Antidepressiva

Antidepressiva er en gruppe psykotrope legemidler som inkluderer syntetiske legemidler med forskjellige kjemiske strukturer og legemidler av naturlig opprinnelse (for eksempel derivater av johannesurt).

Over nesten et halvt århundre med klinisk bruk av antidepressiva har ulike metodologiske tilnærminger blitt brukt for å systematisere dem.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamisk klassifisering

Det er basert på ideer om effektene som gjenspeiler resultatet av antidepressivas påvirkning på ulike nevrotransmittersystemer. I henhold til hovedvirkningsmekanismen er legemidlene delt inn i følgende grupper:

1. Presynaptiske nevrotransmitteropptakshemmere.
2. Blokkere av metabolske veier for destruksjon av neuroaminer.
3. Serotonin reopptaksaktivatorer.
4. Antidepressiva med reseptorvirkingsmekanisme.

Denne inndelingen er nokså vilkårlig, siden den kun gjenspeiler den primære farmakologiske virkningen av antidepressiva. For praktisk arbeid er en totalvurdering av legemidlets farmakologiske profil viktig, inkludert både det primære applikasjonspunktet og arten av dets effekt på andre reseptorer.

Nedenfor er en beskrivelse av gruppene av antidepressiva som ikke bare er registrert i Russland, men også de som brukes i utenlandske klinikker. Beskrivelsen av sistnevnte er laget for å informere praktiserende leger om fordeler og ulemper med et bestemt legemiddel fra det moderne arsenalet av antidepressiva.

Blandet klassifisering av antidepressiva

Klassifiseringen ble opprettet midt i forrige århundre og sørget for inndeling av legemidler i to hovedgrupper: irreversible MAO-hemmere og tiaziddiuretika. Den hadde en viss klinisk betydning, siden det på det stadiet av psykiatrisk utvikling ble vist at alvorlige endogene depresjoner behandles bedre med tiaziddiuretika, og ved nevrotiske depresjoner er administrering av MAO-hemmere mer effektiv. Dermed ble to prinsipper for inndeling av legemidler brukt samtidig, nemlig etter deres kjemiske struktur og arten av den terapeutiske effekten. For tiden har den mer historisk betydning, selv om den opprinnelig definerte hovedprinsippene for den påfølgende differensieringen av antidepressiva.

Klassifisering av antidepressiva etter kjemisk struktur

Klinisk sett er det lite informasjon, siden det ikke gir noen ide om verken effektiviteten eller bivirkningene av antidepressiv behandling. Det er imidlertid av stor betydning for syntesen av nye midler, tatt i betraktning deres stereokjemiske egenskaper. Et eksempel er isoleringen av escitalopram, som er inkludert i citaloprammolekylet sammen med R-enantiomeren. Etter eliminering av R-citalopram ble det oppnådd en kraftigere effekt av det nye antidepressiva på reopptaket av serotonin, noe som førte til større klinisk effektivitet og bedre toleranse sammenlignet med forgjengeren. Opprettelsen av dette legemidlet tillot forskere å snakke om "allosterisk modulering", som forsterker den antidepressive effekten, ved å tildele en spesiell klasse antidepressiva - allosteriske serotoninreopptakshemmere.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Presynaptiske nevrotransmitteropptakshemmere

For tiden er disse antidepressiva de mest brukte i praksis. Den første hypotesen som forklarer mekanismen bak imipramins antidepressive aktivitet, som grunnleggeren av denne gruppen, fremhevet dens effekt på adrenerge systemer. Den ble videreutviklet i arbeidet til J. Glowinski, J. Axelrod (1964), som viste at imipramin hemmer gjenopptaket av noradrenalin i endene av presynaptiske nervefibre, noe som fører til en økning i mengden mediator i den synaptiske kløften. Senere ble det oppdaget at imipramin ikke bare hemmer gjenopptaket av noradrenalin, men også serotonin.

I de samme årene ble de første forsøkene gjort på å oppdage en sammenheng mellom de kliniske effektene og den farmakologiske profilen til de første antidepressiva. Det ble foreslått at blokkeringen av serotoninreopptak, ledsaget av akkumulering, fører til en forbedring av humøret, og blokkeringen av noradrenalinreopptak korrelerer med en økning i aktivitet. Basert på de første hypotesene var det imidlertid vanskelig å forklare det faktum at den farmakologiske effekten (økning i nivået av nevrotransmittere) av antidepressiva inntreffer nesten umiddelbart, og den terapeutiske effekten manifesterer seg først etter 2-3 uker. Senere ble det slått fast at den terapeutiske effekten av antidepressiva ikke så mye er assosiert med fenomenet hemming av reopptaket av nevrotransmittere, men med en endring i følsomheten til synaptiske reseptorer for dem. Dette markerte starten på utviklingen av adaptive hypoteser om den terapeutiske effekten av antidepressiva. Studier har vist at kronisk bruk av de fleste antidepressiva forårsaker en rekke endringer i postsynaptiske membraner, som en reduksjon i tettheten av serotonin 5-HT2 og α2-adrenerge reseptorer, en økning i antall GABA-erge reseptorer, etc. Et av de nye konseptene antyder at depresjon er et resultat av forstyrrelser i nevrale nettverk, og at antidepressivas arbeid er å forbedre informasjonsprosesser i skadede nettverk. Grunnlaget for skade på disse nettverkene er et brudd på nevroplastisitetsprosesser. Dermed viste det seg at langvarig bruk av antidepressiva øker utviklingen av nye nevroner i hippocampus og andre deler av hjernens limbiske system. Disse observasjonene er spesielt viktige for å forstå årsaken til den spesielle virkningen av antidepressiva når de foreskrives uavhengig av type legemiddel: den cellulære responsen er forsinket i tid, noe som forklarer årsaken til den forsinkede responsen på antidepressiv behandling.

Etter oppdagelsen av imipramin fulgte syntesen av nye legemidler veien for å lage legemidler med en lignende kjemisk struktur, som fortsatt tradisjonelt kalles trisykliske antidepressiva.

Det er forskjeller i terminologi i engelsk og russiskspråklig litteratur. I russisk litteratur refererer begrepet «trisykliske antidepressiva» (TA) derfor til antidepressiva med kun trisyklisk struktur, mens TA-gruppen i engelskspråklig litteratur omfatter legemidler med både trisykliske og tetrasykliske strukturer. Denne tilnærmingen er til en viss grad kunstig, ettersom legemidler med tri- og tetrasykliske strukturer ikke bare skiller seg i kjemisk struktur, men også i virkningsmekanisme. For eksempel har det tetrasykliske antidepressivaet mianserin en unik virkningsmekanisme, der det øker frigjøringen av noradrenalin ved å blokkere presynaptiske α2-adrenoreseptorer.

Senere, med opphopning av erfaring innen klinisk bruk, skjedde utviklingen av legemidler med tanke på deres selektivitet, dvs. evnen til selektivt å påvirke visse reseptorer. Ikke-selektive hemmere av nevrotransmitterreopptak.

Klassiske trisykliske antidepressiva, avhengig av antall metylgrupper på nitrogendelen - sidekjeden, deles inn i sekundære og tertiære aminer. Tertiære aminer inkluderer amitriptylin, imipramin og klomipramin; sekundære aminer inkluderer nortriptylin og desipramin. Tertiære aminer anses å ha en større affinitet for serotoninreseptorer, mens sekundære aminer har en større affinitet for noradrenerge reseptorer. Klomipramin har størst effekt på gjenopptaket av serotonin fra gruppen av klassiske trisykliske antidepressiva. Alle legemidler relatert til tertiære aminer har omtrent samme effekt på gjenopptaket av noradrenalin. Noen forfattere anser det hensiktsmessig å isolere trisykliske antidepressiva med overveiende serotonerg (S-TA) og noradrenerg (N-TA) virkning. Ifølge SN. Ifølge Mosolova (1995) er den kliniske betydningen av en slik inndeling tvilsom, og dette skyldes ikke bare det faktum at de noradrenerge og serotonerge systemene er nært beslektet med hverandre, men også det faktum at de fleste TA-er ikke er selektive og blokkerer presynaptisk opptak av noradrenalin og serotonin nesten likt. Dette bekreftes av det faktum at tertiære aminer metaboliseres i kroppen til sekundære aminer. De aktive metabolittene til disse legemidlene - desipramin, nortriptylin og desmetylklomipramin, som påvirker noradrenalinoverføringen - deltar i den integrerte antidepressive effekten av legemidlet. Dermed er de fleste tradisjonelle TA-er legemidler som påvirker både gjenopptaket av serotonin og noradrenalin. Alle representanter for denne gruppen antidepressiva har en svært ubetydelig effekt på gjenopptaket av dopamin. Samtidig er de forbindelser med en bred nevrokjemisk profil og er i stand til å forårsake mange sekundære farmakodynamiske effekter. De kan ikke bare påvirke opptaket av monoaminer, men også de sentrale og perifere muskariniske kolinerge reseptorene, α2-adrenoreseptorene og histaminreseptorene, noe som er forbundet med de fleste bivirkningene av behandlingen.

Bivirkningene av klassiske trisykliske antidepressiva er varierte.

Munntørrhet, mydriasis, økt intraokulært trykk, akkommodasjonsforstyrrelser, takykardi, forstoppelse (opptil paralytisk ileus) og urinretensjon er assosiert med den perifere antikolinerge effekten av TA.

I denne forbindelse er legemidlene kontraindisert ved glaukom og prostatahyperplasi. Perifere antikolinerge effekter er doseavhengige og forsvinner etter at legemiddeldosen reduseres.

Den sentrale antikolinerge effekten av disse antidepressiva er assosiert med mulig utvikling av delirium og anfall ved bruk av dem. Disse bivirkningene har også en doseavhengig effekt. Risikoen for å utvikle delirium øker spesielt med amitriptylinkonsentrasjoner i blodet som overstiger 300 ng/ml, og forekommer betydelig oftere når konsentrasjonen når 450 ng/ml ved bruk av amitriptylin. Antikolinerge effekter kan også bidra til utvikling av takykardi.

Den beroligende effekten er assosiert med blokkeringen av histamin H1-reseptorer av disse antidepressiva. Det kan brukes til å behandle søvnforstyrrelser forbundet med depresjon, men søvnighet på dagtid kompliserer ofte behandlingen og fører til at pasienter har en negativ holdning til å ta medisiner. Legemidler med beroligende effekt er passende å foreskrive til pasienter med alvorlig angst i de tidlige stadiene av behandlingen, men i senere stadier gjør overdreven sedasjon det vanskelig å vurdere pasientens tilstand tilstrekkelig.

Klassisk TA har uttalt kardiotoksisitet, som manifesterer seg som ledningsforstyrrelser i atrioventrikulærknuten og hjertets ventrikler (kininlignende effekt), arytmier og redusert myokardiell kontraktilitet.

Ved langvarig bruk av klassisk TA er en økt appetitt mulig, og deretter en økning i kroppsvekt, noe som øker den allerede høye risikoen for å utvikle metabolsk syndrom ved depresjon.

En alvorlig grunn til at man bør være svært forsiktig når man forskriver klassisk terapibehandling, er hyppigheten av fullførte selvmord forbundet med overdose. Litteraturen har bemerket en direkte sammenheng mellom bruk av disse legemidlene og det fatale utfallet av selvmordsforsøk.

Bivirkninger av behandlingen krever forsiktighet ved forskrivning av klassisk TA. I henhold til moderne standarder for depresjonsbehandling utviklet av WHO-eksperter, er disse legemidlene ikke førstelinjemedisiner, og bruken av dem anbefales kun på sykehus av to grunner. For det første på grunn av et stort antall forskjellige bivirkninger. For det andre er det nødvendig med dosetitrering når man forskriver klassisk TA. Før man forskriver disse legemidlene, bør pasientene gjennomgå en undersøkelse for å utelukke klinisk signifikante somatiske lidelser. Gitt den uttalte kardiotoksiske effekten, er et EKG nødvendig før man forskriver legemidler i denne gruppen. Pasienter med et QT-intervall på over 450 ms representerer en risikogruppe for å utvikle komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet, så bruk av disse legemidlene er uønsket; tilstedeværelsen av glaukom eller prostataadenom er også en kontraindikasjon for forskrivning av klassisk TA.

SSRI-er er en gruppe legemidler som er heterogene i kjemisk struktur (mono-, di- og multisykliske forbindelser), men har en felles virkningsmekanisme. Den antidepressive aktiviteten til SSRI-er er vist i et stort antall kontrollerte studier. SSRI-er har funnet bred anvendelse ikke bare i behandling av depresjon, men også i behandling av depressive spektrumforstyrrelser (tvangslidelser, angst- og fobiske lidelser, sosial fobi, etc.). SSRI-er i moderne global klinisk praksis er førstelinjemedisiner i behandlingen av depresjon. Denne gruppen inkluderer 6 antidepressiva: fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram.

Fluoksetin har den sterkeste hemmende effekten på 5-HT2c-reseptorer av alle SSRI-er. Hemming av disse reseptorene påvirker aktiviteten til noradrenalin- og dopaminsystemene. Denne effekten bestemmer legemidlets aktiverende egenskaper, som kommer til uttrykk i større grad enn i andre SSRI-er. Fra et klinisk synspunkt kan denne effekten karakteriseres som usikker. På den ene siden kan legemidlets effekt på 5-HT2c-reseptorer forårsake søvnløshet, økt angst og utvikling av agitasjon. På den annen side er denne farmakologiske effekten ønskelig hos pasienter med hypersomni, inhibisjon og apatoanergiske depresjoner.

Sertralin, i motsetning til andre antidepressiva i denne gruppen, har evnen til å blokkere reopptaket av dopamin, men svakere enn hemmingen av reopptaket av serotonin. Effekten på reopptaket av dopamin oppstår ved bruk av legemidlet i høye doser. Resultatet av affiniteten til dopaminreseptorer er dets evne til å forårsake ekstrapyramidale symptomer. Sertralin er effektivt i behandlingen av melankolsk, langvarig depresjon og psykotisk depresjon.

Fluvoksamin har en unik klinisk effekt, som kan forklares med dens sekundære farmakodynamiske egenskaper, nemlig effekten på D1-reseptorer, som er assosiert med stimulering av kognitiv aktivitet. Dermed kan fluvoksamin betraktes som et foretrukket legemiddel i behandlingen av depresjon hos eldre pasienter, ledsaget av alvorlig kognitiv svikt. I tillegg gjør tilstedeværelsen av en positiv effekt på kognitive prosesser og hukommelse det tilrådelig å bruke det hos pasienter som er engasjert i mentalt arbeid.

Paroksetin er den kraftigste serotoninreopptakshemmeren, og den hemmer noradrenalinreopptaket sterkere enn andre SSRI-er. Denne effekten er ikke like uttalt hos paroksetin som hos TA (amitriptylin). Legemidlet har, sammenlignet med andre SSRI-er, også den høyeste affiniteten for muskarinreseptorer. Derfor registreres forstoppelse, urinretensjon og tendens til vektøkning oftere ved bruk av paroksetin. I tillegg har det en sterkere beroligende effekt enn andre, som kan brukes i behandling av pasienter med alvorlig angst.

Citalopram har den høyeste affiniteten for histamin H1-reseptorer sammenlignet med andre SSRI-er. Legemidlets affinitet for H1-reseptorer er for eksempel mer enn 100 ganger større enn fluvoksamins. Dette er relatert til citaloprams evne til å øke karbohydratsug og dermed bidra til utvikling av fedme.

Escitalopram er den aktive S-enantiomeren av citalopram. Escitalopram har en litt annen virkningsmekanisme enn andre serotonerge antidepressiva: det interagerer ikke bare med det primære bindingsstedet til serotonintransportørproteinet, men også med det sekundære (allosteriske) bindingsstedet, noe som fører til en raskere, kraftigere og mer vedvarende blokade av serotoninreopptak på grunn av den modulerende effekten av allosterisk binding. Samtidig er escitalopram karakterisert av en lavere affinitet for histamin H1-reseptorer sammenlignet med citalopram.

Bivirkninger av SSRI-er er assosiert med effekten på serotoninoverføring. Serotoninreseptorer er utbredt i sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet, så vel som i organer og vev (glatte muskler i bronkiene, mage-tarmkanalen, karveggene osv.). De vanligste bivirkningene er mage-tarmlidelser: kvalme, sjeldnere oppkast, diaré (på grunn av overdreven stimulering av 5-HT3-reseptorer av serotonin subtype 3). Disse lidelsene forekommer svært ofte (i 25–40 % av tilfellene) i de tidlige stadiene av behandlingen og er forbigående. For å redusere sannsynligheten for at de oppstår, anbefales det å starte behandlingen med lave daglige doser av legemidlene, etterfulgt av en økning innen 4.–5. behandlingsdag.

Eksitasjon av serotoninreseptorer kan være ledsaget av tremor, hyperrefleksi, nedsatt koordinasjon av bevegelser, dysartri, hodepine. Omtrent 30 % av pasienter som tar SSRI-er (spesielt paroksetin, sertralin) opplever seksuell dysfunksjon, uttrykt i svekket ereksjon, forsinket ejakulasjon, delvis eller fullstendig anorgasmi, noe som ofte fører til at man nekter å fortsette behandlingen. Disse bivirkningene er også doseavhengige, og når de oppstår, anbefales en reduksjon av legemiddeldosen.

Den farligste komplikasjonen ved behandling med disse antidepressiva er "serotoninsyndrom". Ifølge SN Mosolov et al. (1995) påvirker de første manifestasjonene av serotonergt syndrom hovedsakelig kroppens mage-tarm- og nervesystem. I starten er det rumling, magekolikk, luft i magen, løs avføring, kvalme, sjeldnere oppkast og andre dyspeptiske fenomener. Nevrologiske symptomer inkluderer ekstrapyramidale symptomer (tremor, dysartri, rastløshet, muskelhypertoni), hyperrefleksi og myoklone rykninger, som vanligvis starter i føttene og sprer seg gjennom hele kroppen. Bevegelsesforstyrrelser i form av ataksi kan forekomme (oppdages ved hjelp av tester). Selv om serotonerge antidepressiva praktisk talt ikke har noen effekt på det kardiovaskulære systemet og til og med er i stand til å senke hjertefrekvensen, observeres ofte takykardi og økt blodtrykk med utviklingen av serotonergt syndrom.

Med forverring av allmenntilstanden utvikler mange pasienter en manisk tilstand (ikke å forveksle med mulig affektinversjon) med tankeflukt, akselerert utydelig tale, søvnforstyrrelser, hyperaktivitet, og noen ganger med forvirring og symptomer på desorientering. Den siste fasen av serotonergt syndrom minner sterkt om bildet av NMS: kroppstemperaturen stiger kraftig, rikelig svetting, et maskelignende ansikt og en fettete konsistens oppstår. Døden inntreffer som følge av akutte kardiovaskulære lidelser. Et slikt ondartet forløp er ekstremt sjeldent (isolerte tilfeller er beskrevet med en kombinasjon av SSRI-er med MAO-hemmere), men karakteristiske gastrointestinale og nevrologiske lidelser er ganske vanlige ved kombinert behandling med serotonerge legemidler, og i kombinasjon med MAO-hemmere, ifølge noen data, hos nesten halvparten av pasientene.

Hvis serotonergt syndrom oppstår, må legemidlet seponeres umiddelbart, og pasienten må foreskrives antiserotoninmedisiner: betablokkere (propranolol), benzodiazepiner, etc.

Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere kalles også dobbeltvirkende legemidler. Dette er midler hvis virkningsmekanisme, i likhet med klassisk TA, er assosiert med evnen til å hemme reopptaket av to nevrotransmittere, men når det gjelder toleranseprofil, er de nærmere SSRI-er. I løpet av kliniske studier har de vist seg å være antidepressiva med uttalt tymoanaleptisk aktivitet.

Venlafaksin har ingen affinitet for M-kolinerge, α-adrenoseptor- eller H1-reseptorer. Det har et bredt terapeutisk område. Blokkeringen av serotonin- og noradrenalinreopptak er doseavhengig. Ved bruk av høye doser av legemidlet er det risiko for økende blodtrykk. Abstinenssyndrom oppstår ofte når venlafaksin seponeres.

Duloksetin, i likhet med venlafaksin, mangler signifikant affinitet for M-kolinerge, α-adreno- eller ^-reseptorer. Når det gjelder effekt på noradrenalintransmisjon, overgår det betydelig andre legemidler i denne gruppen. Den kraftige effekten på noradrenalinmetabolismen bestemmer den mindre gunstige toleranseprofilen til venlafaksin sammenlignet med SSRI-er på grunn av risikoen for å utvikle takykardiaanfall og økt blodtrykk.

Milnacipran har en kraftigere effekt på noradrenalintransmisjon enn på serotonin. I minimale doser (50 mg/dag) virker milnacipran som en selektiv noradrenalinreopptakshemmer, men med økende doser legges det til en serotonerg effekt. Som andre selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere har milnacipran ingen affinitet for M-kolinerge, α-adreno- eller H1-reseptorer, etc. Når det gjelder bivirkningsprofil, ligner milnacipran på SSRI-er, men svimmelhet, økt svette og urinretensjon er oftere registrert.

Neuroaminmetabolismeblokkere (monoaminoksidasehemmere)

MAO er et spesifikt enzym som katalyserer oksidativ deaminering av monoaminer, og spiller en nøkkelrolle i metabolismen og inaktiveringen av serotonin, noradrenalin og delvis dopamin. Virkningsmekanismen til MAO-hemmere består i å blokkere dette enzymet, noe som fører til en nedgang i den metabolske nedbrytningen av monoamin-nevrotransmittere med en økning i deres intracellulære innhold og presynaptiske frigjøring. Den hemmende effekten er allerede tydelig ved en enkelt bruk av legemidlene. MAO-hemmere forårsaker også deaminering av beta-fenyletylamin, dopamin og tyramin, som kommer inn i kroppen med mat. Forstyrrelse av tyramindeaminering av ikke-selektive irreversible MAO-hemmere fører til det såkalte oste- (eller tyramin-) syndromet, som manifesterer seg i utviklingen av en hypertensiv krise ved inntak av mat rik på tyramin (ost, fløte, røkt kjøtt, belgfrukter, øl, kaffe, rødvin, gjær, sjokolade, storfe- og kyllinglever, etc.). Ved bruk av ikke-selektive irreversible MAO-hemmere må disse produktene utelukkes fra kostholdet.

MAO-hemmere er delt inn i to grupper:

• ikke-selektive irreversible MAO-hemmere (nialamid);
• selektive reversible MAO-hemmere (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Klinisk erfaring, som bekreftet alvorlighetsgraden og den potensielle faren ved bivirkninger av irreversible MAO-hemmere (hepatotoksisitet, potensering av tyramins pressoreffekter), assosiert med langvarig, økende med inntak eller irreversibel hemming av enzymatisk aktivitet, krevde at den utbredte bruken av legemidler i denne serien ble oppgitt. For tiden regnes de kun som andrelinjemedisiner.

Selektive reversible MAO-hemmere har høy antidepressiv aktivitet, god toleranse og lavere toksisitet. De anses som like effektive som TA og SSRI, men noe mindre effektive enn irreversible MAO-hemmere. Blant bivirkningene av disse legemidlene er det nødvendig å merke seg mild munntørrhet, takykardi, dyspeptiske fenomener; i sjeldne tilfeller kan svimmelhet, hodepine, angst, rastløshet og hudallergiske reaksjoner forekomme. Det er høy risiko for å utvikle serotonergisk syndrom når MAO-hemmere kombineres med andre antidepressiva som øker serotoninnivåene - SSRI, TA, spesifikke serotonerge antidepressiva. For å forhindre utvikling av alvorlige bivirkninger er det nødvendig å observere et intervall ved forskrivning av serotonerge legemidler, som avhenger av halveringstiden til legemidlene som brukes, men ikke mindre enn 2 uker før og etter forskrivning av irreversible MAO-hemmere. Ved bruk av MAO-hemmere etter fluoksetin økes det medikamentfrie intervallet til 4 uker. Ved forskrivning av serotonerge legemidler etter den reversible MAO-hemmeren moklobemid, kan det reduseres til 3 dager. Kostholdsrestriksjonene for tyraminholdige produkter ved bruk av reversible MAO-hemmere er ikke så strenge, men avhenger av dosen av legemidlet. Ved bruk av moklobemid i doser over 900 mg/dag blir dermed risikoen for interaksjoner med tyramin klinisk signifikant.

Pirlindol (Pirazidol) er et antidepressivt middel for hjemmebruk, utviklet for over 30 år siden i fellesskap av farmakologer og psykiatere ved Forskningsinstituttet for psykiatri i Helsedepartementet i Den russiske føderasjonen. I nesten 20 år ble legemidlet brukt med hell til å behandle depresjon, inntil produksjonen ble avbrutt på grunn av den økonomiske situasjonen. Etter en ti års pause ble produksjonen gjenopptatt i 2002.

Dette legemidlet er en av de første representantene for selektive reversible MAO-hemmere. I følge sin kjemiske struktur tilhører det gruppen tetrasykliske antidepressiva. Pirlindol har en original virkningsmekanisme, med evnen til å hemme MAO-aktivitet og blokkere metabolsk nedbrytning av monoaminer, og selektivt deaminere serotonin og adrenalin. Ved å virke på denne måten på de for tiden kjente nevrokjemiske mekanismene for depresjon, realiserer legemidlet sine antidepressive egenskaper.

Pirlindol absorberes raskt, absorpsjonen reduseres ved matinntak. Biotilgjengeligheten er 20–30 %. Mer enn 95 % av legemidlet binder seg til plasmaproteiner. Den viktigste metabolske veien er renal. Pirlindols farmakokinetikk viser ikke lineær doseavhengighet. Halveringstiden varierer fra 1,7 til 3,0 timer.

Resultatene fra vitenskapelig forskning i de første to tiårene etter at pirlindol ble opprettet, viste at legemidlet var betydelig unikt. Disse studiene viste den utvilsomme effektiviteten til pirlindol i forhold til depressive symptomer, en ganske rask innsettende terapeutisk effekt og høy sikkerhet ved bruk. Pirlindol overgikk ikke førstegenerasjons antidepressiva i kraften av tymoanaleptisk effekt, og var til og med dårligere enn dem i denne, men viste visse fordeler på grunn av det faktum at det ikke forårsaket en forverring av psykotiske symptomer, agitasjon og affektinversjon. Den aktiverende effekten av pirlindol ble preget av en mild effekt på symptomene på inhibisjon og adynami, og førte ikke til økt angst, agitasjon og spenning. Et bredt spekter av terapeutiske effekter av legemidlet på manifestasjoner av depresjon ble enstemmig anerkjent, og i forbindelse med dette ble pirlindol kalt et legemiddel med universell, balansert virkning. Det mest interessante trekket ved pirlindols antidepressive virkning var kombinasjonen av en aktiverende og samtidig angstdempende effekt i fravær av hypersedasjon, døsighet og økt inhibisjon, som er kjent for å være karakteristisk for tiaziddiuretika. Det bemerkede fraværet av en skarp dissosiasjon mellom den aktiverende og angstdempende virkningen av pirlindol bestemte den harmoniske terapeutiske effekten på depresjonssymptomer. Allerede i begynnelsen av den kliniske studien av legemidlet ble dets doseavhengige effekt observert. Bruk av legemidlet i små og mellomstore doser (75-125 mg/dag) viste dets aktiverende effekt tydeligere, med en økning i dosen (opptil 200 mg/dag og høyere) var den angstdempende komponenten av virkningen mer åpenbar.

Pirlindols tilbakekomst til klinisk praksis har bekreftet etterspørselen og evnen til å konkurrere med nye antidepressiva på grunn av det så godt som fraværet av antikolinerge bivirkninger, relativt høy effektivitet og tilgjengelighet. Fra et klinikers synspunkt som står overfor valget av et antidepressivum i en spesifikk klinisk situasjon, er det viktig at pirlindol har sin egen terapeutiske nisje, hvis grenser har utvidet seg betydelig på grunn av det faktum at milde og moderate depresjoner med et atypisk bilde og forekomst av angst-hypokondriske lidelser i sin struktur har blitt mer vanlige. Både psykiatere og indreleger er involvert i behandlingen av disse utbredte lidelsene. Forskrivning av pirlindol er fullstendig berettiget og gir størst effekt i tilfelle vage, utilstrekkelig klart definerte eller polymorfe depressive syndromer, samt i ustabile tilstander med svingninger i dybde og variasjon av de strukturelle komponentene i depresjon.

I studier som er utført hittil, har den psykofarmakologiske aktiviteten til pirlindol blitt vurdert ut fra konseptet positiv og negativ effekt slik det er forstått av AB Smulevich (2003). Det ble vist at pirlindol i behandlingen av ikke-psykotiske depresjoner viser pålitelig effekt ved depresjoner med en overvekt av positiv effekt (vitale, angstfylte og senesto-hypokondriske symptomer). Depresjoner med negativ effekt (apatodynamisk, depersonalisering) responderte betydelig dårligere på behandling med pirlindol.

I tillegg til bruk av legemidlet i generell psykiatri, har det blitt vist at pirlindol kan brukes med hell til å lindre affektive lidelser forbundet med et bredt spekter av patologier i indre organer, for eksempel i behandling av vegetative og somatiserte depresjoner. God toleranse for legemidlet i kombinasjon med mental og somatisk patologi og muligheten for å kombinere det med basisk terapi er påvist. Legemidlet har ikke kardiotoksisitet, påvirker ikke blodtrykk, hjertefrekvens, forårsaker ikke ortostatisk hypotensjon og viser beskyttende egenskaper ved vevshypoksi på grunn av sirkulasjonsforstyrrelser. Det bemerkes at pirlindol ikke har klinisk signifikante interaksjoner med de viktigste kardiotrope midlene som brukes i behandling av koronar hjertesykdom.

Behandling med pirlindol er vanligvis ikke ledsaget av utvikling av klinisk signifikante bivirkninger, eller de er svært sjeldne sammenlignet med de som observeres ved bruk av tiaziddiuretika og irreversible MAO-hemmere. Ortostatisk hypotensjon og hjertearytmi observeres vanligvis ikke. Seksuelle avvik som er typiske for noen antidepressiva, observeres ikke. Antikolinerge effekter som døsighet og sedasjon er svært sjeldne. Samtidig fører administrering av pirlindol vanligvis ikke til en økning eller utvikling av søvnløshet og agitasjon, og forårsaker sjelden gastrointestinale lidelser. Pirlindol er inkompatibelt med andre MAO-hemmere, inkludert legemidler med lignende aktivitet (furazolidon, prokarbazin, selegilin). Når pirlindol brukes sammen med adrenomimetika og produkter som inneholder tyramin, er en økning i pressoreffekten mulig. Det er ikke tilrådelig å ta pirlindol og skjoldbruskkjertelhormoner samtidig på grunn av risikoen for å utvikle arteriell hypertensjon. Pirlindol har evnen til å forsterke effekten av smertestillende midler. Samtidig bruk av pirlindol med tiaziddiuretika og SSRI-er er uønsket, siden symptomer på serotonerg hyperaktivitet kan oppstå, men bruken av disse er tillatt umiddelbart etter seponering av pirlindol. Det er fastslått at piracetam forsterker effekten av pirlindol, så vel som andre antidepressiva, noe som kan være viktig i taktikken til antiresistent depresjonsbehandling. Når pirlindol kombineres med diazepam, svekkes den beroligende effekten av diazepams uten å redusere den angstdempende effekten, mens de antikonvulsive egenskapene til diazepams øker til og med. Denne interaksjonen mellom pirlindol og diazepam kan brukes til å redusere bivirkningene av benzodiazepinbehandling.

Pirlindol foreskrives oralt i tabletter på 25 eller 50 mg. De første daglige dosene er 50–100 mg, og dosen økes gradvis under kontroll av klinisk effekt og toleranse til 150–300 mg/dag. For behandling av mild og moderat depresjon er en daglig dose på 100–200 mg vanligvis tilstrekkelig. Ved mer alvorlige depressive tilstander kan dosen av legemidlet økes til 250–300 mg/dag. Maksimal daglig dose er 400 mg. Vurdering av behandlingens effektivitet kan gjøres etter 3–4 ukers administrering. Hvis et positivt resultat oppnås, bør forebyggende behandling fortsette i 4–6 måneder. Legemidlet seponeres etter en gradvis dosereduksjon over en måned under kontroll av den mentale tilstanden for å unngå utvikling av abstinenssyndrom med vegetative symptomer (kvalme, anoreksi, hodepine, svimmelhet).

Toksikologiske studier har vist fravær av potensielt farlige toksiske effekter av pirlindol, selv ved langvarig bruk av doser som overstiger terapeutiske doser. Ingen klinisk signifikante mutagene, kreftfremkallende eller klastogene (induksjon av kromosomavvik) egenskaper ble påvist.

Dermed bekrefter de vellykkede tidligere erfaringene med bruk av pirlindol, gjengitt i moderne studier, behovet for bruk i behandling av et bredt spekter av depresjoner innen generell psykiatri og somatisk medisin.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Serotonin-reopptaksaktivatorer

Denne gruppen inkluderer tianeptin (koaksil), som er en TA i sin kjemiske struktur, men har en spesiell virkningsmekanisme. Som kjent forårsaker alle klinisk effektive antidepressiva en økning i konsentrasjonen av nevrotransmittere, først og fremst serotonin, i det synaptiske rommet ved å hemme deres gjenopptak, dvs. de har serotonin-positiv aktivitet. Tianeptin stimulerer serotoninopptaket og har derfor serotonin-negativ aktivitet. I tillegg har et nytt blikk på virkningsmekanismen til tianeptin dukket opp relativt nylig. Det har blitt foreslått at det har nevrobeskyttende effekter som forsterker den antidepressive aktiviteten til dette legemidlet. Dermed kan endringer i nevrogenese og nevroplastisitet, for eksempel i hippocampus, spille en betydelig rolle i effektiviteten til dette antidepressivaet. I følge eksperimentelle data viser tianeptin farmakologiske egenskaper som er karakteristiske for antidepressiva. Kliniske studier, inkludert resultatene fra sammenlignende multisenterstudier, indikerer effektiviteten av tianeptin i behandlingen av nevrotiske og hypopsykotiske depresjoner. Det er også kjent at legemidlet har angstdempende aktivitet. Fordelene med tianeptin inkluderer dets høye sikkerhet. Det forårsaker ikke kognitive bivirkninger, psykomotoriske kardiovaskulære lidelser, søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon og påvirker ikke kroppsvekten.

Serotonin-reopptaksaktivatorer

Virkningsmekanisme	Preparat
α2-adrenerg reseptorantagonist	Mianserin
Noradrenerge og spesifikke serotonerge antidepressiva	Mirtazapin
5-HT3-reseptorantagonister og melatonin-1-reseptoragonist	Agomelatin

Mianserin (et tetrasyklisk antidepressivum) har en unik virkningsmekanisme, som er representert ved en økning i frigjøringen av noradrenalin på grunn av blokade av presynaptiske α2-adrenoreseptorer. Disse reseptorene, som stimuleres av intrasynaptisk noradrenalin, reduserer i normal tilstand frigjøringen av kalsiumioner og reduserer dermed den kalsiumavhengige frigjøringen av noradrenalin. Mianserin, ved å blokkere presynaptiske α2-adrenoreseptorer, øker den intranevronale konsentrasjonen av kalsium, noe som forsterker frigjøringen av noradrenalin. Mianserin har en antidepressiv effekt, ledsaget av angstdempende og beroligende effekter. Karakteristiske bivirkninger av mianserin, som ortostatisk hypotensjon og beroligende effekt, er assosiert med effekten av legemidlet på α1-adreno- og H1-histaminreseptorene i hjernen.

Mirtazapin (en tetracyklisk forbindelse) er et noradrenerg spesifikt serotonergisk antidepressivum. Virkningsmekanismen til legemidlet er ganske kompleks. Ved å blokkere α2-adrenoreseptorer øker det frigjøringen av noradrenalin, noe som fører til økt noradrenerg nevrotransmisjon. Økt serotoninoverføring skjer gjennom to mekanismer. For det første er dette legemidlets effekt på α1-adrenoreseptorer, som er lokalisert på cellekroppene til serotonerge nevroner. Stimulering av disse reseptorene fører til en økning i serotoninfrigjøringshastigheten. En annen virkningsmekanisme for mirtazapin er assosiert med effekten på α2-adrenoreseptorer som er lokalisert på terminalene til serotonerge nevroner. Legemidlet forhindrer den hemmende effekten av noradrenalin på serotonerg overføring av påvirkninger. Moderat affinitet av legemidlet til histaminreseptorer er observert, som et resultat av at døsighet og økt appetitt kan oppstå ved bruk.

Det nylig utviklede agomelatinet fungerer både som en melatonin-1-reseptoragonist og som en 5-HT2c-reseptorantagonist. Foreløpige studier tyder på at dette legemidlet har angstdempende aktivitet og er i stand til å fremtvinge resynkronisering av døgnrytmen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinisk klassifisering av antidepressiva

Identifiseringen av indikasjoner for differensiert forskrivning av antidepressiva basert på vurdering av den kliniske strukturen skyldes en rekke arbeider fra innenlandske psykiatere.

Klassifiseringen av antidepressiva ved bruk av kliniske data var opprinnelig basert på to viktige komponenter av depressiv affekt – angst og inhibisjon. Dermed ble amitriptylin ansett som et legemiddel med en overveiende beroligende effekt, og melipramin ble klassifisert som et legemiddel som aktiverer pasienten. Denne tilnærmingen er ikke uten hensiktsmessighet og har blitt brukt til dags dato i gruppering av antidepressiva. Et eksempel er klassifiseringen foreslått av SN Mosolov (1996), der legemidler er delt inn i tre grupper: de med en beroligende, aktiverende og balansert effekt. Hensiktsmessigheten med denne tilnærmingen er å identifisere kliniske "mål" for forskrivning av et bestemt legemiddel. Imidlertid, ifølge AS Avedisova (2005), er en slik inndeling ganske kontroversiell, siden den tillater at én og samme antidepressive effekt kan betraktes som terapeutisk eller som en bivirkning avhengig av situasjonen. Dermed kan den beroligende og sedative effekten (reduksjon av angst, forbedring av søvn) betraktes som terapeutisk hos noen pasienter og som en bivirkning (døsighet, sløvhet, redusert konsentrasjon) hos andre, og den aktiverende effekten kan betraktes som terapeutisk (økt aktivitet, reduserte asteniske manifestasjoner) eller som en bivirkning (irritabilitet, indre spenninger, angst). I tillegg skiller ikke denne systematiseringen mellom den sedative og angstdempende effekten av antidepressiva. Samtidig er mange nye generasjons antidepressiva - SSRI-er, selektive serotoninreopptaksstimulerende midler - praktisk talt uten sedative egenskaper, men har en uttalt angstdempende effekt.

Utvilsomt er utvikling og systematisering av antidepressiva ved bruk av kliniske data en viktig retning innen klinisk psykiatri. Imidlertid tiltrekker det seg oppmerksomhet at effektiviteten til nesten alle antidepressiva som brukes (første og påfølgende generasjoner) ikke overstiger 70 %, noe som har blitt bekreftet gjentatte ganger til dags dato. Dette skyldes sannsynligvis det faktum at depresjon er en patogenetisk heterogen tilstand.

I de senere år har det blitt arbeidet med å identifisere differensierte indikasjoner for forskrivning av antidepressiva, tatt hensyn til de patogenetiske trekkene ved ulike komponenter i den depressive tilstanden. Det er derfor tilrådelig å starte behandling for ikke-melankolsk depresjon med SSRI-er. Ved registrering av melankolsk depresjon er det nødvendig å bruke legemidler med dobbel virkningsmekanisme eller TA.

Ved psykotisk depresjon er det nødvendig å utvide reseptoreffekten og foreskrive midler som påvirker dopaminoverføringen, dvs. det er nødvendig å kombinere antidepressiva med antipsykotika eller bruke antidepressiva som påvirker dopaminoverføringen. Denne tilnærmingen krever selvfølgelig spesielle kliniske studier for å verifisere effektiviteten, men den virker lovende for å lage en klinisk eller til og med patogenetisk klassifisering.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Abstinens fra antidepressiva

Brå seponering av medisiner kan føre til abstinenssymptomer, som er beskrevet for alle typer antidepressiva, men som er spesielt karakteristiske for SSRI-er og MAO-hemmere. Disse symptomene – agitasjon, søvnforstyrrelser, økt svetting, mage-tarmproblemer og hodepine – kan vedvare i opptil 2 uker. Slike symptomer øker risikoen for tidlig tilbakefall og kan påvirke den terapeutiske alliansen negativt. Brå seponering av TA-behandling kan føre til kolinerg syndrom hos mottakelige pasienter, spesielt eldre og pasienter med nevrologiske symptomer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]