Årsaker til systemisk lupus erythematosus

Årsakene til utvikling av systemisk lupus erythematosus er fortsatt uklare den dag i dag, noe som forårsaker vanskeligheter med diagnose og behandling. Det antas at ulike endo- og eksogene faktorer påvirker utviklingen av sykdommen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk inflammatorisk sykdom med autoimmun opprinnelse, karakterisert ved skade på bindevev og flere kroppssystemer. Etiopatogenesen til SLE er fortsatt gjenstand for aktiv forskning, men akkumulerte data lar oss slå fast at sykdommen har en polyetiologisk natur, det vil si at utviklingen er forårsaket av samspillet mellom mange faktorer – genetiske, epigenetiske, immunologiske, hormonelle og miljømessige.

I. Genetisk predisposisjon

Det genetiske grunnlaget for SLE støttes av en høy grad av familiær aggregering, økt risiko for sykdommen hos monozygote tvillinger og påvisning av spesifikke genetiske markører. Blant de viktigste genetiske faktorene bør følgende fremheves:

1. Viktige histokompatibilitetskompleks-gener (HLA)
   Av spesiell betydning er HLA klasse II-allelene, spesielt HLA-DR2 og HLA-DR3, som er assosiert med svekket presentasjon av autoantigener og redusert toleranse for dem.

2. Komplementsystemgener
   Mutasjoner eller mangler i C1q, C2 og C4 svekker effektiv fjerning av apoptotiske celler, noe som fremmer akkumulering av intracellulært materiale og utviklingen av en autoimmun respons.

3. Gener av signalmolekyler og transkripsjonsfaktorer
   Polymorfismer i IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, samt mutasjoner i TLR-reseptorer (spesielt TLR7 og TLR9) forsterker aktiveringen av medfødt immunitet, produksjonen av interferoner og bidrar til utviklingen av autoaggresjon.

Arvelig predisposisjon er ikke en obligatorisk årsak til SLE, men den skaper et biologisk grunnlag som patologiske mekanismer realiseres på under påvirkning av andre faktorer.

II. Epigenetiske mekanismer

I de senere år har epigenetiske forstyrrelser blitt ansett som nøkkelfaktorer i aktiveringen av autoimmune reaksjoner ved SLE, spesielt i fravær av arvelige mutasjoner. De viktigste epigenetiske mekanismene inkluderer:

1. DNA-hypometylering
   CD4⁺ T-lymfocytter fra pasienter med SLE har vist seg å ha redusert metylering av gener som kontrollerer uttrykket av overflatereseptorer og cytokiner, som CD11a, CD70 og CD40L. Dette fører til unormal aktivering og proliferasjon av autoaggressive celler.

2. Forstyrrelser i histonmodifisering
   Histonacetylering og -metylering regulerer tilgangen til genetisk materiale. Endringer i disse prosessene endrer uttrykket av viktige immungener, inkludert de som regulerer produksjonen av interferoner og andre proinflammatoriske molekyler.

3. MikroRNA (miRNA)
   Ubalanser mellom forskjellige miRNAer kan påvirke stabiliteten og translasjonen av mRNAer involvert i reguleringen av immunresponsen. Spesielt viktige er miR-146a, miR-155, miR-21, involvert i regulering av TLR-signalering og B-lymfocyttaktivering.

Epigenetiske modifikasjoner er i stor grad indusert av eksterne faktorer, noe som gjør dem til en sentral kobling i implementeringen av miljømessige utløsere på genetisk predisponert jord.

III. Brudd på immunologisk toleranse

Det sentrale elementet i utviklingen av SLE er tap av immuntoleranse mot ens egne cellulære antigener. Dette tapet realiseres i følgende retninger:

1. Aktivering av autoaggressive T-lymfocytter

Ved redusert regulatorisk T-cellefunksjon (Treg) gjenkjenner autoaktive CD4⁺-celler selvantigener og induserer en B-cellerespons.

2. Hyperaktivering av B-lymfocytter og dannelse av autoantistoffer

B-lymfocytter, etter å ha mottatt et signal fra T-celler og dendrittiske celler, differensierer til plasmaceller og begynner å produsere autoantistoffer mot DNA, histoner, ribonukleoproteiner og andre komponenter i kjernen.

3. Aktivering av medfødt immunitet gjennom interferoner

Plasmacytoide dendrittiske celler (pDC-er), aktivert av immunkomplekser som inneholder DNA og RNA, produserer type I-interferoner, som forsterker den inflammatoriske kaskaden og støtter aktiveringen av autoimmune T- og B-celler.

IV. Hormonelle og kjønnsmessige påvirkninger

Den høye forekomsten av SLE blant kvinner (forhold opptil 9:1) indikerer en viktig rolle hormonelle faktorer spiller i patogenesen. Viktige observasjoner:

• Østrogener forsterker immunresponsen ved å øke antistoffproduksjonen og aktivere T-hjelpere.
• Hormonelle svingninger i puberteten, menstruasjonssyklusen, graviditet eller hormonbehandling kan utløse manifestasjon eller forverring av sykdommen.
• Hos menn er sykdommen mer alvorlig, noe som forklares med en kompenserende hyperreaksjon i fravær av beskyttende regulering av østrogener.

V. Miljøfaktorer

Til tross for den genetiske predisposisjonen, initieres sykdommen ofte av eksterne utløsere. Blant dem:

• Ultrafiolett stråling - induserer keratinocyttskade, apoptose og frigjøring av nukleære antigener.
• Virusinfeksjoner – Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, herpesvirus type 6 – aktiverer medfødt immunitet og kan fremme molekylær etterligning.
• Legemidler som hydralazin, prokainamid, isoniazid, klorpromazin, etc. kan forårsake medikamentindusert lupus.
• Luftforurensning – kronisk innånding av fine partikler (PM2,5, NO₂) er assosiert med økt risiko for SLE på grunn av økt oksidativt stress og epigenetiske mutasjoner.
• Psykoemosjonelt stress kan modulere nevroendokrin regulering av immunsystemet og fungere som en katalysator for klinisk manifestasjon.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Konklusjon

Systemisk lupus erythematosus er dermed et resultat av et samspill mellom flere årsaksfaktorer. Genetisk predisposisjon danner grunnlaget for svekket immunregulering, men klinisk implementering av sykdommen krever i de fleste tilfeller eksponering for eksterne triggere som forårsaker epigenetiske modifikasjoner, aktivering av medfødt immunitet og produksjon av autoantistoffer. Å forstå disse årsakene åpner muligheter for tidlig diagnose, prognose og en personlig tilnærming til behandling av SLE.