Antifosfolipidsyndrom

Antifosfolipidsyndrom (APS) er karakterisert av et spesifikt klinisk og laboratoriemessig symptomkompleks, inkludert venøse og/eller arterielle tromboser, ulike former for obstetrisk patologi (primært habituell spontanabort), trombocytopeni, samt andre nevrologiske, hematologiske, kutane og kardiovaskulære syndromer i nærvær av antifosfolipidantistoffer (aPL) i sirkulerende blod. aPL inkluderer lupusantikoagulant (LA) og antistoffer mot kardiolipin (aCL), som reagerer med antigene determinanter av negativt ladede membranfosfolipider eller fosfolipidbindende proteiner (beta2-glykoprotein-1, annexin V).

APS forekommer alene eller i kombinasjon med andre autoimmune sykdommer, spesielt systemisk lupus erythematosus (SLE).

APS er definert basert på konsensuskriteriene for den internasjonale klassifiseringen som ble vedtatt i Sydney i 2006 [ 1 ]. Den krever kliniske kriterier som vaskulær (venøs eller arteriell) trombose eller sykelighet under graviditet, og et laboratoriekriterium basert på vedvarende antifosfolipidantistoffer tilstede ved to eller flere anledninger med minst 12 ukers mellomrom. Antifosfolipidantistoffer som er akseptert i laboratoriekriteriene inkluderer lupusantikoagulant (LAC), antikardiolipin (aCL) og anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG og IgM.

Epidemiologi

Den rapporterte årlige forekomsten av APS var 2,1 per 100 000 personer, mens den estimerte prevalensen var 50 per 100 000 innbyggere [ 2 ]

Ifølge amerikanske forfattere når forekomsten av antifosfolipidsyndrom i befolkningen 5 %. Blant pasienter med habituell spontanabort er antifosfolipidsyndrom 27–42 %, ifølge andre forskere – 30–35 %, og uten behandling observeres embryo-/fosterdød hos 85–90 % av kvinner med autoantistoffer mot fosfolipider. Forekomsten av sekundært antifosfolipidsyndrom hos kvinner er 7–9 ganger høyere enn hos menn, noe som sannsynligvis forklares med kvinners større predisposisjon for systemiske bindevevssykdommer.

Den eksepsjonelle betydningen av behandling av antifosfolipidsyndrom er at den viktigste komplikasjonen av sykdommen er trombose. Det er spesielt viktig at:

• 22 % av kvinner med antifosfolipidsyndrom har en historie med trombose, 6,9 % - trombose i hjernekar;
• 24 % av alle trombotiske komplikasjoner oppstår under graviditet og etter fødsel.

Risikoen for trombotiske komplikasjoner øker under graviditet og i postpartumperioden, da det er en fysiologisk økning i blodets koagulasjonspotensial mot bakgrunnen av hypervolemi.

Fører til antifosfolipidsyndrom

Antifosfolipidsyndrom kan være primært, når det ikke er tegn på autoimmun sykdom, eller sekundært til autoimmune prosesser som systemisk lupus erythematosus (SLE), i 40 % av tilfellene.[ 3 ]

Til tross for aktiv forskning på mekanismene bak APS-utvikling, er etiologien til denne sykdommen fortsatt uklar. Det er kjent at smittsomme agenser i noen tilfeller kan være utløsere for produksjon av aPL. [ 4 ]

En økning i aPL-titere observeres mot bakgrunn av virusinfeksjoner [hepatitt C-virus, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, herpes zoster-virus (Herpes zoster), røde hunder, meslinger, etc.], bakterieinfeksjoner (tuberkulose, stafylokokk- og streptokokkinfeksjoner, salmonellose, klamydia), spiroketose (leptospirose, syfilis, borreliose), parasittinfeksjoner (malaria, leishmaniasis, toksoplasmose).

Genetiske risikofaktorer øker risikoen for trombose assosiert med antifosfolipidantistoffer, slik som mutasjoner i koagulasjonsfaktorer. HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 og C4 null-alleler har blitt rapportert å være assosiert med antifosfolipidsyndrom.[ 5 ] Familie- og populasjonsstudier har vist at loci som mest sannsynlig er involvert i mottakelighet for å utvikle aPL og APS er HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 og DQ8, og spesielt de som er mest representert i flere etniske grupper ser ut til å være HLA-DR4 og HLA-DRw53.[ 6 ]

En av de første genetiske risikofaktorene for antifosfolipidsyndrom som ble oppdaget utenfor HLA-regionen, var en polymorfisme av β2GPI-genet. En nylig metaanalyse [ 7 ] fant en sammenheng mellom β2GPI Val/Leu247-polymorfismen og antifosfolipidsyndrom, og funksjonelle studier fant en korrelasjon mellom denne varianten og produksjonen av antistoffer mot β2GPI. [ 8 ]

Andre gener som kan spille en rolle i etiologien til APS inkluderer gener involvert i den inflammatoriske responsen, som Toll-lignende reseptor 4 (TLR4) og Toll-lignende reseptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], samt i blodplateadhesjon, som integrin subunit alpha 2 (GP Ia) og integrin subunit beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] hos pasienter som har opplevd trombotiske hendelser. Andre gener inkluderer gener involvert i blodkoagulasjonskaskaden, som protein C-reseptor (PROCR) og Z-avhengig proteinhemmer (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Totalt 16 gener assosiert med trombotisk PAPS ble funnet i 22 studier: PF4V1 (platelet factor 4 variant 1), SELP (selektin P), TLR2 (Toll-lignende reseptor 2), TLR4 (Toll-lignende reseptor 4), SERPINE1 (Serpin-familiemedlem E1), B2GP1 (beta-2-glykoprotein I), GP Ia (integrin alfa 2-subenhet), GP1BA (platelet glykoprotein Ib alfa-subenhet), F2R (koagulasjonsfaktor II-reseptor), F2RL1 (koagulasjonsfaktor II-reseptorlignende reseptor 1), F2 (koagulasjonsfaktor II), TFPI (vevsfaktorveihemmer), F3 (koagulasjonsfaktor III), VEGFA (vaskulær endotelvekstfaktor A), FLT1 (FMS-relatert tyrosinkinase 1) og TNF (tumornekrosefaktor).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenesen

Patogenesen er basert på venøse og arterielle tromboser (ikke-inflammatoriske), som kan oppstå i hvilken som helst del av karsystemet.

Til tross for aktiv studie av patogenesen til antifosfolipidsyndrom, er det fortsatt ukjent om tilstedeværelsen av aPL alene fører til utvikling av trombose, hvorfor trombose ikke manifesterer seg hos noen pasienter med forhøyede aPL-titere, og hvorfor katastrofalt antifosfolipidsyndrom ikke utvikler seg i alle tilfeller. Den foreslåtte tofaktorhypotesen anser tilstedeværelsen av aPL som en potensiell risikofaktor for trombose, noe som realiseres i nærvær av en annen trombofil faktor.

Det finnes primære (genetisk bestemte) og sekundære (ervervede, symptomatiske) former for trombofili, som skiller seg fra hverandre i etiologi, arten av hemostaseforstyrrelser, komplikasjoner og prognose, som krever en differensiert tilnærming til forebygging og behandling, men som ofte forekommer med lignende kliniske manifestasjoner.

Primære (genetisk bestemte) og ervervede varianter av trombofili hos pasienter med venøs trombose

Primær (genetisk bestemt) trombofili: -

• polymorfisme G1691A i genet til blodkoagulasjonsfaktor V (faktor V Leiden);
• polymorfisme G20210A i protrombin-genet (blodkoagulasjonsfaktor II);
• homozygot genotype 677TT i genet som koder for metylentetrahydrofolatreduktase;
• mangel på naturlige antikoagulantia [antitrombin III (AT III), proteiner C og S];
• klebrige blodplater-syndrom;
• hyperhomocysteinemi;
• økt aktivitet eller mengde koagulasjonsfaktor VIII;
• sjeldne årsaker (dysfibrinogenemi, mangel på faktor XII, XI, heparin-kofaktor II, plasminogen).

Ervervede tilstander:

• ondartede neoplasmer;
• kirurgiske inngrep;
• traumer (spesielt brudd i lange bein);
• graviditet og barselperiode;
• tar p-piller, substitusjonsbehandling i postmenopausale perioder;
• immobilisering;
• myeloproliferative sykdommer (polycytemia vera, trombocytemi, myeloproliferative forandringer, essensiell trombocytemi);
• hyperhomocysteinemi;
• kongestiv hjertesvikt;
• nefrotisk syndrom (tap av AT III i urin);
• hyperviskositet;
• makroglobulinemi (Waldenstroms sykdom);
• myelomatosesykdom;
• antifosfolipidsyndrom;
• permanent sentralt venekateter;
• inflammatorisk tarmsykdom;
• fedme.

APS som en variant av hematogen trombofili (det viktigste kriteriet er venøs trombose) er en vanlig form for hematogen trombofili. Andelen blant flebotromboser av ulike lokalisasjoner er fra 20 til 60 %. Den sanne forekomsten av APS i populasjonen av pasienter med venøs trombose er imidlertid fortsatt uklar. For tiden er APS et generelt medisinsk problem, hvis studier lenge har gått utover revmatiske sykdommer, spesielt systemisk lupus erythematosus (SLE), der denne formen for autoimmun hematogen trombofili har blitt studert mest grundig. På grunn av uforutsigbarheten og mangfoldet av kliniske manifestasjoner, kan APS kalles en av de mest mystiske formene for hematogen trombofili i klinikken for indre sykdommer.

Trombotiske tilstander ved APS kan forårsakes av følgende mekanismer.

Undertrykkelse av aktiviteten til fysiologiske antikoagulantia proteinene C og B, AT III (reduksjon av heparinavhengig aktivering), noe som fører til trombinemi.

Undertrykkelse av fibrinolyse:

• økning i plasminogenaktivatorhemmer (PA1);
• hemming av faktor XII-avhengig fibrinolyse/

Aktivering eller skade av endotelceller:

• forbedring av den prokoagulerende aktiviteten til endotelceller;
• økt uttrykk av vevsfaktor og adhesjonsmolekyler;
• redusert prostacyklinsyntese;
• øke produksjonen av von Willebrand-faktor;
• forstyrrelse av den funksjonelle aktiviteten til trombomodulin, induksjon av apoptose av endotelceller.

Aktivering og aggregering av blodplater er forårsaket av interaksjonen mellom aPL og protein-fosfolipidkomplekser på membranoverflatene til blodplater, økt syntese av tromboksan og en økning i nivået av blodplateaktiverende faktor.

Evnen til antiendoteliale antistoffer og antistoffer mot beta-glykoprotein-1 til å reagere med forskjellige antigener i endotelcellemembranen i intravalvulære kapillærer og det overfladiske endokardiet med utvikling av histiocytisk-fibroplastisk infiltrasjon av klaffene, fokal fibrose og forkalkning, og klaffedeformasjon.

I en eksperimentell modell av aPL-assosiert fostertap ble det innhentet data som bekreftet den store betydningen av tumornekrosefaktor-a (TNF-a) i dette.

Symptomer antifosfolipidsyndrom

Kliniske manifestasjoner av APS [ 17 ]

Hyppig (>20 % av tilfellene)

• Venøs tromboembolisme.
• Trombocytopeni.
• Abort eller tap av fosteret.
• Hjerteinfarkt eller forbigående iskemisk anfall.
• Migrene.
• Livedo-nett.

Sjelden (10–20 % av tilfellene)

• Hjerteklaffsykdom.
• Preeklampsi eller eklampsi.
• For tidlig fødsel.
• Hemolytisk anemi.
• Iskemisk hjertesykdom.

Svært sjelden (<10 % av tilfellene)

• Epilepsi.
• Demens.
• Korea.
• Okklusjon av netthinnearterien.
• Pulmonal hypertensjon.
• Venøst sår i beinet.
• Gngren.
• Osteonekrose.
• Nefropati.
• Mesenterisk iskemi.

<1 % av tilfellene

• Binyreblødning.
• Tverrgående myelitt.
• Budd-Chiari syndrom.
• Sneddon syndrom.
• Respiratorisk distress syndrom.
• Addisons syndrom.
• Regenerativ nodulær hyperplasi i leveren.
• Osteonekrose.
• Hudnekrose.

Selv om kardiale manifestasjoner av APS ikke er inkludert i de diagnostiske kriteriene for denne sykdommen, er hjertelesjoner fortsatt viktige manifestasjoner av ikke-trombotisk vaskulopati og kan variere fra asymptomatiske klaffelesjoner til livstruende hjerteinfarkt.

Kardiologiske manifestasjoner av antifosfolipidsyndrom

Diagnose	Hyppighet av forekomst i APS, %
Klaffepatologi Vegetasjon (pseudoinfektiv endokarditt) Fortykkelse, fibrose og forkalkning av klaffebladene Klaffedysfunksjon (vanligvis insuffisiens)	- Mer enn 1 Mer enn 10 Mer enn 10
Hjerteinfarkt: trombose i store grener av koronararterier intramyokardial trombose restenose etter koronar bypass-transplantasjon restenose etter perkutan transluminal koronarangioplastikk	Mer enn 1 Mer enn 1
Nedsatt systolisk eller diastolisk funksjon av ventriklene (kronisk iskemisk dysfunksjon)	Mer enn 1
Intrakardial trombose	Mindre enn 1
Arteriell hypertensjon	Mer enn 20
Pulmonal hypertensjon	Mer enn 1

Arteriell hypertensjon ved antifosfolipidsyndrom

Et hyppig klinisk tegn på antifosfolipidsyndrom (opptil 28–30 %). Det kan være forårsaket av intrarenal iskemi på grunn av trombotisk mikroangiopati, trombose i store nyrekar, nyreinfarkt, trombose i abdominale aorta. Ofte er arteriell hypertensjon ved APS labil, i noen tilfeller stabil malign. For klinikere er kombinasjonen av arteriell hypertensjon med en så karakteristisk hudlesjon som retikulær livedo og trombose i cerebrale kar viktig, noe som kalles Sneddon syndrom.

Skade på hjerteklaffene finnes hos 30–80 % av pasienter med både APS ved SLE og primær APS. Fortykkelse av klaffbladene (i mitralkoppen) er den vanligste kardiale manifestasjonen hos pasienter med positiv aPL, selv i fravær av vaskulær eller obstetrisk patologi ved både primær og sekundær APS (ved SLE). Fortykkelse av trikuspidalklaffen forekommer i omtrent 8 % av tilfellene. Det antas at klaffeskader er vanligere ved primær APS og er assosiert med aPL-titeren. Klaffeskader ved APS ligner de ved SLE: fortykkelse av klaffbladene (mer enn 3 mm), asymmetriske nodulære utvekster langs kanten av klafflukkingen eller på atrieoverflaten av mitral- og/eller ventrikkeloverflaten av aortaklaffene. Endringene kan variere fra mindre til store klaffedeformasjoner (mye mindre vanlig), ledsaget av anfall av hjerteastma og alvorlig sirkulasjonssvikt, som krever kirurgisk behandling. Til tross for at skade på hjerteklaffene ikke er inkludert i listen over moderne diagnostiske kriterier for APS, er nøye medisinsk tilsyn nødvendig ved klafflidelser på grunn av den betydelige sannsynligheten for å utvikle hjerneslag og transitorisk iskemisk anfall hos pasienter med initialt eksisterende hyperkoagulasjon forårsaket av virkningen av aPL.

Et viktig tegn anses å være forkalkning av mitral- og aortaklaffene i hjertet, som regnes som en markør og en kraftig indikator på aterosklerotiske lesjoner i koronararteriene.

Trombotisk eller aterosklerotisk okklusjon av koronarkar

Grunnlaget for koronar arteriesykdom ved APS er arteriell trombose, som kan følge koronar arterieaterosklerose eller, mest interessant, være en manifestasjon av trombotisk vaskulopati i fravær av inflammatorisk eller aterosklerotisk karveggsykdom. Forekomsten av hjerteinfarkt ved primær APS er ganske lav, mens ved sekundær APS overstiger prevalensen av perifer arterie- og koronararterieaterosklerose den i befolkningen. APS-diagnostikk bør utføres hos unge pasienter med koronar patologi eller hjerteinfarkt, spesielt i fravær av objektive risikofaktorer for koronar hjertesykdom.

Systolisk og/eller diastolisk dysfunksjon

Studiene er få, og den virkelige forekomsten er ukjent. Det finnes rapporter om at ved PAFS er den diastoliske funksjonen til venstre eller høyre ventrikkel svekket i større grad, mens ved SLE er den systoliske funksjonen til venstre ventrikkel svekket. Forskere antyder at den systoliske og diastoliske dysfunksjonen er basert på kronisk iskemisk kardiomyopati mot bakgrunn av trombotisk vaskulopati.

Pulmonal hypertensjon utvikles ofte i forbindelse med pulmonal tromboembolisk sykdom hos pasienter med venøse tromboser og fører ofte til høyre ventrikkelsvikt og pulmonal hjertesykdom. En særegenhet er tendensen til tilbakevendende tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med APS. Hos pasienter med primær pulmonal hypertensjon bør det, i tillegg til bestemmelse av genetisk bestemte trombofilimarkører, også utføres screening for APS på grunn av muligheten for utvikling av trombose i mikrosirkulasjonssystemet.

Intrakardiale tromber kan dannes i hvilket som helst av hjertekamrene og klinisk etterligne hjertesvulster (myxom).

Skjemaer

Følgende former for antifosfolipidsyndrom skilles ut:

Primær APS er en uavhengig sykdom som varer lenge uten tegn på annen dominerende patologi. Denne diagnosen krever en viss årvåkenhet fra legen, siden primær APS kan omdannes til SLE over tid.

Sekundær APS som utvikler seg innenfor rammen av SLE eller en annen sykdom.

Katastrofal APS, karakterisert ved utbredt trombose som fører til multippel organsvikt, disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom (DIC-syndrom).

Komplikasjoner og konsekvenser

Katastrofal antifosfolipidsyndrom (CAPS) er en sjelden og potensielt livstruende komplikasjon av antifosfolipidsyndrom (APS) som krever øyeblikkelig behandling. Denne tilstanden forekommer hos færre enn 1 % av personer med APS. [ 18 ]

Diagnostikk antifosfolipidsyndrom

I 2006 ble de diagnostiske kriteriene for antifosfolipidsyndrom revidert.[ 19 ]

Kliniske kriterier

Vaskulær trombose

• En (eller flere) kliniske episoder med arteriell, venøs eller trombose i små kar i et hvilket som helst vev eller organ. Trombose må dokumenteres (angiografisk, Doppler eller patologisk) med unntak av overfladiske tromboser. Patologisk bekreftelse må fremlegges uten betydelig betennelse i karveggen.
• Graviditetspatologi
  • Ett eller flere tilfeller av intrauterin død hos et morfologisk normalt foster etter 10. svangerskapsuke (normal fostermorfologi dokumenteres ved ultralyd eller direkte undersøkelse av fosteret).
  • Ett eller flere tilfeller av for tidlig fødsel av et morfologisk normalt foster før 34. svangerskapsuke på grunn av alvorlig preeklampsi, eller eklampsi, eller alvorlig morkakesvikt.
  • Tre eller flere påfølgende tilfeller av spontanabort før 10. svangerskapsuke (unntatt anatomiske defekter i livmoren, hormonelle forstyrrelser, kromosomavvik hos mor eller far).

Laboratoriekriterier

• Antistoffer mot kardiolipin av IgG-isotyper og/eller IgM-isotyper, bestemt i serum i middels eller høye titere minst 2 ganger i løpet av 12 uker ved bruk av en standardisert enzymimmunoanalyse,
• Antistoffer mot beta2-glykoprotein-1 IgG-isotyper og/eller IgM-isotyper, bestemt i serum i middels eller høye titere minst to ganger i løpet av 12 uker ved bruk av en standardisert enzymimmunoanalyse.
• Lupusantikoagulant i plasma i to eller flere studier med minst 12 ukers mellomrom, som definert av retningslinjene fra International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• økning i koagulasjonstid i fosfolipidavhengige koagulasjonstester (APTT, kaolinkoagulasjonstid, protrombintid, tester med Russells huggormgift, tekstarintid);
• manglende korreksjon for økt koagulasjonstid for screeningtester når de blandes med donorplasma;
• forkorting eller korrigering av økningen i koagulasjonstid for screeningtester ved tilsetning av fosfolipider;
• utelukkelse av andre koagulopatier, som faktor VIII-hemmer eller heparin (som forlenger fosfolipidavhengige koagulasjonstester).

En definitiv APS diagnostiseres ved tilstedeværelse av ett klinisk eller laboratoriekriterium. Ved påvisning av aPL uten kliniske manifestasjoner eller kliniske tegn uten laboratoriebekreftelse i en periode på mindre enn 12 uker eller mer enn 5 år, bør diagnosen "APS" stilles spørsmål ved. Konseptet med en "seronegativ variant" av APS diskuteres av forskjellige forskere, men denne betegnelsen er ikke generelt akseptert. [ 20 ]

Diagnose av medfødte (polymorfisme av gener som koder for koagulasjonsfaktor V, metylentetrahydrofolatreduktase, protrombin, plasminogen, etc.) og ervervede risikofaktorer for trombose utelukker ikke muligheten for utvikling av antifosfolipidsyndrom.

Avhengig av tilstedeværelsen av visse APL, kan APS-pasienter deles inn i følgende grupper:

• kategori I - positivitet for mer enn én laboratoriemarkør (i enhver kombinasjon);
• kategori IIa - kun BA-positiv;
• kategori IIb - kun aCL-positiv;
• Kategori IIc - positiv kun for antistoffer mot beta1-glykoprotein-1.

Ved intervju av pasienter anbefales det å avklare forekomsten av trombose og obstetrisk patologi hos nære slektninger, forekomsten eller fraværet av ervervede risikofaktorer for trombose (traumer, kirurgi, langtidsflyginger, bruk av hormonelle prevensjonsmidler osv.), og finne ut den obstetriske anamnesen. På grunn av risikoen for å utvikle APS er det nødvendig å være spesielt årvåken i forhold til unge og middelaldrende pasienter som utviklet tromboemboliske komplikasjoner i fravær av mulige ervervede risikofaktorer for trombose og hadde en tendens til tilbakefall.

Fysisk undersøkelse

Gitt det varierte kliniske bildet, bør pasientens undersøkelse rettes mot å diagnostisere tegn på sykdommen assosiert med iskemi eller trombose i ulike organer og systemer, og søke etter den underliggende sykdommen som bidro til utviklingen av APS.

De viktigste og hyppigste (20-30%) kliniske symptomene på antifosfolipidsyndrom er dyp venetrombose i ekstremitetene, spontanaborter tidlig i svangerskapet, trombocytopeni, retikulær li og velo, migrene, akutt cerebrovaskulær hendelse og transitorisk iskemisk anfall, lungeemboli, spontanaborter sent i svangerskapet, fortykkelse eller dysfunksjon av hjerteklaffene, hemolytisk anemi. Ifølge Revmatologisk forskningsinstitutt forekommer følgende med en frekvens på over 1 %: preeklampsi, eklampsi, epilepsi, leggsår, forbigående blindhet, hjerteinfarkt, trombose i arteriene i underekstremitetene, trombose i venene i øvre ekstremiteter, pseudovaskulitt-lesjoner, koldbrann i fingre og tær, kardiomyopati, angina pectoris, vegetasjon på klaffene, nyreskade, multiinfarktdemens, hudnekrose, avaskulær nekrose av bein, pulmonal hypertensjon, trombose i vena subclavia, akutt encefalopati, restenose etter aortokoronær bypasstransplantasjon (CABG), skade på mage-tarmkanalen (øsofageal og intestinal iskemi), trombose i netthinnearteriene, miltinfarkt, pulmonal mikrotrombose, optisk nevropati. Mer sjeldne manifestasjoner av antifosfolipidsyndrom inkluderer forbigående hukommelsestap, cerebral venetrombose, cerebral ataksi, intrakardial trombose, pankreatisk infarkt, Addisons sykdom, leverskade (Budd-Chiari syndrom), retinal venetrombose, blødninger i neglesengen og postpartum kardiopulmonalt syndrom.

Laboratoriediagnostikk av APS (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) er basert på påvisning av lupusantikoagulant og bestemmelse av aPL-titere. Parallelt utføres screeningtester på test- og normalt plasma (APTT, kaolinplasma-koagulasjonstid, test med fortynnet Russell-huggormgift, protrombintid med fortynnet tromboplastin), bekreftende tester med en blanding av test- og normalt plasma (vedvarende hypokoagulasjon i henhold til screeningtester) og testplasma med overskudd av kompenserende fosfolipider (normalisering av koagulasjonstid i henhold til screeningtester).

For tiden er det ingen påvist sammenheng mellom verdiene av totale antistoffer mot beta2-glykoprotein-1-komplekset med kofaktorproteiner (fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidyletanolamin, fosfatidylkolin, protrombin, etc.) og utvikling av APS. Moderate og signifikante økninger i IgG- og IgM-klasse ACL og IgG- og IgM-klasse beta2-glykoprotein-1-antistoffer, bestemt i to målinger med et intervall på minst 6 uker (de regnes som laboratoriekriterier for APS), anses som klinisk signifikante.

Hos pasienter med APS anbefales det å bestemme nivået av homocystein, en uavhengig risikofaktor for utvikling av aterosklerose og trombose (tilbakevendende venøs trombose, hjerneslag, hjerteinfarkt, halspulsåresykdom). Det er også mulig å undersøke for tilstedeværelse av genetisk bestemt og annen ervervet trombofili for å bestemme risikoen for trombose og tilbakefall av denne.

Instrumentelle metoder inkluderer:

• Ultralyd-Doppler-skanning av blodkar og venografi: brukes til topisk diagnose av venøs og arteriell trombose;
• Doppler-ekkokardiografi: muliggjør diagnostisering av forandringer i klaffer både ved APS og SLE (Libman-Sachs endokarditt), intrakardiale tromber, forekomst og grad av pulmonal hypertensjon. En betydelig forskjell mellom klaffeskade og revmatisk klaffeitt er fortykkelsen av klaffebladet ved APS, som strekker seg til den midtre delen og bunnen av bladet. Skade på akkordene ved APS er ekstremt ukarakteristisk;
• radioisotopisk lungescintigrafi og angiopulmonografisk undersøkelse: verifisering av lungeemboli og bestemmelse av behov for trombolytisk behandling;
• EKG, 24-timers Holter-monitorering (bekreftelse av myokardiskemi), blodtrykksmonitorering;
• hjertekateterisering og koronarangiografi: indisert for pasienter for å vurdere tilstanden til koronar blodstrøm, samt tilstedeværelsen av aterosklerotiske lesjoner i koronararteriene;
• Magnetisk resonansavbildning av hjertet og store kar: en uunnværlig metode for å differensiere intrakardiale tromboser og hjertesvulster (myxom). I noen tilfeller kan det være en alternativ metode for å studere levedyktigheten og perfusjonen til myokardiet;
• Computertomografi, multispiral- og elektronstråletomografi av hjertet: diagnose og kvantitativ vurdering av koronararterieforkalkning som markør for koronar aterosklerose, samt tromber i hjertets kamre.

Behandling antifosfolipidsyndrom

Behandling for antifosfolipidsyndrom (APS) tar sikte på å redusere risikoen for å utvikle flere blodpropper. [ 21 ]

På grunn av heterogeniteten i mekanismene for utvikling av antifosfolipidsyndrom, finnes det for tiden ingen enhetlige internasjonale standarder for behandling og forebygging av trombotiske komplikasjoner som primært bestemmer prognosen for denne formen for hematogen trombofili.

Siden utviklingen av APS er basert på trombotisk vaskulopati fra kapillærer til store kar, manifestert av tromboser med høy risiko for tilbakefall, bør alle pasienter med APS, spesielt med tegn på kardiovaskulær skade, selv i fravær av ervervede risikofaktorer for trombose, gjennomgå profylaktisk antikoagulerende behandling av antifosfolipidsyndrom. Ved utvikling av APS hos pasienter med SLE brukes glukokortikoider og cytostatika i behandlingen sammen med antikoagulerende effekter. Langtidsbehandling med glukokortikoider har imidlertid prokoagulerende aktivitet, dvs. øker risikoen for trombose.

For tiden anbefaler de fleste forfattere, i fravær av kliniske symptomer hos pasienter med klaffpatologi forårsaket av APS, å foreskrive platehemmende behandling - lave doser acetylsalisylsyre. Ved tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter med skade på klaffstrukturer, intrakardiale tromboser, pulmonal hypertensjon, forstyrrelser i systolisk eller diastolisk funksjon i venstre ventrikkel, er det behov for mer aktive tiltak for å danne stabil hypokoagulasjon. Dette kan oppnås ved langvarig administrering av vitamin K-antagonister. Ved kombinerte former for hematogen trombofili (APS + genetisk bestemt), samt ervervede risikofaktorer for trombose, kan profylaktisk antikoagulasjonsbehandling være ubestemt lang, ofte livslang.

Hovedlegemidlet for profylaktisk antikoagulasjonsbehandling er warfarin, et kumarinderivat. Warfarindosen velges individuelt, som ved andre hematogene trombofilier, avhengig av standardisert INR bestemt av protrombintiden, tatt hensyn til følsomheten til tromboplastinet som brukes. Ved akutt trombose foreskrives warfarin samtidig med heparin i en minimumsdose inntil INR når 2,0 én dag før heparinen seponeres. Deretter er de optimale INR-verdiene for APS 2,0–3,0 i fravær av ytterligere risikofaktorer for trombose og 2,5–3,5 – ved høy risiko for tilbakevendende trombose (tilstedeværelse av ervervede og arvelige risikofaktorer for trombose). Hovedproblemet med langvarig bruk av warfarin er risikoen for hemoragiske komplikasjoner, som i noen tilfeller krever dosejustering av dette legemidlet eller seponering av det. Ved APS kan også risikoen for warfarin-nekrose (rebound-trombose på 3.-8. dag etter oppstart av kumarinbruk) øke, noe som er basert på trombose i små hudkar. Denne alvorlige komplikasjonen forverres hos pasienter med initialt nedsatt aktivitet av naturlige antikoagulantia - proteinene C og S, spesielt på grunn av V-Leiden-polymorfismen, som bidro til resistensen av koagulasjonsfaktor V mot aktivert protein, noe som igjen understreker behovet for målrettet testing for andre trombofilivarianter hos pasienter med APS. Ved påvisning av ovennevnte kombinasjoner av trombofili, er det å foretrekke å fokusere på administrering av lavmolekylære hepariner (LMWH).

Det viktigste kjennetegnet ved LMWH er overvekten av fraksjoner med en molekylvekt på mindre enn 5400 Da og det nesten fullstendige fraværet av stormolekylære komponenter som råder i konvensjonelt (ufraksjonert) heparin. LMWH hemmer hovedsakelig faktor Xa (anti-Xa-aktivitet), snarere enn trombin (anti-IIa-aktivitet), og det er derfor den antitrombotiske effekten skyldes svak ankoagulerende aktivitet. Denne egenskapen til disse legemidlene tillater bruk av doser som effektivt forhindrer venøs trombose og tromboemboliske komplikasjoner med minimalt uttrykt hypokoagulasjon (en begrensende faktor i langtidsbehandling av pasienter med venøs trombose).

Høy biotilgjengelighet (ca. 90 %) og gjennomsnittlig varighet av antitrombotisk effekt etter en enkelt injeksjon (ca. 24 timer) gjør det mulig å begrense én eller to injeksjoner per dag og forenkle bruken av LMWH hos de pasientene som trenger langsiktig tromboseforebygging. Den betydelig lavere affiniteten til LMWH til antiheparinfaktoren i blodplatene bestemmer deres mindre uttalte evne til å forårsake en så formidabel komplikasjon som heparinindusert trombotisk trombocytopeni.

• Type I heparinindusert trombotisk trombocytopeni (en reduksjon i antall blodplater med ikke mer enn 20 %) utvikler seg i løpet av de første timene eller dagene etter administrering av hepariner, er vanligvis asymptomatisk og er ikke en kontraindikasjon for videre behandling.
• Type II heparinindusert trombotisk trombocytopeni er en alvorlig komplikasjon forårsaket av en immunreaksjon som respons på administrering av heparin, som oppstår med alvorlige hemorragiske komplikasjoner, som krever umiddelbar seponering av hepariner og overgang til indirekte antikoagulantia.

LMWH, i likhet med konvensjonelle hepariner, er ikke i stand til å trenge gjennom morkaken og inn i fosteret, og dette gjør at de kan brukes under graviditet for å forebygge og behandle trombose hos gravide kvinner i den komplekse behandlingen av gestose, spontanabort hos kvinner med genetisk bestemt trombofili og APS.

Alternative behandlinger

Flere alternative behandlinger i tillegg til antikoagulasjonsbehandling, som statiner og hydroksyklorokin (HQ), er beskrevet. HQ har noen in vitro-effekter som kan hjelpe i behandlingen av APS, som å redusere blodviskositet og blodplateaggregering. I tillegg kan det ha immunologiske effekter, som å hemme intracellulær Toll-lignende reseptor (TLR)-aktivering, samt redusere produksjonen av IL-1, IL-2, IL-6 og TNF-α. [ 22 ] Dessuten reduserer HQ endosomal NADPH-oksidase 2 (NOX2)-aktivering og -ekspresjon i humane navleveneendotelceller (HUVEC-er) stimulert med TNFα eller serum fra kvinner med preeklampsi. Til slutt forhindrer det tap av zonula occludens 1 (ZO-1)-protein, og reduserer dermed TNFα eller preeklampsi-serumindusert økt HUVEC-monolagspermeabilitet. [ 23 ], [ 24 ]

Aminokinolinlegemidler har, sammen med antiinflammatorisk aktivitet, immunmodulerende og antiproliferative egenskaper, antitrombotiske og hypolipidemiske effekter, noe som er viktig i behandlingen av APS både ved SLE og i den primære varianten. Mot bakgrunnen av bruk av aminokinolinlegemidler reduseres hyppigheten av SLE-forverringer og sykdomsaktiviteten. Hydroksyklorokin (plakvenil) foreskrives i en dose på 200–400 mg/dag, og ved lever- og nyredysfunksjon bør dosen reduseres. De viktigste bivirkningene av hydroksyklorokin er forbundet med synshemming; akkommodasjons- eller konvergensforstyrrelser, diplopi, legemiddelavsetning i hornhinnen, toksisk netthinneskade. Etter behandlingsstart er oftalmologisk overvåking nødvendig hver tredje måned. I tillegg bør kliniske og biokjemiske blodprøver utføres en gang i måneden for overvåking.

Biologiske midler har også funnet sin plass i behandlingen av SLE. Legemidlet rituximab (kimære monoklonale antistoffer mot CD 20-antigenet i B-celler), tidligere brukt til å behandle lymfomer og revmatoid artritt, viste seg også effektivt hos pasienter med høy SLE-aktivitet ved katastrofal APS.

De foretrukne legemidlene for behandling av arteriell hypertensjon og sirkulasjonssvikt hos pasienter med APS er ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokkere.