Årsaker til systemisk lupus erythematosus

Årsakene til utvikling av systemisk lupus erythematosus er fortsatt uklare den dag i dag, noe som forårsaker vanskeligheter med diagnose og behandling. Det antas at ulike endo- og eksogene faktorer påvirker utviklingen av sykdommen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetisk predisposisjon og systemisk lupus erythematosus

Arvelighetens rolle er dokumentert av:

• høy forekomst av systemisk lupus erythematosus i pasientfamilier (7–12 % av tilfellene hos slektninger av første og andre grad);
• høyere samsvar (hyppighet av hengivenhet hos begge partnere i et tvillingpar) blant eneggede tvillinger (69 %) sammenlignet med dizygote tvillinger (2 %);
• påvisning av antinukleære antistoffer, hypergammaglobulinemi, falsk positiv Wasserman-reaksjon, etc. hos klinisk asymptomatiske slektninger til pasienter.

Genetisk predisposisjon for utvikling av systemisk lupus erythematosus skyldes sannsynligvis arv av predisponerende gener, som hver bestemmer et aspekt av immunresponsen, eliminering av immunkomplekset, apoptose, regulering av betennelse, osv. Ulike kombinasjoner av disse uavhengig segregerende defekte genene forårsaker ulike forstyrrelser i immunresponsen, noe som fører til patologiske prosesser og forekomsten av visse kliniske tegn på sykdommen.

Pasienter med systemisk lupus erythematosus har en høy frekvens av spesifikke genetiske markører. Bæring av HLA-DR2 eller HLA-DR3 øker risikoen for å utvikle systemisk lupus erythematosus 2–3 ganger, og tilstedeværelsen av haplotypen Al, B8, DR3 bestemmer en 10-dobling av risikoen hos representanter av den kaukasiske rasen. Hos pasienter med systemisk lupus erythematosus er det funnet assosiasjoner mellom noen alleler av DQ-locusgenene og tilstedeværelsen av spesifikke antistoffer, spesielt antistoffer mot DNA, AT mot Sm-antigen, antistoffer mot Ro- og La-antigener, etc.

Det er observert en sammenheng mellom utviklingen av systemisk lupus erythematosus og genetisk bestemt mangel på ulike komplementkomponenter (Clq, C2, C4), som er assosiert med nedsatt clearance av immunkomplekset. Tilstedeværelsen av "C4A null-allelen" er i de fleste tilfeller assosiert med en delesjon av et segment av HLA klasse III-regionen, inkludert C4A- og CYP21A-genene. Fullstendig fravær av C4 (resultatet av homozygositet i begge loci) bestemmer en 17-dobling av risikoen for å utvikle systemisk lupus erythematosus.

Det er observert en sammenheng mellom systemisk lupus erythematosus og polymorfisme av cytokingener, spesielt TNF-α, IL-1Ra-genet (IL-1-reseptorantagonist), IL-10-promotorgenet, osv.

Det har blitt vist at visse alleler av FcyRIIa- og FcyIIIA-reseptorgenene som binder IgG-subklasser er assosiert med nedsatt clearance og utvikling av immunkompleksmedierte manifestasjoner av systemisk lupus erythematosus, spesielt lupusnefritt.

Punktmutasjoner har blitt oppdaget i strukturen til et gen som påvirker serumkonsentrasjonen av et lektin som er nødvendig for effektiv komplementaktivering.

Metabolske egenskaper spiller sannsynligvis en viss rolle; spesielt er det funnet en sammenheng mellom systemisk lupus erythematosus og «null-alleler» av glutation-S-transferase-enzymgenet.

Hormonelle faktorer i utviklingen av systemisk lupus erythematosus

Kjønnshormonenes rolle i etiologien til systemisk lupus erythematosus skyldes deres effekt på immunresponsen: østrogener fremmer immunologisk hyperreaktivitet på grunn av polyklonal aktivering av B-celler og økt AT-syntese, mens androgener derimot har en immunsuppressiv effekt, reduserer dannelsen av antistoffer og undertrykker cellulære reaksjoner. Dette er assosiert med overvekten av kvinner blant pasienter med systemisk lupus erythematosus, forholdet mellom sykdomsdebut og menarche hos ungdomsjenter, og en økning i sykdomsaktivitet under graviditet og etter fødsel.

Hos kvinner i reproduktiv alder med systemisk lupus erythematosus observeres lave nivåer av testosteron, progesteron og høye nivåer av østrogen; hos pasienter av begge kjønn observeres forhøyede nivåer av prolaktin og lave nivåer av dehydroepiandrosteron.

Miljøfaktorer

Av primær betydning er solinnstråling, hvis påvirkning ofte fremkaller utbruddet og påfølgende forverring av systemisk lupus erythematosus. UV-stråling fører til nedbrytning av DNA i hudceller, som begynner å vise antigenbestemmelse, stimulerer apoptose av keratinocytter, ledsaget av uttrykk av ribonukleoproteiner på overflaten deres, forstyrrer metabolismen av fosfolipider i cellemembranen, stimulerer B-celler og forårsaker autoimmune reaksjoner hos predisponerte individer. UV-stråling øker frigjøringen av IL-1, IL-3, IL-6 og TNF-alfa, noe som bidrar til utviklingen av lokal betennelse, og øker også det generelle nivået av immunresponsen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infeksjon

Pasienter har ofte høye titere av antistoffer mot Epstein-Barr-viruset, retrovirus og andre, inkludert AT, til proteinregioner som er homologe med humane HLA-antigener, i fravær av åpenbar infeksjon. Dette tyder på at de kan spille en rolle som utløsere av systemisk lupus erythematosus. Mest sannsynlig er forhøyede titere av antistoffer mot virus et resultat av polyklonal aktivering av B-celler, snarere enn bevis på deres spesifikke rolle i sykdommens opprinnelse.

Indirekte bevis på rollen til bakteriell infeksjon inkluderer DNA-ets evne til noen bakterier til å stimulere syntesen av antinukleære autoantistoffer, den hyppige utviklingen av forverring av systemisk lupus erythematosus etter bakteriell infeksjon, etc.