Atopiske og allergiske tilstander: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Type I-hypersensitivitetsreaksjoner omfatter atopiske og mange allergiske lidelser. Begrepene «atopi» og «allergi» brukes ofte som synonymer, men i virkeligheten er de forskjellige konsepter. Atopi er en overdreven IgE-mediert immunrespons; alle atopiske lidelser er type I-hypersensitivitetsreaksjoner. Allergi er enhver overdreven immunrespons på et eksternt antigen, uavhengig av mekanismen. Dermed er enhver atopi basert på en allergisk reaksjon, men mange allergiske reaksjoner (for eksempel hypersensitivitetspneumonitt) er ikke atopiske lidelser. Allergiske sykdommer er de vanligste sykdommene hos mennesker.

Atopi rammer oftest nese, øyne, hud og lunger. Disse lidelsene inkluderer atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, urtikaria og angioødem (som primært kan presentere seg med hudlesjoner eller symptomer på systemisk sykdom), lateksallergi, allergisk lungesykdom (f.eks. astma, allergisk bronkopulmonal aspergillose, overfølsomhetspneumonitt) og allergiske reaksjoner på stikkende insekter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Årsaker til atopiske tilstander

Utviklingen av allergi er forårsaket av et kompleks av genetiske, miljømessige og lokale faktorer. Genetiske faktorer spiller en rolle i tilstedeværelsen av en arvelig predisposisjon for sykdommer assosiert med atopi og spesifikke HLA-loci, og polymorfisme av gener som er ansvarlige for høy affinitet, TNF-kjeden til IgE-reseptoren, IL-4nCD14.

Miljøfaktorer samhandler med genetiske faktorer for å opprettholde Th2-immunresponsen, som aktiverer eosinofiler og IgE-produksjon og er proallergisk. Normalt sett forskyver første eksponering for bakterielle og virale infeksjoner og endotoksiner (lipopolysakkarider) i tidlig barndom responsen fra naturlig Th2 til TM, som undertrykker Th2 og induserer toleranse for fremmede antigener. Denne mekanismen kan medieres av Toll-lignende reseptor-4 og realiseres gjennom utviklingen av en populasjon av regulatoriske T-lymfocytter (CD4+, CD25+), som undertrykker Th2-responsen. For tiden er det i utviklede land en trend mot små familier med et lite antall barn, et renere hjemmemiljø, tidlig bruk av vaksinasjon og antibiotikabehandling, som fratar barn slik eksponering for antigener og undertrykker Th2-undertrykkelse. Slike atferdsendringer kan forklare den utbredte forekomsten av noen allergiske tilstander. Andre faktorer som bidrar til spredning av allergiske tilstander inkluderer kronisk kontakt med allergenet og sensibilisering, kosthold og fysisk aktivitet.

Lokale faktorer inkluderer adhesjonsmolekyler i epitelet i bronkiene, huden og mage-tarmkanalen, som leder Th2 til målvevet.

Dermed induserer allergenet en IgE-mediert og Th2-celle-immunrespons. Allergener er nesten alltid lavmolekylære proteiner, hvorav mange kan finnes blant luftpartikler. Allergener, inkludert husstøv, husstøvmidd-ekskrementer, dyremøkk, plantepollen (trær, gress, ugress) og mugg, er ofte ansvarlige for utviklingen av akutte og kroniske allergiske reaksjoner.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patologisk fysiologi ved atopiske og allergiske tilstander

Etter at allergenet kombineres med IgE, frigjøres histamin fra de intracellulære granulene i mastcellene. Disse cellene finnes over hele kroppen, men deres høyeste konsentrasjon er i hud, lunger og mage-tarmslimhinne. Histamin forsterker aktiveringen av immunceller og er den primære mediatoren for den kliniske manifestasjonen av atopi. Vevsskade og ulike kjemiske stoffer (f.eks. irriterende stoffer, opioider, overflateaktive stoffer) kan forårsake histaminfrigjøring direkte, uten deltakelse av IgE.

Histamin forårsaker lokal vasodilatasjon (erytem), som øker kapillærpermeabilitet og forårsaker ødem (vabler); omkringliggende arteriolær vasodilatasjon medieres av en nevral refleksmekanisme (hyperemi) og stimulering av sensoriske ender (kløe). Histamin forårsaker sammentrekning av glatte muskelceller i luftveiene (bronkokonstriksjon) og mage-tarmkanalen (økt gastrointestinal motilitet), øker utskillelsen av spyttkjertler og bronkialkjertler. Når histamin frigjøres systemisk, blir det en effektiv arteriolær dilatator og kan forårsake utbredt perifer blodstase og hypotensjon; cerebral vasodilatasjon kan være en faktor i utviklingen av hodepine av vaskulær opprinnelse. Histamin øker kapillærpermeabilitet; det resulterende tapet av plasma og plasmaproteiner fra karsystemet kan forårsake sirkulasjonssjokk. Dette forårsaker en kompenserende økning i nivået av katekolaminer, hvorav kilden er kromaffinceller.

Symptomer på atopiske og allergiske tilstander

De vanligste symptomene inkluderer rhinoré, nysing, tett nese (involvering av øvre luftveier), dyspné og dyspné (involvering av nedre luftveier) og kløe (øyne, hud). Symptomer inkluderer hevelse i nesemuslingene, smerter i bihulene ved palpasjon, dyspné, hyperemi og ødem i konjunktiva, og lichenifisering av huden. Stridor, dyspné og noen ganger hypotensjon er livstruende tegn på anafylaksi. Hos noen barn indikeres kroniske allergiske lesjoner av en smal og sterkt buet gane, en smal hake, en forlenget overkjeve med et dypt bitt (allergisk ansikt).

Diagnose av atopiske og allergiske tilstander

En grundig sykehistorie er vanligvis mer pålitelig enn testing og screening. Sykehistorien inkluderer hyppighet og varighet av anfall, endringer over tid, utløsere hvis kjent, forhold til årstider eller en spesifikk situasjon (f.eks. forutsigbar debut i pollensesongen; etter eksponering for dyr, høy, støv; under trening; på spesifikke steder), familiehistorie med lignende symptomer eller atopiske lidelser; respons på behandling. Debutalder kan være viktig for å diagnostisere astma, siden barneastma er atonisk, mens astma som debuterer etter 30 år ikke er det.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Uspesifikke tester

Enkelte tester kan bekrefte eller avkrefte at symptomene er av allergisk art.

En fullstendig blodtelling utføres for å oppdage eosinofili hos alle pasienter unntatt de som får glukokortikoider. Disse legemidlene reduserer eosinofilnivåene. Et antall hvite blodlegemer på 5–15 % eosinofiler tyder på atopi, men identifiserer ikke dens spesifisitet. 16–40 % eosinofiler kan gjenspeile både atopi og andre tilstander (f.eks. legemiddelhypersensitivitet, kreft, autoimmune tilstander, parasittinfeksjoner). 50–90 % eosinofiler er ikke et tegn på atopiske lidelser, men snarere på hypereosinofilt syndrom eller tilstedeværelsen av migrerende helmintlarver i de indre organene. Det totale antallet hvite blodlegemer er vanligvis normalt.

Konjunktival, nesesekret eller spytt kan undersøkes for leukocytter; påvisning av et hvilket som helst antall eosinofiler tyder på Th2-mediert allergisk betennelse.

Serum-IgE-nivåer er forhøyet ved atopiske tilstander, men dette er ikke et alvorlig diagnostisk tegn, siden de kan være forhøyet ved parasittinfeksjoner, infeksiøs mononukleose, autoimmune tilstander, medikamentallergier, immunsvikttilstander (hyper-IgE-syndrom, Wiskott-Aldrich-syndrom) og noen former for multippelt myelom. Bestemmelse av IgE-nivåer er nyttig for å veilede senere behandling ved allergisk bronkopulmonal aspergillose.

Spesifikke tester

Hudtester bruker en standardisert konsentrasjon av antigen injisert direkte i huden; spesielle tester utføres når en nøye sykehistorie og generell undersøkelse ikke har avdekket årsaken til symptomene. Hudtester er mer informative for å diagnostisere rhinosinusitt og konjunktivitt enn for å diagnostisere allergisk astma eller matallergier; den negative responsen på matallergier er svært høy. De mest brukte antigenene er pollen (tre, gress, ugress), mugg, husstøvmidd, dyremøkk og serum, insektgift, mat og β-laktamantibiotika. Valget av antigen som skal administreres er basert på sykehistorie og geografisk plassering. To teknologier kan brukes: subkutant (injeksjon) og intradermalt. Den førstnevnte metoden tillater deteksjon av et større antall allergener. Den intradermale testen er mer sensitiv, men mindre spesifikk; den kan brukes til å vurdere følsomhet for et allergen når de subkutane testresultatene er negative eller tvilsomme.

I den subkutane testen påføres en dråpe antigenekstrakt på huden, og huden strekkes deretter og punkteres eller stikkes gjennom dråpen med ekstraktet med spissen av en 27-gauge nål i en vinkel på 20° eller med en godkjent enhet. I den intradermale teknikken injiseres ekstraktet intradermalt med en 0,5- eller 1 mm sprøyte og en 27-gauge nål med en kort skråkant for å lage en 1- eller 2 mm sår (vanligvis ca. 0,02 ml). Både subkutane og intradermale tester bør inkludere injeksjon av en annen løsning som negativ kontroll og histamin (10 mg/ml for den subkutane testen, 0,01 ml i en 1:1000-løsning for den intradermale testen) som positiv kontroll. For pasienter med en sjelden generalisert reaksjon (sjeldnere enn én gang i året) på det testede antigenet, starter studien med et standardreagens fortynnet 100 ganger, deretter 10 ganger, og til slutt, standardkonsentrasjonen. Testen anses som positiv dersom det oppstår blemmer og hyperemi, med en blemmediameter på 3–5 mm større enn i den negative kontrollen etter 15–20 minutter. En falsk positiv respons oppstår ved dermografi (blemmer og hyperemi fremkalles ved å stryke eller erte huden). En falsk negativ respons oppstår ved feil oppbevaring eller brudd på utløpsdatoen for allergenekstraktet, eller ved bruk av visse legemidler (f.eks. antihistaminer) som undertrykker reaktivitet.

Radioallergosorbenttesting (RAST) påviser tilstedeværelsen av allergenspesifikt serum-IgE og brukes når hudtesting er kontraindisert, for eksempel ved generalisert dermatitt, dermografi, en historie med anafylaktisk reaksjon på et allergen, eller behov for å ta antihistaminer. Et kjent allergen i form av et uløselig polymer-allergen-konjugat blandes med serum og påvises ved hjelp av ^125I -merkede anti-1gE-antistoffer. Eventuelt allergenspesifikt IgE i serum binder seg til konjugatet og påvises ved å måle mengden av ^125I -merkede antistoffer.

Provokasjonstester innebærer direkte kontakt mellom slimhinnene og allergenet og brukes hos pasienter der en reaksjon må dokumenteres (f.eks. for å fastslå yrkeseksponering eller uførhet) og noen ganger for å diagnostisere matallergi. Oftalmologisk testing har ingen fordeler fremfor hudtesting og utføres sjelden. Nasal eller bronkial administrering av det provoserende stoffet er også en mulig testmetode, men bronkial provokasjon brukes kun hvis den kliniske betydningen av en positiv hudtest er uklar eller ingen antigenekstrakter er tilgjengelige (f.eks. yrkesrelatert astma).

Behandling av atopiske og allergiske tilstander

Miljøkontroll

Å fjerne eller forhindre kontakt med allergenet er grunnlaget for allergibehandling.

Derfor bør man foretrekke puter med syntetiske fibre og et tett trekk på madrassene; det er nødvendig å vaske sengetøy ofte i varmt vann; utelukke myke møbler, kosedyr, tepper, kontakt med kjæledyr; bekjempe kakerlakker; det anbefales også å bruke avfuktere i toaletter, kjellere og andre dårlig ventilerte, fuktige rom. Andre tiltak kan omfatte behandling av oppholdsrom med støvsugere og filtre som bruker høyeffektiv partikkelluft (HEPA), eliminering av matallergener, begrensning av kjæledyr til bestemte rom, hyppig våtrengjøring av møbler og tepper. Ytterligere ikke-allergifremkallende faktorer som utløser allergiske reaksjoner (sigarettrøyk, sterk lukt, irriterende røyk, luftforurensning, lave temperaturer, høy luftfuktighet) bør utelukkes eller kontrolleres strengt.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antihistaminer

Antihistaminer påvirker ikke produksjonen eller metabolismen av histamin, men blokkerer reseptorene. H2-blokkere er hovedbehandlingen for allergiske sykdommer. H2-blokkere brukes primært for å undertrykke magesyresekresjon og har begrenset verdi i behandlingen av allergier. De kan brukes ved visse atopiske lidelser, spesielt kronisk urtikaria.

Orale H2-blokkere gir symptomatisk behandling av ulike atopiske og allergiske lidelser (sesongbetennelse av høysnue, allergisk rhinitt, konjunktivitt, urtikaria, andre dermatoser, mindre reaksjoner på inkompatible blodtransfusjoner og radiokontrastmidler); de er mindre effektive ved allergisk bronkokonstriksjon og vasodilatasjon. Virkningen inntreffer vanligvis innen 15–30 minutter, med en topp innen 1 time, og virkningsvarigheten er vanligvis 3–6 timer.

Orale H2-blokkere kan være beroligende eller ikke-beroligende (med mindre beroligende midler foretrukket). Beroligende antihistaminer er allment tilgjengelige uten resept. Alle disse legemidlene har betydelige beroligende og antikolinerge effekter; de har imidlertid også begrensninger når de brukes hos eldre, hos pasienter med glaukom, begynnende prostatahyperplasi, forstoppelse eller demens. Ikke-beroligende (ikke-antikolinerge) antihistaminer foretrekkes med mindre beroligende midler er nødvendig (f.eks. nattlig behandling av allergier eller korttidsbehandling av søvnløshet hos voksne eller kvalme hos yngre pasienter). Antikolinerge effekter kan også delvis rettferdiggjøre bruk av beroligende antihistaminer for symptomatisk behandling av rhinoré ved akutte luftveisinfeksjoner.

Antihistaminløsninger kan brukes intranasalt (azelastin mot rhinitt) eller i form av øyedråper (azelastin, emedastin, ketotifen, levokabastin, olopatadin mot konjunktivitt). Difenhydramin er også tilgjengelig for topisk bruk, men anbefales ikke til bruk. Effektiviteten er ikke bevist, det kan forårsake legemiddelallergi hos små barn som samtidig tar orale H2-blokkere. Antikolinerg rus kan utvikles.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Mastcelle-stabilisatorer

Eksempler på denne gruppen legemidler inkluderer kromolyn og nedokromil. Disse legemidlene blokkerer frigjøringen av mediatorer fra mastceller; de brukes når andre legemidler (antihistaminer, topiske glukokortikoider) er ineffektive eller dårlig tolerert. Oftalmiske former brukes også (f.eks. jodoksamid, olopatadin, pemirolast).

Betennelsesdempende legemidler.

NSAIDs er ineffektive. Glukokortikoider kan gis intranasalt eller oralt. Orale glukokortikoider brukes ved systemiske alvorlige, men selvbegrensende allergiske lidelser (f.eks. sesongmessige astmautbrudd, alvorlig utbredt kontaktdermatitt) og for behandling av tilstander som ikke er resistente mot nåværende behandling.

Antileukotrienlegemidler brukes til å behandle mild vedvarende astma og sesongmessig allergisk rhinitt.

Anti-1gE-antistoffer (omalizumab) brukes til å behandle moderat til vedvarende eller alvorlig astma som er resistent mot standardbehandling; dette legemidlet kan brukes til å behandle resistent allergisk rhinitt.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Immunterapi

Kontakt med et allergen i gradvis økende doser (hypo- eller desensibilisering) ved injeksjon eller i store doser sublingualt kan indusere toleranse og brukes når kontakt med allergenet ikke kan unngås og medikamentell behandling ikke gir ønskede resultater. Mekanismen er ukjent, men kan være assosiert med induksjon av IgG, som konkurrerer med IgE om allergenet og blokkerer bindingen av IgE til deres reseptorer på mastceller; eller det kan være assosiert med induksjon av interferon γ, IL-12 og cytokiner utskilt av TM-lymfocytter eller induksjon av regulatoriske T-lymfocytter.

For å oppnå full effekt bør injeksjoner gis månedlig. Vanlig startdose er 0,1 til 1,0 biologisk aktive enheter (BAU), avhengig av initial følsomhet, og deretter økes ukentlig eller annenhver uke med 2 ganger per injeksjon inntil maksimal tolerert konsentrasjon er nådd. Pasienter bør observeres i 30 minutter under hver doseøkning på grunn av risikoen for anafylaksi etter injeksjon. Maksimal dose bør gis hver 4. til 6. uke året rundt; slik behandling er bedre enn behandling før sesongen eller sesongbehandling, selv for sesongallergier. Allergener som brukes i denne behandlingen er de som kontakt vanligvis ikke kan unngås: pollen, husstøvmidd, mugg og giften fra stikkende insekter. Insektgift er standardisert etter vekt, vanlig startdose er 0,01 mcg og vanlig vedlikeholdsdose er 100 til 200 mcg. Desensibilisering for dyreflass brukes ofte for pasienter som ikke kan unngå eksponering for allergenet (veterinærer, laboratoriearbeidere), men det er ikke tilstrekkelig bevis for å støtte fordelen. Desensibilisering av mat er ikke indisert.

Inhalerte nasale glukokortikoider og mastcellemembranstabilisatorer

Preparat	Dosering per injeksjon	Startdose	Antall doser i en boks (per nesebor)
Inhalerte nasale glukokortikoider
Beklometasondipropionat	42 mcg	> 12 år: 1 spray 2 til 4 ganger daglig. 6–12 år: 1 spray 2 ganger daglig	200
Budesonid	32 mcg	6 år: 2 spray 2 eller 4 ganger daglig
Flunisolid	50mcg	6–14 år: 1 spray i hvert nesebor 3 ganger daglig eller 2 spray i hvert nesebor 2 eller 3 ganger daglig	125
Flutikason	50mcg	4–12 år: 1 spray i hvert nesebor én gang daglig. > 12 år: 2 spray i hvert nesebor én gang daglig.	120
Triamcinolonacetonid	55 mcg	> 6 år: 2 spray 1 gang daglig	100
Systemiske glukokortikoider
Deksametason	84 mcg	6–12 år: 1–2 spray 2 ganger daglig. > 12 år: 2 spray 2 eller 4 ganger daglig	170
Mastcelle-stabilisatorer
Kromolyn	5,2 mg	6 år: 1 spray 3 eller 4 ganger daglig
Nedokromil	1,3 mg	6 år: 1 spray i hvert nesebor 2 ganger daglig

Desensibilisering for penicillin og fremmed (xenogen) serum kan utføres.

Bivirkninger er vanligvis forbundet med overdosering, noen ganger med uforsiktig administrering av legemidlet intramuskulært eller intravenøst, og manifesteres av en rekke symptomer fra mild hoste eller nysing til generalisert urtikaria, alvorlig astma, anafylaktisk sjokk og noen ganger død. De kan forebygges ved en svært liten økning i dosen, gjentakelse eller reduksjon av dosen dersom den lokale reaksjonen på forrige injeksjon var overdreven (2,5 cm i diameter), reduksjon av dosen ved bruk av ferske ekstrakter. Det anbefales å redusere dosen av pollenpreparater i blomstringsperioden.