Autosomalt recessivt hyper IgM-syndrom: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Autosomalt recessivt hyper-IgM-syndrom assosiert med aktiverende cytidin-deaminase-mangel (HIGM2)

Etter oppdagelsen av det molekylære grunnlaget for X-bundet hyper-IgM-syndrom, dukket det opp beskrivelser av mannlige og kvinnelige pasienter med normalt CD40L-ekspresjon, økt mottakelighet for bakterielle, men ikke opportunistiske infeksjoner, og i noen familier et autosomalt recessivt arvemønster. I 2000 publiserte Revy et al. resultatene av en studie av en slik gruppe pasienter med hyper-IgM-syndrom, som avdekket en mutasjon i genet som koder for aktiveringsinduserbar cytidindeaminase (AICDA).

Det aktiveringsinduserbare cytidindeaminase-genet (AICDA), som ligger på kromosom 12p13, består av 5 eksoner og koder for et protein som består av 198 aminosyrer. Mutasjoner, oftest homozygote, sjelden heterozygote, finnes hovedsakelig i ekson 3.

AID tilhører cytidindeaminase-familien. AID er et RNA-redigerende enzym som virker på ett eller flere messenger-RNA-substrater. Imidlertid har det nylig blitt innhentet overbevisende bevis for en direkte virkning av cytidindeaminase på DNA. Etter denne modellen ble det foreslått at AID omdanner deoksycytidin (dC) til deoksyuridin (dU) i én DNA-tråd. Det er nå kjent at AID krever interaksjon med spesifikke koenzym(er) for å indusere klassebryterrekombinasjon. Det har også blitt vist at rekombinasjonen fra blokk til klassebryter skjer før dobbelttråd-DNA brytes i mu-bryterregionen. Dermed er den nøyaktige mekanismen for AID-funksjonen ikke godt forstått, selv om en viktig rolle for dette enzymet i immunoglobulin-klassebryterrekombinasjon og somatisk hypermutasjon er tydelig.

Symptomer

Pasienter med AID-mangel forekommer i tidlig barndom, med et klinisk bilde dominert av tilbakevendende bakterielle infeksjoner i luftveiene og mage-tarmkanalen. På grunn av en mildere klinisk fenotype på grunn av fraværet av opportunistiske infeksjoner hos denne pasientgruppen, blir imidlertid mange av dem diagnostisert med immunsvikt etter 20 års alder. I likhet med pasienter med en mutasjon i CD40 har pasienter med AID-mangel betydelig reduserte nivåer av IgG og IgA, og normale eller forhøyede IgM-nivåer. Spesifikke IgG-antistoffer mot T-avhengige proteinantigener er fraværende, mens IgM-isohemoagglutininer er tilstede.

^{Antall CD19+} B-lymfocytter og CD27 ⁺ hukommelses-B-celler er normalt, og T-celleimmuniteten er vanligvis bevart. Det karakteristiske kliniske funnet hos disse pasientene er lymfoid hyperplasi, med gigantiske germinalsentre bestående av prolifererende B-lymfocytter som samtidig uttrykker IgM, IgD og CD38.

Diagnostikk

Diagnosen AID-mangel bør mistenkes hos pasienter med unormale serumimmunoglobulinnivåer forenlig med hyper-IgM-syndrom, i kombinasjon med normal CD40-ligandekspresjon, og manglende evne hos perifere blodlymfocytter, når de stimuleres in vitro med anti-CD40 og lymfokiner, til å produsere andre immunoglobulinklasser enn IgM. Molekylær bekreftelse av diagnosen kan bare oppnås ved å oppdage en mutasjon i AID-genet.

Behandling

Regelmessig erstatningsbehandling med intravenøs immunglobulin (400–600 mg/kg/måned) reduserer hyppigheten av infeksjonsmanifestasjoner, men påvirker ikke lymfoid hyperplasi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]