Årsaker til og patogenese av galaktosemi

Galaktosemi type I

En autosomal recessiv lidelse assosiert med mutasjoner i galaktose-1-fosfat uridyltransferase (GALT)-genet. GALT-genet er kartlagt til 9p13. Til dags dato er mer enn 180 forskjellige mutasjoner beskrevet, for det meste missense-mutasjoner. De vanligste er Q188R- og K285N-mutasjonene, som til sammen står for mer enn 70 % av alle mutante alleler i europeiske populasjoner og forårsaker utviklingen av den klassiske formen for galaktosemi. Et stort antall både intra-intron- og intra-eksoniske nukleotidsubstitusjoner er også beskrevet i GALT-genet, hvis tilstedeværelse, alene eller i forskjellige kombinasjoner med mutante alleler, kan påvirke enzymets gjenværende aktivitet. En av de mest studerte intrageniske substitusjonene er N314D-mutasjonen, den såkalte Duarte-varianten. Tilstedeværelsen av N314D alene, selv i en homozygot tilstand, fører vanligvis ikke til utvikling av sykdommen, men det endrer nivået av enzymaktivitet. Kombinasjonene N314D/normal allel og N314D/Q188R forårsaker henholdsvis 75 og 25 % av normal enzymaktivitet. Frekvensen av N314D-allelet blant friske individer i ulike populasjoner er, ifølge litteraturdata, 6–8 %.

Galaktosemi type II

Sykdommen arves autosomalt recessivt. Mutasjoner i GK1-genet, kartlagt til 17q24, er beskrevet hos de fleste pasienter, inkludert P28T-mutasjonen som finnes hos sigøynere.

Galaktosemi type III

Sykdommen arves autosomalt recessivt. UDP-galaktose-4-epimerase (GALE)-genet er kartlagt til kromosom 1p36. Flere mutasjoner er beskrevet, inkludert V94M-mutasjonen, som er assosiert med en alvorlig form av sykdommen.

Patogenesen av galaktosemi

Galaktosemi type I

Galaktose-1-fosfat-uridyltransferase, sammen med andre enzymer involvert i galaktosemetabolismen – galaktokinase og galaktoepimerase – omdanner galaktose, som er en del av melkesukker, til glukose. Konsekvensen av galaktose-1-fosfat-uridyltransferase-mangel er akkumulering av galaktose og galaktose-1-fosfat. Disse stoffene har en toksisk effekt på metabolismen i mange vev – hjernen, leveren, nyrene og tarmene. En av manifestasjonene av toksisitetssyndrom er hemming av leukocytters bakteriedrepende aktivitet, noe som bidrar til utviklingen av sepsis. Hyperkloremisk acidose kan være forårsaket av både rusmisbruk ledsaget av nyre-tubulær dysfunksjon og forekomme sekundært på grunn av kroniske mage-tarmlidelser.

Galaktitol og galaktonat akkumuleres i vev sammen med galaktose-1-fosfat. Utviklingen av grå stær ved galaktose-1-fosfat-uridyltransferasemangel skyldes akkumulering av galaktitol. Den utilstrekkelige effektiviteten til et galaktosefritt kosthold ved type I-galaktosemi forklares med mekanismen for selvforgiftning hos pasienter, inkludert den konstante biosyntesen av galaktose (fra glukose) på grunn av dannelsen av galaktose-1-fosfat fra uridindifosfolaktose. En reduksjon i konsentrasjonen av uridindifosfolaktose forstyrrer syntesen av galaktosider; dette kan være årsaken til nevrologiske lidelser.

Galaktosemi type II

Når enzymet er mangelfullt, forstyrres galaktosefosforyleringsstadiet. Katarakt oppstår som et resultat av akkumulering av galaktotitol i linsen, noe som forstyrrer strukturen til fibrene og fører til proteindenaturering.

Galaktosemi type III

UDP-galaktose-4-epimerase, sammen med andre enzymer – galaktokinase og galaktose-1-fosfat-uridyltransferase – omdanner galaktose, som er en del av melkesukker, til glukose. Dette enzymet er bifunksjonelt og deltar også i omdannelsen av UDP-N-acetylgalaktosamin og UDP-N-acetylglukosamin – viktige komponenter i polysakkarider og galaktolipider. Enzymmangel fører til akkumulering av UDP-galaktose og galaktose-1-fosfat. Patogenesen ved systemisk UDP-galaktose-4-epimerasemangel ligner på den ved galaktosemi type I, men toksisitetsfenomenet er mindre uttalt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]