Barbiturater

Barbiturater er derivater av barbitursyre. Siden starten og gjennomføringen i praksis i 1903, har de blitt mye brukt over hele verden som sovepiller og antikonvulsiva midler. Ved bruk av anestesiologi brukes de lenger enn alle andre intravenøse anestetika.

De siste årene har de gitt vei til de dominerende hypnotiske midler, som tok flere tiår. For tiden er listen over barbiturater som brukes til anestesi, begrenset til tiopentalnatrium, metoheksital og heksobarbital. Thiopentalnatrium fra 1934 til innføring av propofol i 1989 var en hypnotisk standard for induksjon av anestesi. Som et middel for premedisasjon kan fenobarbital brukes (se avsnitt III), som administreres oralt.

Klassifisering av barbiturater ved varighet av tiltaket er ikke helt korrekt, siden selv etter bruk av LS med ultrashort-virkning, gjenstår den gjenværende plasmakonsentrasjon og -virkninger i flere timer. I tillegg varierer varigheten av tiltaket betydelig med infusjonsmetoden for administrasjon. Derfor er delingen av barbiturater bare begrunnet av karakteren av kjemisk substitusjon av karbonatomer i barbitursyre. Oxibarbiturater (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) beholder oksygenatomet i stillingen til 2-karbonatomet. I tiobarbiturater (thiopentalnatrium, tiamylal) erstattes dette atom med et svovelatom.

Effekten og aktiviteten til barbiturater avhenger i stor grad av deres struktur. For eksempel, den grad av forgrening ved posisjonene til 2. Og 5. Barbitursyrer karbonatomer i ringen bestemmer styrken og varigheten av hypnotisk effekt. Derfor er tiamylal og sekobarbital sterkere enn tiopentalnatrium og varer lenger. Substitusjon andre karbonatom med et svovelatom (for sulfurering) øker den fettløselige, og derfor blir en kraftig barbiturat hypnotika med rask start og kortere varighet av virkning (tiopental natrium). Methylgruppen ved nitrogenatomet bestemmer den korte virkningsvarigheten av stoffet (metohexital), men forårsaker en større sannsynlighet for eksitasjonsreaksjoner. Tilstedeværelsen av en fenylgruppe i stillingen av det 5-tome atom gir økt antikonvulsiv aktivitet (fenobarbital).

De fleste barbiturater har stereoisomerer på grunn av rotasjon rundt det femte karbonatomet. Med samme evne til å trenge inn i CNS og lignende farmakokinetikk, er 1-isomerene av natriumthiopental, tiamylal, pentobarbital og sekobarbital nesten 2 ganger sterkere enn d-isomerer. Methohexital har 4 stereoisomerer. Beta-1-isomeren er 4-5 ganger sterkere enn isomeren a-1. Men beta-isomeren bestemmer overdreven motoraktivitet. Derfor er alle barbiturater tilgjengelige i form av racemiske blandinger.

[1], [2], [3]

Barbiturater: et sted i terapi

For tiden brukes barbiturater hovedsakelig til å indusere anestesi. Vanligvis blir hexobarbital og metohexital administrert i form av 1% løsning, og thiopental natrium - 1-2,5% løsning. Bevisstap ved kliniske og EEG-tegn reflekterer ikke dybden av anestesi og kan ledsages av hyperrefleksi. Derfor bør utførelsen av traumatiske manipulasjoner, inkludert intubasjon av luftrøret, utføres med ytterligere bruk av andre legemidler (opioider). Fordelen med metohexital er en raskere bevissthetstilgang etter introduksjonen, noe som er viktig for polikliniske forhold. Men det oftere enn thiopentalnatrium, forårsaker myoklonus, hikke og andre tegn på opphisselse.

Som en komponent for å opprettholde anestesi, blir barbiturater nå sjelden brukt. Dette bestemmes av tilstedeværelsen av bivirkninger og upassende farmakokinetikk. De kan brukes som monoanestetikk i kardioversjon og elektrokonvulsiv terapi. Med fremkomsten av DB var bruken av barbiturater som et middel for premedikasjon kraftig begrenset.

I intensivavdelingen (ICU) brukes barbiturater til å forebygge og arrestere anfall, for å redusere ICP hos nevrokirurgiske pasienter og sjeldnere som beroligende midler. Bruk av barbiturater for å oppnå sedering er ikke begrunnet i smerteforhold. I noen tilfeller brukes barbiturater til å arrestere psykomotorisk agitasjon.

I eksperimenter på dyr funnet at høye doser av barbiturater føre til en reduksjon i gjennomsnittlig blodtrykk, har MC og PM02 Metoheksital minimal effekt på metabolismen og vasokonstriksjon enn tiopental natrium, og driver også flere kort. Når man oppretter en okklusjon av cerebral arterien, reduserer barbiturater infarktområdet, men dra nytte av streg eller hjertestans.

Hos mennesker ga tiopentalnatrium i en dose på 30-40 mg / kg kroppsvekt beskyttelse i hjerteventiloperasjoner under betingelser for normoterm kunstig sirkulasjon (IC). Thiopentalnatrium beskytter de svake perfusjonsområdene i hjernen hos pasienter med en økning i ICP i nærvær av karoten endarterektomi og aneurysm i thorax aorta. Men slike høye doser barbiturater forårsaker uttalt systemisk hypotensjon, krever mer inotrop støtte og ledsages av en lang periode med oppvåkning.

Barbituraters evne til å forbedre hjernens overlevelse etter generell iskemi og hypoksi på grunn av kranialt traume eller sirkulasjonsarrest er ikke bekreftet.

[4], [5], [6], [7], [8],

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Mekanismen for CNS-medikamentundertrykkelse for intravenøs anestesi er ikke helt klar. Ifølge moderne begreper er det ingen universell mekanisme for alle generelle anestetika. Teorien om ionkanaler og nevrotransmittere erstattet lipid, proteinteorier. Som du vet, opptrer funksjonen av sentralnervesystemet i en balanse mellom systemer som aktiverer og hemmer ledningen av nerveimpulser. Den viktigste hemmende nevrotransmitteren i sentralnervesystemet av pattedyr er GABA. Hovedvirksomheten er GABA-reseptoren, som er et hetero-oligomerisk glykoproteinkompleks, bestående av minst 5 steder, forenet rundt de såkalte kloridkanalene. Aktivering av GABA-reseptoren fører til økt inntak av kloridioner i cellen, hyperpolarisering av membranen og en reduksjon i reaksjonen av postsynaptisk neuron til eksitatoriske nevrotransmittere. I tillegg til GABA-reseptorkomplekset inneholder benzodiazepin, barbiturat, steroid, picrotoxin og andre bindingssteder. In / i anestetika kan samhandle annerledes med forskjellige steder i GABA-reseptorkomplekset.

Barbiturater reduserer først dissociationshastigheten til GABA fra den aktiverte reseptoren, og derved forlenges åpningen av ionkanalen. For det andre etterligner de i flere store konsentrasjoner GABA selv i fraværet, aktiverer kloridkanalene direkte. I motsetning til databasen er barbiturater ikke så selektive i sin handling, de kan undertrykke aktiviteten til eksitatoriske nevrotransmittere, inkl. Utenfor synapsene. Dette kan forklare deres evne til å forårsake en kirurgisk fase av anestesi. De hemmer selektivt impulser i ganglia i det sympatiske nervesystemet, som for eksempel er ledsaget av en reduksjon av blodtrykket.

Effekten av barbiturater på sentralnervesystemet

Barbiturater har en doseavhengig beroligende, hypnotisk og også en antikonvulsiv effekt.

Avhengig av dosen, forårsaker barbiturater sedering, søvn og i tilfeller av overdose - kirurgisk anestesi og til hvem. I ulike barbiturater er alvorlighetsgraden av beroligende-hypnotiske og antikonvulsive virkninger ikke det samme. Ifølge den relative effekten av effekten på sentralnervesystemet og vagus nervesystemet, er de ordnet i følgende rekkefølge: metohexital> tiamylal> tiopentalnatrium> heksobarbital. Og i ekvivalente doser er meteohexital omtrent 2,5 ganger sterkere enn natriumthiopental og effekten er 2 ganger kortere. Effekten av de resterende barbituratene er mindre alvorlig.

I sub-doser av anestetiske barbiturater kan føre til økt følsomhet for smerte - hyperalgesi, som er ledsaget av lakrimasjon, tachypné, takykardi, hypertensjon, agitasjon. På denne bakgrunn ble barbiturater til og med ansett som anti-analgetika, som ikke ble bekreftet i fremtiden.

Antikonvulsive egenskaper av barbiturater primært på grunn av aktivering av postsynaptiske GABA, en forandring i ledningsevnen av membranen for å kloridioner og antagonisme glutaminerge og kolinerg eksitasjon. I tillegg er presynaptisk blokkering av innføringen av kalsiumioner i nerveender og en reduksjon i frigjøringen av senderen mulig. Barbiturater har en annen effekt på konvulsiv aktivitet. Så, thiopentalnatrium og fenobarbital er i stand til raskt å arrestere anfall når andre stoffer er ineffektive. Metohexital kan forårsake anfall når det brukes i høye doser og langvarig infusjon.

Elektroencefalografiske endringer indusert av barbiturater, avhengig av deres dosering og fase forskjellig fra den lavspente rask aktivitet etter administrering av lave doser, blandet med stor amplitude og lav frekvens 5- og 9-bølger i utsparingen fakler til anestesi og undertrykkelse flat EEG. Bildet etter bevissthetstap er som en fysiologisk drøm. Men selv med et slikt bilde av EEG, kan intens smerte stimulering forårsake oppvåkning.

Effekten av barbiturater på fremkalte potensialer har egenskaper. Det er en doseavhengig endring i somatosensorisk fremkallede potensialer (SSVP) og auditiv evakuert potensial (SVP) i hjernen. Men selv når det isoelektriske EEG oppnås mot bakgrunnen av introduksjonen av tiopentalnatrium, er SSEP-komponentene tilgjengelige for registrering. Thiopentalnatrium reduserer amplituden av motorfremkalte potensialer (MAP) i større grad enn metohexital. Den bispectrale indeksen (BIS) er et godt kriterium for den hypnotiske effekten av barbiturater.

Barbiturater anses som narkotika som gir beskyttelse for hjernen. Spesielt undertrykker fenobarbital og tiopentalnatro de elektrofysiologiske, biokjemiske og morfologiske forandringene som skyldes iskemi, forbedrer gjenoppretting av hjernens pyramidale celler. Slike beskyttelser kan skyldes en rekke direkte nevrobeskyttende og medierte effekter:

• reduksjon av cerebral metabolisme i områder med høy cerebral aktivitet;
• undertrykkelse av eksitasjon ved inaktivering av nitrogenoksid (NO), svekkelsen glutamat anfallsaktivitet (i løpet av ischemi gjennom kationiske glutamat-reseptor-kanaler av neuronal K + ut og er Na + og Ca2 +, forårsaker en ubalanse av den neuronale membranpotensialet);
• vasokonstriksjon av sunne områder av hjernen og omgå blod i berørte områder;
• redusert intrakranielt trykk;
• økt cerebral perfusjonstrykk (CPD);
• stabilisering av liposomale membraner;
• en reduksjon i produksjonen av frie radikaler.

Det skal imidlertid huskes at høye doser barbiturater, sammen med deres negative hemodynamiske effekt, øker immunosuppresjon, noe som kan begrense deres kliniske effektivitet. Thiopentalnatrium kan være nyttig hos neurokirurgiske pasienter med forhøyet ICP (reduserer MC og oksygenforbruk i hjernen - PM02), med okklusjon av intrakraniale kar, dvs. Med fokal iskemi.

Effekten av barbiturater på kardiovaskulærsystemet

Kardiovaskulære effekter av PM er definert administreringsmåte og på / i injeksjons er avhengig av den anvendte dose, så vel som på utgangsblodvolum (CBV), og tilstanden av det kardiovaskulære autonome nervesystemet. I normovolemiske pasienter, etter introduksjon av en induksjonsdose, er det en forbigående reduksjon i blodtrykket med 10-20% med en kompenserende økning i hjertefrekvens på 15-20 / min. Hovedårsaken er perifer venodilasjon, som er et resultat av depresjon av den vasomotoriske senter av medulla oblongata og en reduksjon i sympatisk stimulering fra sentralnervesystemet. Dileringskapasitive fartøy, som reduserer venøs retur, medfører reduksjon i hjerteutgang (CB) og blodtrykk. Myokardial kontraktilitet reduseres i mindre grad enn ved bruk av inhalasjonsanestetika, men mer enn ved bruk av andre intravenøse anestetika. Mulige mekanismer er effekten på overmembranstrømmen av kalsium og fangsten av nitrogenoksid. Barorefleks endres ubetydelig, og hjertefrekvensen øker som følge av hypotensjon mer signifikant når metohexital brukes enn tiopentalnatrium. En økning i hjertefrekvensen fører til økt oksygenforbruk ved myokardiet. OPSS endres vanligvis ikke. I fravær av hypoksemi og hyperkarbia observeres ikke rytmeforstyrrelser. Høyere doser har en direkte effekt på myokardiet. Følsomheten til myokardiet til katekolaminer minker. I sjeldne tilfeller kan hjertestans forekomme.

Barbiturater begrenser hjernens kar, reduserer MC og ICP. BP minker mindre enn intrakranielt trykk, slik at hjernens perfusjon ikke endres vesentlig (CPD stiger vanligvis til og med). Dette er ekstremt viktig for pasienter med forhøyet ICP.

Graden av PM02 avhenger også av dosen og reflekterer en nedgang i nevronet, men ikke metabolisk, krav til oksygen. Konsentrasjoner av laktat, pyruvat, fosfokreatin, adenosintrifosfat (ATP), glukose endres ikke vesentlig. En ekte reduksjon i hjernens metabolske behov i oksygen oppnås bare ved å skape hypotermi.

Etter introduksjonen av barbiturater under induksjon, reduseres det intraokulære trykket med ca. 40%. Dette gjør deres bruk trygg for alle oftalmiske inngrep. Bruk av suxamethonium returnerer intraokulært trykk til grunnlinjen eller overgår det til og med.

Barbiturater reduserer basal metabolisme, fører til tap av varme på grunn av vasodilasjon. En reduksjon i kroppstemperatur og brudd på termoregulering kan være ledsaget av en postoperativ tremor.

Effekt av barbiturater på luftveiene

Virkningen av medisiner er avhengig av dosen, administrasjonshastigheten og kvaliteten på premedikasjonen. Som andre bedøvelsesmidler, forårsaker barbiturater en reduksjon i følsomheten i luftveiene til naturlige stimulanser av sin aktivitet - CO2 og O2. Som et resultat av denne sentrale depresjonen, reduseres dybden og frekvensen av pusten (BH) til apné. Normaliseringen av ventilasjonsparametere skjer raskere enn gjenoppretting av respiratorisk senterrespons på hyperkapnia og hypoksemi. Hoste, hiccough og myoclonus kompliserer lungeventilasjon.

Den utprøvde vagotoniske effekten av barbiturater i en rekke tilfeller kan forårsake hypersekretjon av slim. Laryngospasmer og bronkospasmer er mulige. Vanligvis oppstår disse komplikasjonene når en luftvei (intubasjonsrør, larynxmaske) er etablert mot en bakgrunn av overflateanestesi. Det bør bemerkes at når barbiturater induseres, undertrykkes laryngerefleksene i mindre grad enn etter administrering av ekvivalente doser propofol. Barbiturater undertrykker beskyttelsesmekanismen for mukociliær rensing av trakeobronchialtreet (TBD).

[9], [10]

Effekter på mage-tarmkanalen, leveren og nyrene

Induksjon av anestesi med barbiturater har ingen signifikant effekt på leverenes og gastrointestinalters funksjon hos friske pasienter. Barbiturater, som øker aktiviteten til vagusnerven, øker sekvensen av spytt og mukus i fordøyelseskanalen. Heckobarbital undertrykker motorens aktivitet i tarmen. Når det brukes i tom mage, oppstår kvalme og oppkast sjelden.

Som et resultat av senking av systemisk arterielt trykk kan barbiturater redusere nyreblodstrømmen, glomerulær filtrering og tubulær sekresjon. Tilstrekkelig infusjonsbehandling og korreksjon av hypotensjon forhindrer klinisk signifikante effekter av barbiturater på nyrene.

[11], [12], [13], [14], [15]

Effekt på endokrine respons

Thiopentalnatrium reduserer konsentrasjonen av kortisol i plasma. I motsetning til etomidata hindrer dette imidlertid ikke adrenokortisk stimulering som følge av operasjonell stress. Økt sensitivitet for tiopentalnatrium oppdages av pasienter med myxedem.

[16], [17], [18], [19], [20],

Effekt på nevromuskulær overføring

Barbiturater påvirker ikke det neuromuskulære krysset og forårsaker ikke muskelavslapping. I høye doser reduserer de følsomheten til den synaptiske membranen av den neuromuskulære synaps til virkningen av acetylkolin og reduserer skjelettmuskelkulens tone.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Toleranse

Barbiturater kan indusere mikrosomale leverenzymer involvert i sin egen metabolisme. Slike selvinduksjon er en mulig mekanisme for utvikling av toleranse mot dem. Men akutt toleranse for barbiturater overgår i tide utviklingen av induksjon av enzymer. Toleranse, uttrykt i maksimal grad, fører til en seks ganger økning i behovet for rusmidler. Toleranse mot beroligende virkning av barbiturater utvikles raskere og mer uttalt enn til antikonvulsiv.

Korstoleranse mot beroligende-hypnotiske stoffer er ikke utelukket. Dette bør tas i betraktning i forbindelse med de kjente urbane misbrukene av disse stoffene og forekomsten av polydrug-misbruk.

Farmakokinetikk

Som svake syrer absorberes barbiturater veldig raskt i mage og tynntarm. I dette tilfellet absorberes natriumsalter raskere enn frie syrer som barbitol og fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital og thiopentalnatrium kan administreres intramuskulært. Barbital administreres også rectalt i form av enemas (helst hos barn). Metohexital, tiopentalnatrium og hexobarbital kan også administreres rektalt i form av en 5% løsning; handlingen er tregere.

Den viktigste måten å administrere barbiturater er IV. Hastigheten og fullstendigheten av stoffinntrengning gjennom blod-hjernebarrieren (GEB) bestemmes av deres fysisk-kjemiske egenskaper. LS med en mindre molekylstørrelse, større fettoppløselighet og en mindre grad av forbindelse med plasmaproteiner har større penetrerende kraft.

Fettløseligheten av barbiturater bestemmes nesten helt av fettoppløseligheten av den ikke-ioniserte (ikke-dissocierte) del av legemidlet. Graden av dissosiasjon avhenger av deres evne til å danne ioner i det vandige medium og på pH i dette medium. Barbiturater er svake syrer med en dissosiasjonskonstant (pKa) litt høyere enn 7. Dette betyr at ved pH-verdier for fysiologisk blod er omtrent halvparten av legemidlet i den ikke-ioniserte tilstanden. Med acidose reduseres svak syres evne til å dissociere, noe som betyr en økning i den ikke-ioniserte form av legemidlet, dvs. Skjemaet der stoffet kan trenge gjennom BBB og gi en bedøvelsesvirkning. Imidlertid går ikke alle ikke-ioniserte legemidler inn i CNS. En viss del av det binder til plasmaproteiner, dette komplekset, på grunn av sin store størrelse, mister sin evne til å passere gjennom vevbarrierer. Dermed er en reduksjon i dissosiasjon og en samtidig økning i binding til plasmaproteiner motproduktive prosesser.

På grunn av tilstedeværelsen av et svovelatom binder thiobarbiturater sterkere til proteiner enn oksybarbiturater. Betingelser som fører til en reduksjon i bindingen av legemidler til proteiner (med levercirrhose, uremi, hos nyfødte), kan forårsake økt sensitivitet for barbiturater.

Fordelingen av barbiturater bestemmes av deres fettløselighet og blodstrøm i vevet. Tiobarbituraty og metoheksital er lett oppløselige i fett, slik at deres virkning på sentralnervesystemet starter meget raskt - i omtrent en sirkulasjonskretsen underarm-hjerne. Innen en kort periode av tid motvirkes ved at konsentrasjon av medikament i blodet og i hjernen, og deretter gjennomgå ytterligere intensiv omfordeling til andre vev (Vdss - distribusjonsvolum ved steady-state), som bestemmer reduksjonen i konsentrasjonen av legemidler i sentralnervesystemet og hurtig opphør av virkning etter en enkel bolus. På grunn av det faktum at blodtilførselen til hjernen er redusert hypovolemia er ikke så vanskelig som muskel og fettvev, blir konsentrasjonen av barbiturater i det sentrale kammer (plasma, hjerne) økte, som definerer en stor grad av cerebral og kardiovaskulær depresjon.

Thiopentalnatrium og andre barbiturater samler seg godt i fettvev, men denne prosessen utvikler sakte på grunn av dårlig perfusjon av fettvev. Ved gjentatte injeksjoner eller langvarig infusjon er muskel og fettvev i stor grad mettet med rusmidler, og tilbakefallet til blodet er forsinket. Oppsigelsen av legemidlet blir avhengig av langsom absorpsjon av LS av fettvevet og dets frigjøring. Dette fører til en betydelig økning i halveringstiden, dvs. Tid som kreves for å redusere plasmakonsentrasjonen av medisiner med halvparten. Tilstedeværelsen av store fettavsetninger bidrar til forlengelsen av effekten av barbiturater.

På grunn av at barbiturater er svake syrer, vil acidose øke sin ikke-ioniserte fraksjon, noe som er mer fettløselig enn ionisert, og trenger derfor raskere inn i mva. Således øker acidose, og alkalose reduserer alvorlighetsgraden av effekten av barbiturater. Men åndedrettsendringer i blodets pH, i motsetning til metabolske seg, blir ikke ledsaget av slike signifikante endringer i graden av ionisering og muligheten for at narkotika penetrerer BBB.

Metabolisme oksibarbituratov forekommer bare i det endoplasmatiske retikulum av hepatocytter og tiobarbituraty metaboliseres til en viss grad utenfor leveren (sannsynligvis i nyrene, sentralnervesystemet). Barbiturater gjennomgår oksidasjon av sidekjedene ved posisjonen av det femte karbonatomet. Alvorlige alkoholer, syrer og ketoner er som regel inaktive. Oksidasjon går mye langsommere enn omfordeling i vev.

Ved oksydasjon av sidekjeden ved C5, desulfuriseringsposisjon C2 og hydrolysering av barbituricringen metaboliseres tiopentalnatrium til hydroksytiopental og ustabile karboksylsyrederivater. Ved bruk av store doser kan desulfurisering fortsette til dannelsen av pentobarbital. Metabolismen av thiopentalnatrium etter en enkelt injeksjon er 12-16% per time.

Metohexital metaboliseres ved demetylering og oksidasjon. Den dekomponerer raskere enn natriumthiopental på grunn av lavere fettløselighet og større tilgjengelighet for metabolisme. Ved oksidasjon av sidekjeden dannes et inaktivt hydrometohexital. Bindingen til proteiner av begge legemidler er ganske signifikant, men klaringen av tiopentalnatrium er mindre på grunn av den lavere grad av hepatisk ekstraksjon. På grunn av det faktum at T1 / 2p direkte proporsjonal med volumfordeling og omvendt proporsjonal med klaring, vil forskjellen i T1 / 2 (3 mellom tiopental natrium og metogeksitalom relatert til eliminasjonshastigheten. På tross av den tredelte forskjell i klaringen, en viktig faktor lukke effekt induksjon dose av hver av de PM er omfordeling prosess. Etter 30 min etter administrering i hjernen er mindre enn 10% av barbiturater. Etter ca. 15 minutters utjevnings oppstår deres konsentrasjoner i muskel, etter 30 minutter ble innholdet i fettvevet med fort øker og når et maksimum etter 2,5 timer. Fullstendig gjenvinning av psyko-motoriske funksjon bestemt av graden av metabolisme og forekommer mer hurtig etter administrering av metoheksital enn tiopental natrium. I tillegg er det leverclearance metoheksital, tiopental sammenlignet med natrium, er mer avhengig av systemisk og hepatisk blodstrøm. Farmakokinetikken til heksobarbital ligger nært den for natriumthiopental.

Leverbar clearance av barbiturater kan påvirkes av brudd på leverfunksjon på grunn av sykdommer eller alder, undertrykkelse av aktivitet av mikrosomale enzymer, men ikke leverblodstrøm. Induksjon av mikrosomale enzymer påvirket av eksterne faktorer, for eksempel hos røykere, hos beboere i storbyer, kan føre til økte behov i barbiturater.

Barbiturater (unntatt fenobarbital) frigjøres uendret i små mengder (ikke mer enn 1%). Vannløselige glukuronider av metabolitter utskilles hovedsakelig av nyrene ved glomerulær filtrering. Dermed påvirker nyresvikt ikke signifikant eliminering av barbiturater. Selv om distribusjonsvolumet ikke endres med alderen, i eldre og eldre natriumtiopental overgang hastighet fra det sentrale omkretssektor avtatt (ca. 30%) sammenlignet med yngre voksne. Denne bremsing av tverrsnittet skaper en stor konsentrasjon av stoffer i plasma og hjerne, noe som gir en mer uttalt bedøvelse effekt hos eldre.

Konsentrasjonen av barbiturat i plasma, som er nødvendig for å slå av bevisstheten, endres ikke med alderen. Hos barn er proteinbindingen og volumfordelingen av natriumthiopental ikke forskjellig fra voksne, men T1 / 2 er kortere på grunn av raskere leverklarasjon. Derfor er gjenopprettelsen av bevissthet hos spedbarn og barn raskere. Under graviditeten øker T1 / 2 på grunn av bedre binding til proteiner. T1 / 2 er forlenget hos overvektige pasienter på grunn av større fordeling til overflødig opphopning av fett.

Kontra

Barbiturater er kontraindisert for individuell intoleranse, med organiske sykdommer i lever og nyrer, ledsaget av alvorlig insuffisiens, med familiær porfyri (inkludert latent). De kan ikke brukes til sjokk, sammenbrudd, alvorlig sirkulasjonsfeil.

[28], [29]

Avhengighet av barbiturater og uttakssyndrom

Langvarig bruk av beroligende hypnotiske stoffer kan forårsake fysisk avhengighet. Sværhetsgraden av syndromet vil avhenge av dosen som brukes og graden av eliminering av et bestemt legemiddel.

Fysisk avhengighet av barbiturater er nært knyttet til toleranse for dem.

Tilbaketrekking av barbiturater ligner alkohol (angst, tremor, muskeltrekk, kvalme, oppkast, etc.). I dette tilfellet er kramper en ganske sen manifestasjon. Svekke tilbaketrekningssymptomene kan være utnevnelse av kortvirkende barbiturat, klonidin, propranolol. Sværheten av tilbaketrekningssyndromet avhenger av graden av eliminering. Barbiturater med langsom eliminasjon vil således ha et forsinket og mildere klinisk bilde av uttakssyndrom. En skarp seponering av selv små doser fenobarbital ved behandling av epilepsi kan imidlertid føre til større anfall.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Toleranse og bivirkninger

Barbiturater tolereres generelt godt. Forekomsten av bivirkninger og toksisitet av barbiturater skyldes hovedsakelig overdosering og innføring av konsentrerte løsninger. De vanligste bivirkningene av barbiturater er den doseavhengige depresjonen av blodsirkulasjon og respirasjon, og den første excitasjonen av CNS under induksjon er en paradoksal effekt. Mindre smerte blir observert når injisert og anafylaktiske reaksjoner oppstår.

Den paradoksal effekt av barbiturater utvikler seg i undertrykkelse av de hemmende effekt på sentralnervesystemet manifestert eksitasjonslys i form av muskelen hypertone, rystelser eller rykninger, samt hoste og hikke. Alvorlighetsgraden av disse symptomene har metoheksital høyere enn for natrium thiopental, særlig hvis den første dosen er større enn 1,5 mg / kg. Excitasjon fjernes ved å utdype anestesi. I tillegg er eksitatoriske effekter minimaliseres før administrering av opioider eller atropin og skopolamin sedasjon etter forsterket eller fenotiaziner.

Overdosering med barbiturater manifesteres av de voksende symptomene på bevissthetstanken opp til koma og er ledsaget av depresjon av blodsirkulasjon og respirasjon. Barbiturater har ikke bestemte farmakologiske antagonister for overdosebehandling. Naloxon og dets analoger eliminerer ikke effekten. Som en motgift barbiturater brukte analeptiske stoffer (bemegrid, etizol), men det ble senere funnet at sannsynligheten for uønskede effekter de forårsaker overskrider deres brukbarhet. Spesielt, i tillegg til "vekking" -effekten og stimulering av respiratorisk senter stimulerer bemegrid det vasomotoriske senter og har konvulsiv aktivitet. Etimizol stimulerer i mindre grad hemodynamikk, har ikke konvulsiv aktivitet, men mangler "oppvåkende" aktivitet og til og med forbedrer effekten av anestetika.

Allergiske reaksjoner ved bruk av oxybarbiturater er sjeldne og kan uttrykkes i form av kløe og et raskt overførende urticariautslett på overkroppen, nakken og ansiktet. Etter induksjon av tiobarbiturater blir allergiske reaksjoner observert oftere og manifestert i form av urticaria, ansiktets ødem, bronkospasme og sjokk. I tillegg til anafylaktisk er det, om enn mindre ofte anafylaktoide reaksjoner. Til forskjell fra oksybarbiturater forårsaker thiopentalnatrium og spesielt tiamylal en doseavhengig frigjøring av histamin (innen 20%), men dette er sjelden klinisk viktig. I de fleste tilfeller har pasienter en allergisk historie.

Alvorlige allergiske reaksjoner på barbiturater er sjeldne (1 per 30 000 pasienter), men er ledsaget av høy dødelighet. Derfor bør behandlingen være kraftig og inkludere innføring av epinefrin (1 ml ved en fortynning på 1: 10 000), infusjon av væsker, samt teofyllin for cupping bronkospasme.

Interessant, rapporterer omtrent en tredjedel av voksne pasienter av begge kjønn (spesielt unge voksne) utseendet av løk og smak av løk eller hvitløk når natriumthiopental administreres. Innføringen av barbiturater i store vener i underarmen, som regel, er ikke ledsaget av smerte. Men med innføring av et håndledd eller håndledd i små årer, er frekvensen av smertefølelse med metohexitalinjeksjon omtrent det dobbelte av tiopental natriuminjeksjon. Sannsynligheten for venøs trombose er høyere ved bruk av konsentrerte løsninger.

Spørsmålet om utilsiktet innføring av barbiturater i arterien eller under huden er ekstremt viktig. Hvis en 1% løsning av oksybarbiturater injiseres i arterien eller under huden, kan moderat lokalt ubehag forekomme uten uønskede konsekvenser. Men hvis mer konsentrerte løsninger eller tiobarbiturater administreres ekstravasalt, kan det oppstå smerte, hevelse og rødhet i vevet på injeksjonsstedet og utbredt nekrose. Alvorlighetsgraden av disse symptomene avhenger av konsentrasjonen og den totale mengden av legemidler som administreres. Feilaktig intraarteriell administrering av konsentrerte oppløsninger av tiobarbiturater forårsaker en intensiv arteriell spasme. Dette følger umiddelbart med intens brennende smerte fra injeksjonsstedet til fingrene, som kan vare i flere timer, samt blanchering. Under anestesiforhold, kan det oppfattes spottet cyanose og lemmer mørkere. I fremtiden kan det være hyperestesi, ødem og mobilitetsbegrensning. Disse manifestasjoner karakteriserer den kjemiske endarteritt med dybden av skade fra endotelet til det muskulære laget.

I de mest alvorlige tilfellene utvikler trombose, benkroner i lemmer, nerveskade. For det formål å lindring av vasospasme og barbiturat fortynning papaverin administrert arterie (40-80 mg i 10 til 20 ml saltoppløsning) eller 5,10 ml av 1% lidokain. Reduser spasmen kan også sympatisk blokkade (stellate ganglion eller brachial plexus). Tilstedeværelsen av en perifer puls utelukker ikke utviklingen av trombose. Profylakse av trombose kan lettes ved intraarteriell administrering av heparin, GCS med etterfølgende systemisk administrering.

Ved langvarig administrering av barbiturater stimulerer en økning i nivået av mikrosomale enzymer i leveren. Dette er tydelig manifestert ved utnevnelse av vedlikeholdsdoser og er mest uttalt ved bruk av fenobarbital. Det er også stimulering av mitokondrie enzymer. Som et resultat av aktiveringen av 5-aminolevulinatsyntase akselereres dannelsen av porfyrin og heme, noe som kan forverre forløpet av intermittent eller familiær porfyri.

Barbiturater, spesielt i store doser, reduserer funksjonen av nøytrofiler (kjemotaksis, fagocytose, etc.). Dette fører til en svekkelse av ikke-spesifikk cellulær immunitet og en beskyttende antibakteriell mekanisme.

Data om kreftfremkallende, mutagene effekter av barbiturater er fraværende. Det er ingen negativ effekt på reproduktiv funksjon.

Interaksjon

Omfanget av CNS-depresjon ved hjelp av barbiturater øker med kombinasjon bruk av andre beroligende midler så som etanol, antihistamine stoffer, MAO-inhibitorer, isoniazid og andre. Samtidig administrering av teofyllin reduserer dybden og varigheten av virkningen av natriumtiopental.

I motsetning til langvarig bruk forårsaker barbiturater induksjon av mikrosomale leverenzymer og påvirker kinetikken av stoffer som metaboliseres med deltagelse av cytokrom P450-systemet. Så, de akselerere metabolismen av halotan, orale antikoagulanter, fenytoin, digoksin, legemidler som inneholder propylenglykol, kortikosteroider, vitamin K, gallesyrer, men bremse biotransformasjon av tricykliske antidepressiva.

Gunstige kombinasjoner

Barbiturater brukes som regel til å indusere anestesi. Eventuelle andre intravenøse og / eller inhalerte anestetika kan brukes til å opprettholde anestesi. Barbiturater når de brukes sammen med en DB eller opioider sikrer en gjensidig reduksjon av kravene til hvert legemiddel individuelt. De fungerer også bra med muskelavslappende midler.

[36], [37], [38], [39]

Kombinasjoner som krever spesiell oppmerksomhet

Kombinert med barbiturater øker bruken av andre anestetika og opioider for induksjon graden av blodsirkulasjonsdepresjon og sannsynligheten for apné. Dette bør tas i betraktning hos svekkede, utarmede pasienter, eldre pasienter, med hypovolemi og samtidig kardiovaskulære sykdommer. De hemodynamiske effektene av barbiturater økes kraftig ved hjelp av propranolol. Røntgenkontrastmidler og sulfonamider, som forflytter barbiturater fra forbindelsen med plasmaproteiner, øker brøkdelen av den frie brøkdel av LS, og forbedrer effekten.

[40], [41], [42], [43]

Uønskede kombinasjoner

Deling av barbiturater med legemidler som har en lignende effekt på hemodynamikk (for eksempel med propofol) er ikke hensiktsmessig. Thiopental natrium bør ikke blandes med sure oppløsninger av andre stoffer, da dette bunnfall kan falle (f.eks suxamethonium, atropin, ketamin, jodider).

Forsiktighetsregler

Som alle andre anestetika, kan barbiturater ikke brukes av spesialutdannede individer og uten tilgjengeligheten av ventilatorstøtte og lindring av kardiovaskulære endringer. Ved arbeid med barbiturater bør følgende faktorer vurderes:

• alder av pasienter. Pasienter med eldre og senile alder er mer følsomme for barbiturater på grunn av redusert intersektorell omfordeling. I tillegg har de eldre ofte paradoksale reaksjoner med eksitasjon mot bakgrunnen av bruk av barbiturater. Hos barn kan gjenoppretting fra store eller gjentatte doser tiopentalnatrium være raskere enn hos voksne. Hos spedbarn opptil ett år er gjenoppretting etter bruk av metoksyital raskere enn etter tiopentalnatrium;
• Varighet av inngrep. Ved gjentatte injeksjoner eller langvarig infusjon bør den kumulative effekten av alle barbiturater, inkludert metohexital, vurderes;
• samtidig kardiovaskulære sykdommer. Barbiturater må brukes med forsiktighet i pasienter hvor uønsket økning i hjertefrekvensen eller reduksjon i forbelastning (f.eks hypervolemi, komprimerer perikarditt, hjertetamponade, ventil stenose, kongestiv hjertesvikt, myokardiskemi, blokade initial sympathicotonia). Hos pasienter med arteriell hypertensjon er hypotensjon mer uttalt enn i normotonikk, uavhengig av basalterapi. Når baroreflex redusert hos pasienter som får betablokkere eller sentralt virkende antihypertensiva effekten vil bli mer uttalt. Å redusere administreringshastigheten for en induksjonsdose optimaliserer ikke situasjonen. Heksobarbital stimulerer nervus vagus, er derfor, når det brukes hensikts profylaktiske M-anticholinergika;
• samtidige sykdommer i luftveiene. Det antas at tiopentalnatrium og metohexital er trygge for pasienter med bronkial astma, selv om de i motsetning til ketamin ikke forårsaker bronkodilasjon. Likevel bør barbiturater brukes med forsiktighet hos pasienter med bronkial astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD);
• samtidig leversykdom. Barbiturater metaboliseres hovedsakelig i leveren, så det anbefales ikke til bruk med alvorlig dysfunksjon. Thiopentalnatrium kan også redusere leverblodstrømmen. Hypoproteinemi mot en bakgrunn av leversykdommer fører til en økning i andelen ubunden fraksjon og den økte effekten av legemidler. Derfor, hos pasienter med levercirrhose, bør barbiturater administreres sakte, i doser redusert med 25-50%. Hos pasienter med leversvikt kan effektens varighet være lengre;
• samtidig nyresykdom. Hypoalbuminemi mot uremi er årsaken til mindre binding til proteiner og større følsomhet over for rusmidler. Samtidige nyresykdommer påvirker eliminering av heksametonium;
• bedøvelse i fødsel, påvirkning på fosteret. Thiopentalnatrium endrer ikke tonen i gravid livmor. Barbiturater penetrerer placenta barrieren, og deres effekt på fosteret avhenger av administrert dose. I en induksjonsdose på 6 mg / kg i keisersnitt, påvirker thiopentalnatrium ikke fosteret. Men i en dose på 8 mg / kg er det en depresjon av fosterets vitale aktivitet. Et begrenset tilførsel av barbiturater i fetal hjerne er på grunn av den raske fordeling av morens legeme, placental sirkulasjon, hepatisk klarering av fosteret, samt dyrking av medikamenter fosterblod. Bruk av thiopentalnatrium anses å være trygt for fosteret hvis det gjenvinnes innen 10 minutter etter induksjon. T1 / 2 thiopental-natrium i nyfødte etter administrering moren ved keisersnitt varierer fra 11 til 43 timer etterfulgt av bruk av natriumtiopental mindre inhibering av CNS-funksjoner nyfødte enn midazolam induksjon, men større enn ved bruk av ketamin .; distribusjonsvolum av natriumtiopental forandringer allerede ved 7-13 uke i svangerskapet, og til tross for økningen i SV, behovet for barbiturater i gravide redusert med ca 20%. Bruk av barbiturater i ammende mødre krever forsiktighet;
• intrakraniell patologi. Barbiturater er mye brukt i nevrokirurgi og nevroanestesiologi på grunn av deres gunstige effekt på MK, HLR, PMO, ICP og antikonvulsiv aktivitet. Metohexital bør ikke brukes til pasienter med epilepsi;
• bedøvelse på en poliklinisk basis. Etter en enkelt bolusdose av metoksyital oppstår oppvåkning raskere enn etter administrering av tiopentalnatrium. Til tross for dette er gjenoppretting av psykofysiologiske tester og EEG-bilder med metohexital langsommere enn med tiopentalnatrium. Dette er grunnlaget for å anbefale pasientene å avstå fra å kjøre i 24 timer etter generell anestesi.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]