Autoimmun lymfoproliferativ syndrom

Autoimmun lymfoproliferativ syndrom (ALPS) er en sykdom som er basert på fødselsdefekter av Fas-mediert apoptose. Det ble beskrevet i 1995, men siden 1960-tallet var en sykdom med en lignende fenotype kjent som CanaLe-Smith syndromet.

Sykdommen er preget av kronisk ikke-ondartet lymfoproliferasjon og hypergammaglobulinemi, som kan kombineres med ulike autoimmune lidelser.

[1], [2],

Patogenesen

Apoptose, eller den fysiologiske døden til en celle, er en av de integrerte mekanismene for å opprettholde kroppens homeostase. Apoptose utvikler seg på grunn av aktivering av forskjellige signalmekanismer. En spesiell rolle i reguleringen av det hematopoetiske systemet og immunsystemet spiller en apoptose mediert aktivering av Fas-reseptoren (CD95) på deres vekselvirkning med den egnede ligand (Fas-ligand, FasL). Fas er representert på forskjellige hematopoietiske celler, høyt uttrykk for Fas-reseptoren er karakteristisk for aktiverte lymfocytter. Fasl-uttrykkes hovedsakelig av CD8 + T-lymfocytter.

Aktivering av Fas-receptor innebærer en serie av sekvensielle intracellulære prosesser, som er et resultat av forstyrrelse av cellekjernen DNA-denaturering, forandringer i cellemembranen, noe som fører til dens desintegrering i et antall fragmenter uten frigjøring inn i det ekstracellulære medium av lysosomale enzymer og uten induksjon av betennelse. Overføringen av den apoptotiske signal til kjernen omfatter et antall enzymer som kalles kaspaser, inkludert kaspase 8 og caspase 10.

Fas-mediert apoptose spiller en viktig rolle i eliminering av celler med somatiske mutasjoner autoreamtivnyh lymfocytter og lymfocytter, for å oppfylle sin rolle i normal immunrespons. Brudd på apoptotiske T-lymfocytter fører til en ekspansjon av aktiverte T-celler, så vel som såkalte dobbelt-negative T-lymfocytter som uttrykker T-celle-reseptor-a / b-tilkoblinger (TCRa / B), men har ingen CD4 eller CD8-molekylene. Defekt programmert død av B-celler i forbindelse med økte nivåer av interleukin 10 (IL-10) resulterer i hypergammaglobulineminefrose og økt overlevelse av autoreaktive B-lymfocytter. Kliniske konsekvenser er overdreven opphopning av lymfocytter i blodet og lymfoide organer, noe som øker risikoen for autoimmune reaksjoner og tumorvekst.

Hittil har flere molekylære defekter blitt identifisert, noe som fører til apoptoseforstyrrelse og ALLS-utvikling. Disse er mutasjoner i generne Fas, FasL, Caspase 8 og Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Symptomer autoimmun lymfoproliferativ syndrom

ALPS forskjellig stor variasjon rekke kliniske manifestasjoner og alvorlighet, og i en alder av kliniske manifestasjon kan også variere avhengig av alvorlighetsgraden av symptomene. Det er tilfeller av debut av autoimmune manifestasjoner i voksen alder, da ALPS ble diagnostisert. Manifestasjoner Lymfoproliferativ syndrom tilstede ved fødselen i form av økt lymfeknuter for alle grupper (perifere, intratorakalt, intra), en forstørret milt størrelse, og ofte leveren. Størrelsen på lymfoide organer kan variere gjennom livet, noen ganger er veksten deres kjent i sammenfallende infeksjoner. Lymfeknuter har en vanlig konsistens, noen ganger tett; smertefri. Det er tilfeller skarpt utpregede manifestasjon hyperplastisk syndrom ligne lymfom, med en økning i perifere lymfeknuter, som fører til deformasjon av halsen, lymfeknute hyperplasi intratoraksialt inntil utvikling av kompresjonssyndrom, og åndedrettssvikt. Lymfoide infiltrater i lungene er beskrevet. Men i mange tilfeller er manifestasjonene av hyperplastisk syndrom ikke så dramatisk, og de forblir ubemerket av leger og foreldre. Graden av alvorlighetsgrad av splenomegali er også svært variabel.

Alvorlighetsgraden av sykdomsforløpet bestemmes hovedsakelig av autoimmune manifestasjoner, som kan utvikles i alle aldre. Oftest er det ulike immunhemopatier - nøytropeni, trombocytopeni, hemolytisk anemi, som kan kombineres i form av to- og tre-trinns cytopeni. Det kan være en enkelt episode av immune cytopeni, men ofte er de kroniske eller tilbakevendende.

I andre mer sjeldne autoimmune manifestasjoner kan sees autoimmun hepatitt, artritt, sialadenitt, inflammatorisk tarmsykdom, erythema nodosum, pannikulitt, uveitt, Guiltain-Barre syndrom. I tillegg kan det forekomme  forskjellige  hudutslett, hovedsakelig urtikaria, subfebrile eller feber uten å være forbundet med den smittsomme prosessen.

Hos pasienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom økte forekomsten av ondartede svulster i forhold til befolkningen. Saker av hemoblastose, lymfomer og faste tumorer (leverenes kreft, mage) er beskrevet.

[8]

Skjemaer

I 1999 ble det foreslått en arbeidsgruppe for autoimmun lymfoproliferativ syndrom basert på typen av apoptosefeil:

• ALP5 0 er den komplette CD95-mangelen som oppstår som følge av homozygot nuLl-mutasjon i Fas / CD95-genet;
• ALPS I - En defekt av signaloverføring gjennom Fas-reseptoren.
  • ALPS la er en konsekvens av en Fas-reseptorfeil (heterozygot mutasjon i Fas-genet);
  • ALPS Ib er en konsekvens av en defekt av Fas ligand (FasL), assosiert med en mutasjon i det tilsvarende genet - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic er en konsekvens av den nylig identifiserte homozygote mutasjonen i FA5LG / CD178 genet;
• ALPS II - defekt av intracellulær signalering (mutasjon i gencaspase 10 - ALPS IIa, i caspase-genet 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekylær defekt er ikke etablert.

Arvstype

ALPS typen 0  - komplett mangel på CD95 - bare beskrevet hos noen få pasienter som heterozygote familiemedlemmer ikke har ALPS fenotype ble antatt autosomal recessiv type arv. Upubliserte data om familieovervåking der en pasient med ALPS 0 ble identifisert, stemmer imidlertid ikke helt overens med denne uttalelsen. Forskerne fant at mange, om ikke alle, mutasjoner er dominerende, og at hvis de er homozygote, fører dette til en mer uttalt fenotype av sykdommen.

Med  type I ALPS  er arvstypen autosomal dominant, med ufullstendig penetrering og variabel uttrykksevne. Spesielt med ALPS1a er tilfeller av homozygositet eller kombinert heterozygositet beskrevet, hvor forskjellige mutasjoner av Fas-genet er bestemt i begge alleler. Disse tilfellene ble preget av alvorlig kurs med prenatal eller neonatal manifestasjon (føtal ødem, hepatosplenomegali, anemi, trombocytopeni). I tillegg ble det funnet en korrelasjon mellom alvorlighetsgraden av den kliniske symptomatologien og typen mutasjon i Fas-genet; for en mutasjon i det intracellulære domene er et mer alvorlig kurs karakteristisk. I alt er over 70 pasienter med ALPS la beskrevet i verden. FasL-mutasjonen ble først beskrevet i en pasient med kliniske manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus og kronisk lymfoproliferasjon. Det ble kategorisert som ALPS lb, selv om fenotypen ikke fullt ut oppfyller kriteriene for det klassiske autoimmune lymfoproliferative syndromet (dobbelt negative T-celler og splenomegali var fraværende). Den første homozygote A247E-mutasjonen i FasL-genet (ekstracellulært domene) ble nylig beskrevet i 2006 av Del-Rey M et al. Hos en pasient med ikke-dødelig ALPS, som indikerer den viktige rollen til terminaldomenet til FasL C0OH i samspillet mellom Fas / FasL. Forfatterne foreslår å undergruppe ALPS Ic til den nåværende klassifiseringen av autoimmun lymfoproliferativ syndrom.

ALPS II type  er arvet i en autosomal recessiv måte, og mange pasienter med denne typen av sykdommen ble observert typisk klinisk og immunologisk ALPS inkludert unormal Fas-mediert apoptose i gjennomføringen av hvilken involverer kaspase 8 (implisert i de tidlige stadier av intracellulære signaloverføring på nivået av interaksjon TCR og BCR), og caspase 10 (som er involvert i den apoptotiske kaskade ved alle kjente reseptorer som induserer lymfocytt apoptose).

Mer enn 30 pasienter er blitt identifisert kliniske ALPS moderat alvorlighetsgrad, som inkluderte hypergammaglobulineminefrose og et øket nivå av doble negative T-celler i blodet, de aktiverte lymfocytter hos pasienter med type III ALPS (så kalt dette syndrom) viste normal aktivering Fas- mediert vei in vitro, og ingen molekylære defekter ble funnet. Sannsynligvis er årsaken til sykdommen er andre lidelser apoptotiske baner mediert av, for eksempel, Trail-R, DR3, eller DR6. En interessant observasjon synes R. Qementi av N252S mutasjon i genet for påvisning av perforin (PRF1) i en pasient med ALPS type III, som har hatt en betydelig reduksjon i NK-aktivitet. Forfatteren viser til at en betydelig forskjell mellom frekvensen av N252S påvisning hos pasienter med ALPS (2 av 25) og frekvensen av dets deteksjon i kontrollgruppen (en av 330) antyder dets forbindelse med utviklingen av ALPS i den italienske befolkningen. På den annen side, bemerker F. Rieux-Laucat at dette alternativet PRF1 mutasjoner detekteres i 18% av de friske og i 10% av pasientene med ALPS (upubliserte data). Og i tillegg, sammen med N252S polymorfisme, fant de Fas genmutasjon hos en pasient med Alpene og farens helse, som ifølge F.Rieux-Laucat, snakker om et ikke-patogene heterozygot N252S mutasjon i genet for perforin beskrevet flere tidligere R. Qementi hos en pasient med ALPS (Fas-mutasjon) og storcelle B-lymfom. Dermed er spørsmålet om årsakene til utseendet til ALPS III-typen fortsatt åpent i dag.

[9], [10]

Diagnostikk autoimmun lymfoproliferativ syndrom

Et av tegnene på lymfoproliferativ syndrom kan være absolutt lymfocytose i perifert blod og benmarg. Innholdet av lymfocytter øker på grunn av B og T-lymfocytter, i noen tilfeller - bare på bekostning av en av subpopulasjonene,

Karakteristisk er en økning i innholdet i perifert blod av dobbelt negative lymfocytter med fenotypen CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. De samme cellene finnes i benmargen, lymfeknuter, lymfocytiske infiltrater i organene.

Reduserte ekspresjon av CD95 (Fas-reseptor) på lymfocytter ikke er diagnostisk for den autoimmune lymfoproliferativ syndrom, da dens nivå kan forbli i det normale område på noen defekter Fas-mutasjon i det intracellulære domenet, og også ved ALPS II og type III.

Et typisk tegn på et autoimmunt lymfoproliferativ syndrom er hyperimmunoglobulinemi, på grunn av en økning i nivået av både alle og individuelle klasser av immunoglobuliner. Graden av økning kan være forskjellig.

Det er isolerte tilfeller av autoimmun lymfoproliferativ syndrom med hypoimmunoglobulinemi, en natur som ikke er blitt avklart. Immundefekt er mer typisk for pasienter med ALPS IIb, selv om det også er beskrevet med ALPS 1a-type.

Hos pasienter kan forskjellige autoantistoffer detekteres: antistoffer mot blodceller, ANP, antistoffer mot naturlig DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antistoffer mot faktor VIII-koagulasjon.

Rapporterte økte serum triglyserid nivåer hos pasienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom; Den sekundære karakteren av hypertriglyseridemi forventes på grunn av økt produksjon av cytokiner som påvirker lipidmetabolisme, spesielt tumornekrosefaktor (TNF). En signifikant økning i TNF-nivåer er funnet hos de fleste pasienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom. Hos noen pasienter korrelerer nivået av hypertriglyseridemi med sykdomsforløpet, og øker med eksacerbasjoner.

Behovet for differensial diagnostikk med ondartede lymfomer forårsaker indikasjoner på en åpen biopsi av lymfeknudepunktet. Morfologisk og immunhistokjemisk undersøkelse av lymfeknute viser hyperplasi paracortical områder og, i noen tilfeller, hårfollikler, infiltrasjon av T- og B-lymfocytter, immunoblast, plasmaceller. I noen tilfeller er histiocytter funnet. Strukturen av lymfeknude, som regel, er bevart, i noen tilfeller kan bli noe slettet på grunn av uttalt blandet celleinfiltrering.

Hos pasienter som gjennomgikk splenektomi for kroniske immunhemopatier ble blandet lymfoidinfiltrering avslørt, inkludert ved celler med en dobbelt negativ befolkning.

En spesifikk metode for å diagnostisere autoimmun lymfoproliferativ syndrom er studiet av apoptose perifere mononukleære (PMN) in vitro pasient etter induksjon med monoklonale antistoffer mot FAS-reseptoren. Med ALPS er det ingen økning i antall apoptotiske celler når PMN inkuberes med anti-FasR-antistoffer.

Molekylære diagnostiske teknikker for å identifisere mutasjoner i gener Fas, kaspase 8 og caspase 10. I tilfellet av normale apoptose PMN resultater og tilstedeværelsen av fenotypisk mønsteret som er vist ALPS studie gen FasL

[11], [12]

Differensiell diagnose

Differensiell diagnose av autoimmun lymfoproliferativ syndrom utføres med følgende sykdommer:

• Smittsomme sykdommer (virusinfeksjoner, tuberkulose, leishmaniasis, etc.)
• Maligne lymfomer.
• Hemofagocytisk lymfohistiocytose.
• Sykdommer i opphopning (Gaucher sykdom).
• Sarkoidose.
• Lymfadenopati med systemisk erobring av bindevev.
• Andre immundefektstilstander (generell variabel immundefekt, Wiskott-Aldrich syndrom).

Behandling autoimmun lymfoproliferativ syndrom

Med isolert lymfoproliferativ syndrom er det vanligvis ikke nødvendig med terapi, med unntak av alvorlig hyperplasi med mediastinum kompresjons syndrom, utvikling av lymfoide infiltrater i organer. Samtidig brukes immunosuppressiv terapi (glukokortikoider, cyklosporin A, cyklofosfamid),

Behandling av autoimmune komplikasjoner bruker på de generelle prinsipper som er relevante sykdommer Terapi - når de administreres blodsykdommer (metyl) prednisolon i en dose på 1-2 mg / kg, eller i pulsbehandlingsmodusen med påfølgende overgang til vedlikeholdsdoser; når det er for lite eller ustabil effekten kortikosteroider kombinasjon med andre immunsuppressive midler, som for eksempel mykofenolat-mofetil, cyklosporin A, azatioprin, monoklonalt antistoff anti-CD20 (rituximab). Terapi med høye doser intravenøs immunoglobulin (IVIG) gir som regel en utilfredsstillende eller ustabil effekt. I forbindelse med tilbøyelighet til kronisk eller tilbakevendende kurs, er det nødvendig med langvarig terapi med vedlikeholdsdoser, som velges individuelt. Med utilstrekkelig effekt av medisinbehandling kan behovet for høye doser medikamenter virke effektivt.

I tilfelle av en alvorlig sykdom eller en forutsigbar progresjon av sykdommen, er transplantasjon av hematopoietiske stamceller indikert, men erfaringen med transplantasjon i det autoimmune lymfoproliferative syndromet er begrenset over hele verden.

Prognose

Prognosen avhenger av alvorlighetsgraden av sykdomsforløpet, som oftest bestemmes av alvorlighetsgraden av autoimmune manifestasjoner. I alvorlig, resistent mot terapi, hemopatier, er et ugunstig utfall sannsynlig.

Med alderen kan det lymfoproliferative syndromet reduseres, men dette utelukker ikke risikoen for manifestasjon av alvorlige autoimmune komplikasjoner. Under alle omstendigheter bidrar en tilstrekkelig prognose til å utvikle en optimal terapeutisk tilnærming til hver pasient.

[13],