevne.

Lipidløseligheten til barbiturater bestemmes nesten utelukkende av lipidløseligheten til den ikke-ioniserte (ikke-dissosierte) delen av legemidlet. Graden av dissosiasjon avhenger av deres evne til å danne ioner i et vandig medium og av pH-verdien i dette mediet. Barbiturater er svake syrer med en dissosiasjonskonstant (pKa) litt høyere enn 7. Dette betyr at ved fysiologiske pH-verdier i blodet er omtrent halvparten av legemidlet i en ikke-ionisert tilstand. Ved acidose reduseres evnen til svake syrer til å dissosiere, noe som betyr at den ikke-ioniserte formen av legemidlet øker, dvs. den formen legemidlet er i stand til å trenge inn i blodhøyden (BBB) og utøve en bedøvende effekt. Imidlertid trenger ikke alt det ikke-ioniserte legemidlet inn i sentralnervesystemet (CNS). En viss del av det binder seg til plasmaproteiner; dette komplekset mister, på grunn av sin store størrelse, evnen til å passere gjennom vevsbarrierer. Dermed motvirker en reduksjon i dissosiasjon og en samtidig økning i binding til plasmaproteiner prosesser.

På grunn av tilstedeværelsen av et svovelatom binder tiobarbiturater seg sterkere til proteiner enn oksybarbiturater. Tilstander som fører til redusert binding av legemidler til proteiner (levercirrose, uremi, hos nyfødte) kan forårsake økt følsomhet for barbiturater.

Fordelingen av barbiturater bestemmes av deres fettløselighet og blodstrøm i vev. Tiobarbiturater og metohexital er lett løselige i fett, så effekten deres på sentralnervesystemet begynner veldig raskt - omtrent i én underarm-hjerne-sirkulasjonssyklus. På kort tid balanseres konsentrasjonen av legemidler i blodet og hjernen, hvoretter deres videre intensive omfordeling til andre vev skjer (Vdss - distribusjonsvolum i likevektstilstand), noe som bestemmer en reduksjon i konsentrasjonen av legemidler i sentralnervesystemet og en rask opphør av effekten etter en enkelt bolus. På grunn av det faktum at blodtilførselen til hjernen reduseres ikke så mye som til muskler og fettvev ved hypovolemi, øker konsentrasjonen av barbiturater i det sentrale kammeret (blodplasma, hjerne), noe som bestemmer en større grad av cerebral og kardiovaskulær depresjon.

Tiopentalnatrium og andre barbiturater akkumuleres godt i fettvev, men denne prosessen utvikler seg sakte på grunn av dårlig perfusjon av fettvev. Ved gjentatt administrering eller langvarig infusjon blir muskel- og fettvev i stor grad mettet med legemidlet, og tilbakeføringen til blodet forsinkes. Slutten på legemidlets effekt blir avhengig av den langsomme prosessen med legemiddelabsorpsjon av fettvev og av dets clearance. Dette fører til en betydelig økning i halveringstiden, dvs. tiden som kreves for å redusere plasmakonsentrasjonen av legemidlet med halvparten. Tilstedeværelsen av store fettforekomster bidrar til å forlenge effekten av barbiturater.

Siden barbiturater er svake syrer, vil acidose øke deres ikke-ioniserte fraksjon, som er mer lipidløselig enn den ioniserte fraksjonen, og derfor trenger inn i blod-hjerne-barrieren raskere. Dermed øker acidose, og alkalose reduserer, effekten av barbiturater. Imidlertid er respiratoriske endringer i blodets pH, i motsetning til metabolske endringer, ikke ledsaget av så signifikante endringer i ioniseringsgraden og legemidlers evne til å trenge inn i blod-hjerne-barrieren.

Oksybarbiturater metaboliseres kun i det endoplasmatiske retikulum i hepatocytter, mens tiobarbiturater metaboliseres til en viss grad utenfor leveren (sannsynligvis i nyrene og sentralnervesystemet). Barbiturater gjennomgår oksidasjon av sidekjedene ved det 5. karbonatomet. De resulterende alkoholene, syrene og ketonene er vanligvis inaktive. Oksidasjon skjer mye saktere enn omfordeling av vev.

Ved oksidasjon av sidekjeden ved C5, avsvovling av C2-posisjonen og hydrolytisk åpning av barbituratringen metaboliseres natriumtiopental til hydroksytiopental og ustabile karboksylsyrederivater. Ved høye doser kan avsvovling forekomme for å danne pentobarbital. Metabolismehastigheten for natriumtiopental etter en enkelt administrering er 12–16 % per time.

Metohexital metaboliseres ved demetylering og oksidasjon. Det brytes ned raskere enn natriumtiopental på grunn av lavere lipidløselighet og større tilgjengelighet for metabolisme. Oksidasjon av sidekjeden produserer inaktivt hydrometohexital. Proteinbindingen til begge legemidlene er ganske betydelig, men clearance av natriumtiopental er lavere på grunn av en lavere grad av hepatisk ekstraksjon. Siden T1/2p er direkte proporsjonal med distribusjonsvolumet og omvendt proporsjonal med clearance, er forskjellen i T1/2(3 mellom natriumtiopental og metoheksital assosiert med eliminasjonshastigheten deres. Til tross for den tredoble forskjellen i clearance, er hovedfaktoren i opphør av effekten av induksjonsdosen av hvert av legemidlene omfordelingsprosessen. Mindre enn 10 % av disse barbituratene forblir i hjernen 30 minutter etter administrering. Omtrent 15 minutter senere er konsentrasjonene i musklene likevektet, og etter 30 minutter fortsetter innholdet i fettvev å øke og når et maksimum etter 2,5 timer. Fullstendig gjenoppretting av psykomotoriske funksjoner bestemmes av metabolsk hastighet og skjer raskere etter administrering av metoheksital enn natriumtiopental. I tillegg avhenger hepatisk clearance av metoheksital, sammenlignet med natriumtiopental, mer av systemisk og hepatisk blodstrøm. Farmakokinetikken til heksobarbital er nær den som natriumtiopental.

Leverclearance av barbiturater kan påvirkes av leverdysfunksjon på grunn av sykdom eller alder, hemming av mikrosomal enzymaktivitet, men ikke av leverens blodstrøm. Induksjon av mikrosomale enzymer av eksterne faktorer, som røykere og byboere, kan føre til økt behov for barbiturater.

Barbiturater (unntatt fenobarbital) skilles ut uendret i små mengder (ikke mer enn 1 %). Vannløselige glukuronider av metabolitter skilles hovedsakelig ut av nyrene gjennom glomerulær filtrasjon. Dermed påvirker ikke nyredysfunksjon eliminasjonen av barbiturater signifikant. Til tross for at distribusjonsvolumet ikke endres med alderen, er overgangshastigheten for natriumtiopental fra den sentrale til den perifere sektoren hos eldre og gamle mennesker langsommere (med ca. 30 %) sammenlignet med yngre voksne. Denne nedgangen i intersektoral clearance skaper en høyere konsentrasjon av legemidlet i plasma og hjerne, noe som gir en mer uttalt bedøvende effekt hos eldre mennesker.

Plasmakonsentrasjonen av barbiturat som kreves for å indusere bevisstløshet endres ikke med alderen. Hos barn er proteinbinding og distribusjonsvolum for natriumtiopental ikke forskjellig fra hos voksne, men T1/2 er kortere på grunn av raskere hepatisk clearance. Derfor skjer bevissthetsrestitusjon hos spedbarn og barn raskere. Under graviditet øker T1/2 på grunn av bedre proteinbinding. T1/2 er forlenget hos overvektige pasienter på grunn av større distribusjon til overflødige fettavleiringer.

Kontraindikasjoner

Barbiturater er kontraindisert ved individuell intoleranse, organiske lever- og nyresykdommer ledsaget av alvorlig insuffisiens, og familiær porfyri (inkludert latent porfyri). De kan ikke brukes ved sjokk, kollaps eller alvorlig sirkulasjonssvikt.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbituratavhengighet og abstinenssyndrom

Langvarig bruk av beroligende-hypnotiske legemidler kan forårsake fysisk avhengighet. Alvorlighetsgraden av syndromet vil avhenge av dosen som brukes og eliminasjonshastigheten til det spesifikke legemidlet.

Fysisk avhengighet av barbiturater er nært knyttet til toleranse for dem.

Barbituratabstinenssyndromet ligner alkoholabstinenser (angst, tremor, muskelrykninger, kvalme, oppkast osv.). I dette tilfellet er kramper en ganske sen manifestasjon. Abstinenssymptomer kan lindres ved å foreskrive et korttidsvirkende barbiturat, klonidin, propranolol. Alvorlighetsgraden av abstinenssyndromet avhenger av eliminasjonshastigheten. Dermed vil barbiturater med langsom eliminasjon ha et forsinket og mildere klinisk bilde av abstinenssyndromet. Imidlertid kan brå seponering av selv små doser fenobarbital i behandlingen av epilepsi føre til store anfall.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Toleranse og bivirkninger

Barbiturater tolereres generelt godt. Forekomsten av bivirkninger og toksisitet av barbiturater er hovedsakelig forbundet med overdosering og administrering av konsentrerte løsninger. De vanligste bivirkningene av barbiturater er doseavhengig depresjon av blodsirkulasjon og respirasjon, samt initial eksitasjon av sentralnervesystemet under induksjon – en paradoksal effekt. Mindre vanlige er smerter ved administrering og anafylaktiske reaksjoner.

Den paradoksale effekten av barbiturater utvikles når de hemmende effektene av sentralnervesystemet undertrykkes, og manifesteres av mild eksitasjon i form av muskelhypertonisitet, tremor eller rykninger, samt hoste og hikke. Alvorlighetsgraden av disse symptomene er høyere med metoheksital enn med natriumtiopental, spesielt hvis dosen av førstnevnte overstiger 1,5 mg/kg. Eksitasjon elimineres ved fordypende anestesi. I tillegg minimeres de eksitatoriske effektene ved foreløpig administrering av atropin eller opioider, og forsterkes etter premedikasjon med skopolamin eller fenotiaziner.

En overdose av barbiturater manifesterer seg ved økende symptomer på bevissthetsdepresjon opp til koma og er ledsaget av depresjon av blodsirkulasjon og respirasjon. Barbiturater har ingen spesifikke farmakologiske antagonister for behandling av overdose. Naloxone og dets analoger eliminerer ikke effektene deres. Analeptiske legemidler (bemegrid, etimizol) ble brukt som motgift mot barbiturater, men det ble senere fastslått at sannsynligheten for de uønskede effektene de forårsaker overstiger deres nytteverdi. Spesielt, i tillegg til "oppvåknings"-effekten og stimulering av respirasjonssenteret, stimulerer bemegrid det vasomotoriske senteret og har krampaktig aktivitet. Etimizol stimulerer hemodynamikken i mindre grad, har ikke krampaktig aktivitet, men mangler "oppvåknings"-aktivitet og forsterker til og med effekten av anestetika.

Allergiske reaksjoner på oksybarbiturater er sjeldne og kan inkludere kløe og et forbigående urtikariautslett på øvre del av brystet, på halsen og i ansiktet. Etter induksjon med tiobarbiturater er allergiske reaksjoner vanligere og inkluderer urtikaria, ansiktsødem, bronkospasme og sjokk. I tillegg til anafylaktiske reaksjoner forekommer anafylaktoide reaksjoner, men sjeldnere. I motsetning til oksybarbiturater forårsaker natriumtiopental og spesielt tiamylal en doseavhengig frigjøring av histamin (opptil 20 %), men dette er sjelden av klinisk betydning. I de fleste tilfeller har pasienter en historie med allergier.

Alvorlige allergiske reaksjoner på barbiturater er sjeldne (1 av 30 000 pasienter), men er forbundet med høy dødelighet. Behandlingen bør derfor være kraftig og inkludere adrenalin (1 ml fortynnet 1:10 000), væskeinfusjon og teofyllin for å lindre bronkospasme.

Interessant nok rapporterer omtrent en tredjedel av voksne pasienter av begge kjønn (spesielt yngre) en løk- eller hvitløkslignende lukt og smak når de injiserer natriumtiopental. Barbiturater er vanligvis smertefrie når de injiseres i store vener i underarmen. Når de injiseres i små vener på baksiden av hånden eller håndleddet, er imidlertid forekomsten av smerte med metoheksital omtrent dobbelt så høy som med natriumtiopental. Risikoen for venøs trombose er høyere med konsentrerte løsninger.

Av ekstrem betydning er problemet med utilsiktet intraarteriell eller subkutan injeksjon av barbiturater. Hvis en 1 % løsning av oksybarbiturater injiseres intraarterielt eller subkutant, kan moderat lokalt ubehag uten uønskede konsekvenser observeres. Men hvis mer konsentrerte løsninger eller tiobarbiturater injiseres ekstravasalt, kan det oppstå smerte, hevelse og rødhet i vevet på injeksjonsstedet og utbredt nekrose. Alvorlighetsgraden av disse symptomene avhenger av konsentrasjonen og den totale mengden av injisert legemiddel. Feilaktig intraarteriell injeksjon av konsentrerte tiobarbituratløsninger forårsaker intens arteriell spasme. Dette ledsages umiddelbart av intens brennende smerte fra injeksjonsstedet til fingrene, som kan vedvare i flere timer, samt bleking. Under anestesi kan man observere flekkete cyanose og mørkfarging av lemmet. Hyperestesi, hevelse og begrenset mobilitet kan observeres senere. Ovennevnte manifestasjoner karakteriserer kjemisk endarteritt med skadedybde fra endotelet til muskellaget.

I de mest alvorlige tilfellene utvikles trombose, koldbrann i lemmet og nerveskade. For å stoppe vaskulære spasmer og fortynne barbituratet injiseres papaverin (40–80 mg i 10–20 ml fysiologisk løsning) eller 5–10 ml 1 % lidokainløsning i arterien. Sympatisk blokade (av stellatganglion eller plexus brachialis) kan også redusere spasmer. Tilstedeværelsen av en perifer puls utelukker ikke utvikling av trombose. Intraarteriell administrering av heparin og GCS etterfulgt av systemisk administrering av disse kan bidra til å forhindre trombose.

Ved langvarig administrering stimulerer barbiturater en økning i nivået av levermikrosomale enzymer. Dette er tydelig ved forskrivning av vedlikeholdsdoser og er mest uttalt ved bruk av fenobarbital. Mitokondrielle enzymer stimuleres også. Som et resultat av aktivering av 5-aminolevulinatsyntetase akselereres dannelsen av porfyrin og hem, noe som kan forverre forløpet av intermitterende eller familiær porfyri.

Barbiturater, spesielt i store doser, hemmer funksjonen til nøytrofiler (kjemotaksi, fagocytose, etc.). Dette fører til en svekkelse av uspesifikk cellulær immunitet og den beskyttende antibakterielle mekanismen.

Det finnes ingen data om kreftfremkallende eller mutagene effekter av barbiturater. Ingen bivirkninger på reproduksjonsfunksjonen er fastslått.

Samspill

Graden av CNS-depresjon ved bruk av barbiturater øker ved kombinert bruk av andre depressiva, som etanol, antihistaminer, MAO-hemmere, isoniazid, etc. Samtidig administrering med teofyllin reduserer dybden og varigheten av effekten av natriumtiopental.

Ved langvarig bruk forårsaker barbiturater derimot induksjon av levermikrosomale enzymer og påvirker kinetikken til legemidler som metaboliseres ved deltakelse av cytokrom P450-systemet. Dermed akselererer de metabolismen av halotan, orale antikoagulantia, fenytoin, digoksin, legemidler som inneholder propylenglykol, kortikosteroider, vitamin K og gallesyrer, men bremser biotransformasjonen av trisykliske antidepressiva.

Gunstige kombinasjoner

Barbiturater brukes vanligvis til å indusere anestesi. Andre intravenøse og/eller inhalasjonsanestetika kan brukes til å opprettholde anestesien. Barbiturater, når de brukes sammen med BD eller opioider, gir en gjensidig reduksjon i behovet for hvert legemiddel separat. De kombineres også godt med muskelavslappende midler.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinasjoner som krever spesiell oppmerksomhet

Kombinert bruk av andre anestetika og opioider med barbiturater for induksjon øker graden av sirkulasjonsdepresjon og sannsynligheten for apné. Dette bør tas i betraktning hos svekkede, utmattede pasienter, eldre pasienter, med hypovolemi og samtidig hjerte- og karsykdommer. De hemodynamiske effektene av barbiturater forsterkes betydelig av virkningen av propranolol. Radiokontrastmidler og sulfonamider, som fortrenger barbiturater fra deres binding til plasmaproteiner, øker andelen av den frie fraksjonen av legemidler, noe som forsterker effekten.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Uønskede kombinasjoner

Kombinert bruk av barbiturater med legemidler som har lignende effekt på hemodynamikken (f.eks. propofol) er upassende. Natriumtiopental bør ikke blandes med sure løsninger av andre legemidler, da dette kan føre til utfelling (f.eks. med suksametonium, atropin, ketamin, jodider).

Forsiktighetsregler

Som alle andre anestetika bør ikke barbiturater brukes av utrente personer og personer uten evnen til å gi ventilasjonsstøtte og håndtere kardiovaskulære endringer. Ved arbeid med barbiturater må følgende faktorer tas i betraktning:

• pasientenes alder. Eldre og senile pasienter er mer følsomme for barbiturater på grunn av langsommere intersektoral omfordeling. I tillegg forekommer paradoksale eksitatoriske reaksjoner mot bakgrunn av bruk av barbiturater oftere hos eldre. Hos barn kan restitusjonen etter store eller gjentatte doser natriumtiopental være raskere enn hos voksne. Hos spedbarn under ett år er restitusjonen etter bruk av metoheksital raskere enn etter natriumtiopental;
• intervensjonens varighet. Ved gjentatte administreringer eller langvarig infusjon bør den kumulative effekten av alle barbiturater, inkludert metoheksital, tas i betraktning;
• samtidige hjerte- og karsykdommer. Barbiturater bør brukes med forsiktighet hos pasienter der økt hjertefrekvens eller reduksjon i preload er uønsket (for eksempel ved hypovolemi, konstriktiv perikarditt, hjertetamponade, klaffstenose, hjertesvikt, myokardiskemi, blokader, initial sympatikotoni). Hos pasienter med arteriell hypertensjon er hypotensjon mer uttalt enn hos normotensive pasienter, uavhengig av basisbehandling. Ved redusert barorefleks mot bakgrunn av betablokkere eller sentralt virkende antihypertensive legemidler, vil effekten være mer uttalt. Å redusere administreringshastigheten for induksjonsdosen optimaliserer ikke situasjonen. Heksobarbital stimulerer vagusnerven, derfor anbefales profylaktisk administrering av M-antikolinergika ved bruk.
• samtidige luftveissykdommer. Natriumtiopental og metoheksital anses som trygge for pasienter med bronkial astma, selv om de, i motsetning til ketamin, ikke forårsaker bronkodilatasjon. Barbiturater bør imidlertid brukes med forsiktighet hos pasienter med bronkial astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS);
• samtidige leversykdommer. Barbiturater metaboliseres hovedsakelig i leveren, så de anbefales ikke til bruk ved alvorlig leverdysfunksjon. Natriumtiopental kan også redusere leverblodstrømmen. Hypoproteinemi mot bakgrunn av leversykdommer fører til en økning i andelen ubundet fraksjon og en økt effekt av legemidlet. Derfor bør barbiturater administreres saktere hos pasienter med levercirrose, i doser redusert med 25-50%. Hos pasienter med leversvikt kan effektens varighet være lengre;
• samtidige nyresykdommer. Hypoalbuminemi mot uremi er årsaken til lavere proteinbinding og større følsomhet for legemidler. Samtidige nyresykdommer påvirker eliminasjonen av heksametonium;
• Smertelindring under fødsel, effekt på fosteret. Natriumtiopental endrer ikke tonen i den gravide livmoren. Barbiturater trenger inn i morkakebarrieren, og effekten deres på fosteret avhenger av administrert dose. Ved en induksjonsdose på 6 mg/kg under keisersnitt har ikke natriumtiopental en skadelig effekt på fosteret. Men ved en dose på 8 mg/kg undertrykkes fosteraktiviteten. Begrenset tilførsel av barbiturater til fosterets hjerne forklares med deres raske distribusjon i morens kropp, morkakesirkulasjon, fosterets leverclearance, samt fortynning av legemidler i fosterets blod. Bruk av natriumtiopental anses som trygt for fosteret hvis det fjernes innen 10 minutter etter induksjon. T1/2 av natriumtiopental hos nyfødte etter administrering til moren under keisersnitt varierer fra 11 til 43 timer. Bruk av natriumtiopental er ledsaget av mindre depresjon av sentralnervesystemfunksjonen hos nyfødte enn induksjon av midazolam, men mer enn ved bruk av ketamin; Distribusjonsvolumet av natriumtiopental endres allerede i 7.–13. svangerskapsuke, og til tross for økningen i svangerskapsvolumet (SV), reduseres behovet for barbiturat hos gravide med omtrent 20 %. Bruk av barbiturater hos ammende mødre krever forsiktighet;
• intrakraniell patologi. Barbiturater er mye brukt i nevrokirurgi og nevroanestesiologi på grunn av deres gunstige effekter på MC, CPP, PMOa, ICP og antikonvulsiv aktivitet. Metohexital bør ikke brukes hos pasienter med epilepsi;
• poliklinisk anestesi. Etter en enkelt bolusdose metoheksital skjer oppvåkningen raskere enn etter administrering av natriumtiopental. Til tross for dette er restitusjonen av psykofysiologiske tester og EEG-mønsteret med metoheksital langsommere enn med natriumtiopental. Dette er grunnlaget for å anbefale at pasienter avstår fra å kjøre bil i 24 timer etter generell anestesi.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]