Antidepressiva

Antidepressiva - en gruppe psykotrope legemidler, inkludert syntetiske legemidler av forskjellig kjemisk struktur, og legemidler som er av naturlig opprinnelse (for eksempel St. John's wort).

I nesten et halvt århundre av klinisk bruk av antidepressiva til systematisering ble det brukt ulike metodologiske tilnærminger.

[1], [2],

Farmakodynamisk klassifisering

Den er basert på ideer om effektene som reflekterer effekten av antidepressiva på ulike nevrotransmittersystemer. Ifølge hovedmekanismen er narkotika delt inn i følgende grupper:

1. Inhibitorer av presynaptisk fange av nevrotransmittere.
2. Blokkere av veier av metabolsk ødeleggelse av neuroaminer.
3. Aktivatorer av serotonin gjenopptak.
4. Antidepressiva med en reseptormekanisme.

Denne delingen er forholdsvis vilkårlig, siden den bare reflekterer den primære farmakologiske virkningen av antidepressiva. For praktisk arbeid er en samlet vurdering av preparatets farmakologiske profil viktig, inkludert både primærpunktet for dets anvendelse og arten av effekten på andre reseptorer.

Følgende er en beskrivelse av grupper av antidepressiva, ikke bare registrert i Russland, men også de som brukes i utenlandske klinikker. Beskrivelsen av sistnevnte er laget for å informere leger om fordelene og fordelene av et gitt stoff fra det moderne arsenalet av antidepressiva.

Blandet klassifisering av antidepressiva

Klassifiseringen ble opprettet i midten av forrige århundre og sørget for at stoffene ble separert i to hovedgrupper: irreversible MAO- og TA-hemmere. Hun hadde en viss klinisk betydning, fordi på det stadiet i utviklingen av psykiatrien har vist at alvorlig endogen depresjon svare bedre på behandlingen, tiaziddiuretika, og nevrotisk depresjon mer effektivt utnevnelsen av MAO-hemmere. Dermed ble det samtidig brukt to prinsipper for stoffsseparasjon, nemlig ved deres kjemiske struktur og typen av den terapeutiske effekten. For tiden har den en større historisk betydning, selv om den allerede har blitt identifisert, de grunnleggende prinsippene for den påfølgende differensiering av antidepressiva.

Klassifisering av antidepressiva med kjemisk struktur

I det kliniske aspektet er det lite informativt, siden det ikke gir noen ide om effekten eller bivirkningene av antidepressiv terapi. Det er imidlertid av stor betydning for syntesen av nye agenter med hensyn til deres stereokjemiske egenskaper. Et eksempel er isoleringen av escitalopram, som sammen med R-enantiomeren går inn i citaloprammolekylet. Etter eliminering av R-citalopram ble det oppnådd en mer potent effekt av det nye antidepressiva mot serotoninopptak, noe som resulterte i økt klinisk effekt og bedre tolerabilitet enn forgjengeren. Opprettelsen av dette stoffet tillot forskere å snakke om "allosterisk modulasjon", som styrker antidepressiv virkning, med tildeling av en spesiell klasse antidepressiva - allosteriske hemmere av serotoninopptak.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitorer av presynaptisk inngrep av nevromediatorer

For tiden er disse antidepressivaene mest brukt i praksis. Den første hypotesen, som forklarer mekanismen for antidepressiv aktivitet av imipramin som forfedre av denne gruppen, utpekte sin påvirkning på adrenerge systemer. Det har blitt videreutviklet i J. Glowinski, J. Axelrod (1964), som viste at imnpramin inhiberer reopptak av norepinefrin i presynaptiske nerveender av fibrene, noe som øker mengden av neurotransmitter i den synaptiske kløften. Senere ble det funnet at imipramin hemmer ikke bare gjenopptaket av norepinefrin, men også serotonin.

I de samme årene ble de første forsøkene utført for å finne sammenhengen mellom de kliniske effektene og den farmakologiske profilen til de første antidepressiva. Det er blitt foreslått at blokade av serotonin-reopptak, ledsaget av akkumulering fører til en forbedring i stemning og noradrenalinreopptak blokade korrelerer med økt aktivitet. Imidlertid, basert på de første hypoteser har det vært vanskelig å forklare det faktum at den farmakologiske virkning (øket nivå av nevrotransmittere) antidepressiva opptrer nesten umiddelbart, og den terapeutiske virkning manifesteres bare 2-3 uker. Senere ble det funnet at den terapeutiske effekt av antidepressiva er assosiert ikke så mye med gjenopptaket av neurotransmitterne bremse fenomen, men med den forandring i følsomheten for ham synaptiske reseptorer. Dette markerte begynnelsen på utviklingen av adaptive hypoteser av terapeutisk virkning av antidepressiva. Studier har vist at kronisk bruk av de fleste antidepressiva fører til en rekke endringer i den postsynaptiske membran, for eksempel en reduksjon i densiteten av serotonin 5-NT2- og a2-adrenerge reseptorer, øke antall GABA-erge reseptorer og andre. Et av de nye konsepter går ut på at depresjonen resultatene forstyrrelse av neurale nettverk, og arbeidet med antidepressiva er å forbedre informasjonsprosessene i skadede nettverk. Kjernen til skaden på disse nettverkene er brudd på prosesser av nevroplasticitet. Det synes således at lang mottak av antidepressiva øker utviklingen av nye nerveceller i hippocampus og andre deler av det limbiske system i hjernen. Disse observasjonene er spesielt viktig for å forstå årsakene til en særegen virkning av antidepressiva til sitt bestemmelsessted, uavhengig av hvilken type av preparatet:-celle respons er forsinket med hensyn til tiden, noe som forklarer grunnen til forsinket respons på antidepressiv behandling.

Etter oppdagelsen av imipramin var syntesen av nye stoffer på vei for å skape stoffer med en nær kjemisk struktur, som fremdeles tradisjonelt kalles trisykliske antidepressiva.

I engelsk og russisk litteratur er det forskjeller i terminologi. Således, i den sovjetiske litteraturen ved begrepet "tricykliske antidepressiva" (TA) innebærer bare antidepressive tricyklisk struktur, mens det i engelsk litteratur i TA gruppe omfatter stoffer som trisykliske eller tetrasykliske struktur. Denne tilnærmingen er til en viss grad kunstig, siden preparatene som har en tri- og tetracyklisk struktur, ikke bare er forskjellig i kjemisk struktur, men også i virkemekanismen. For eksempel, har den tetrasykliske antidepressiv mianserin en enestående virkningsmekanisme ved hjelp av hvilken det øker frigivelsen av noradrenalin på grunn av blokkering av presynaptiske a2-adrenerge reseptorer.

I fremtiden, med opphopning av erfaring i klinisk bruk, tok utviklingen av medisiner hensyn til deres selektivitet, dvs. Evne til selektivt å påvirke visse reseptorer. Ikke-selektive inhibitorer av gjenopptakelse av nevrotransmitter.

De klassiske trisykliske antidepressiva, avhengig av antall metylgrupper på nitrogenatomet side - sidekjeden, er delt inn i sekundære og tertiære aminer. Tertiære aminer innbefatter amitriptylin, imipramin og clomipramin; til sekundær nortriptylin, desipramin. Det antas at tertiære aminer har en større affinitet for serotoninreseptorer, mens sekundære aminer - til noradrenerge. Den største effekten på gjenopptaket av serotonin fra gruppen av klassisk TA er gitt av clomipramin. Alle preparater relatert til tertiære aminer har omtrent samme effekt på opptak av norepinefrin. Noen forfattere anser passende valg TA, noradrenalin-effekten overveiende serotonergisk (C-TA) (H-TA). Ifølge S.N. Mosolov (1995), er den kliniske betydning av denne atskillelse tvilsomme og det er knyttet ikke bare til det faktum at de noradrenerge og serotonerge systemer er tett forbundet, men også med det faktum at mesteparten av TA mangler selektivitet og blokkerte nesten like presynaptisk opptak av noradrenalin og serotonin. Bekreftelse av dette og det faktum at tertiære aminer metaboliseres i kroppen til sekundære aminer. Aktive metabolitter av disse stoffene - desipramin, nortriptylin og dezmetilklomipramin påvirke noradrenalin overførings, - å ta del i den helhetlige effekten av antidepressiva. Dermed er mest tradisjonelle TA stoffer som påvirker både gjenopptaket av serotonin og norepinefrin. Alle representanter for denne gruppen antidepressiva har svært lite effekt på gjenopptaket av dopamin. Samtidig er de forbindelser med en bred nevrokemisk profil og er i stand til å forårsake en rekke sekundære farmakodynamiske effekter. De kan påvirke ikke bare fangst av monoaminer, men også i det sentrale og perifere cholinergiske muskarinisk type A2-adrenerge reseptorer, og histaminreseptorer, hva som har forårsaket det meste av bivirkningene av behandlingen.

Bivirkningene av klassiske trisykliske antidepressiva er forskjellige.

Siden perifer anticholinergisk aksjon forbundet TA tørr munn, mydriasis, forhøyet intraokulært trykk ccomodation, takykardi, forstoppelse (opp til paralytisk ileus), og urinretensjon.

I denne forbindelse er narkotika kontraindisert i glaukom, prostatahyperplasi. Perifere antikolinerge effekter er doseavhengige og forsvinner etter en reduksjon av dosen av legemidlet.

Med den sentrale anticholinerge effekten av disse antidepressiva, er den mulige utviklingen av delirium og krampeanfall assosiert med deres opptak. Disse bivirkningene har også en doseavhengig effekt. Spesielt er risikoen for delirium øker med amitriptylin blodkonsentrasjoner over 300 ng / ml, og betydelig mer sannsynlig når konsentrasjonen kommer 450 ng / ml ved mottak av amitriptylin. Antikolinerge effekter kan også bidra til utvikling av takykardi.

Den beroligende effekten er forbundet med blokkaden av disse antidepressive histamin H1-reseptorene. Det kan brukes til å behandle søvnforstyrrelser assosiert med depresjon, men søvnighet i dag gjør ofte behandling vanskelig og forårsaker pasienter å være negative om å ta medisiner. Preparater med beroligende effekt anbefales å utpeke pasienter med alvorlig angst ved første r stadier av terapi, men ved senere økt sedering er det vanskelig å vurdere pasientens tilstand tilstrekkelig.

Klassisk TA har utpreget kardiotoksisitet som vises abnormaliteter lednings i AV-noden og ventrikkel i hjertet (hininopodobnoe handling), arytmier, redusert kontraktilitet av myokard.

Med langvarig opptak av klassisk TA kan det hende at appetitten øker, etterfulgt av en økning i kroppsvekt, noe som øker den allerede høye risikoen for å danne et metabolsk syndrom i depresjon.

En alvorlig grunn til at man bør være svært forsiktig når man tilordner klassisk TA er hyppigheten av selvmord som er utført med en overdose av stoffet. I litteraturen er det en direkte sammenheng mellom administreringen av disse rettsmidler og det fatale utfallet av selvmordsforsøk.

Bivirkningene av terapi forårsaker forsiktighet ved utnevnelse av klassisk TA. Ifølge de moderne standardene for terapi for depresjon utviklet av WHO-eksperter, er disse legemidlene ikke førstegangs-legemidler, og deres bruk anbefales kun i sykehusinnstilling av to grunner. For det første på grunn av det store antallet forskjellige bivirkninger. For det andre, med utnevnelse av klassisk TA, er dose titrering nødvendig. Pasienter før utnevnelsen av disse midlene skal gjennomgå en undersøkelse for å utelukke klinisk signifikante somatiske lidelser. Tatt i betraktning den uttrykte kardiotoxiske effekten, bør EKG utføres før du foreskriver denne gruppen. Pasienter med QT-intervall større enn 450 ms representerer en risikogruppe for komplikasjoner fra kardiovaskulærsystemet, slik at bruken av disse midlene er uønsket; Tilstedeværelsen av glaukom eller adenom i prostata kjertelen er også en kontraindikasjon for utnevnelsen av klassisk TA.

SSRI er en gruppe medikamenter som er heterogene i kjemisk struktur (enkelt-, dobbelt- og multisykliske forbindelser), men har en felles virkningsmekanisme. Antidepressiv aktivitet av SSRI har blitt påvist i et stort antall kontrollerte studier. SSRI er mye brukt ikke bare i behandlingen av depresjon, men også for behandling av depressive sykdommer i spektrum (obsessiv-kompulsiv, panikk, og fobiske lidelser, sosial fobi, etc.). SSRI i moderne verdensklinisk praksis - første linje medisiner for depresjonsterapi. Denne gruppen inkluderer 6 antidepressiva; fluoksetin, fluvoxamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram.

Fluoksetin fra alle SSRI har den sterkeste hemmende effekten på 5-HT2c-reseptorer. Inhiberingen av disse reseptorene påvirker aktiviteten til norepinefrin og dopaminsystemer. Denne innflytelsen bestemmer aktiviseringsegenskapene til legemidlet, som er mer uttalt i det enn i andre SSRI. En slik effekt fra det kliniske synspunkt kan karakteriseres som ubestemt. På den ene siden kan effekten av stoffet på 5-HT2c-reseptorer forårsake søvnløshet, økt angst, utvikling av stimulering. På den annen side er denne farmakologiske virkningen ønskelig hos pasienter med hypersomnia, hemming og apatoanerg depresjon.

Sertralin, i motsetning til andre antidepressiva i denne gruppen, har evne til å blokkere gjenopptaket av dopamin, men svakere enn inhiberingen av reopptak av serotonin. Effekten på gjenopptak av dopamin oppstår når stoffet brukes i store doser. Resultatet av affinitet for dopaminreseptorer er dets evne til å forårsake ekstrapyramidale symptomer. Sertralin er effektivt i behandlingen av melankoliske, langvarige depressioner, samt psykotisk depresjon.

Fluvoxamin har en egen klinisk effekt, som vi forklarer ved sine sekundære farmakodynamiske egenskaper, nemlig effekten på D1-reseptorer, som er forbundet med stimulering av kognitiv aktivitet. Fluvoxamin kan således betraktes som et stoff av valg i behandling av depresjon hos eldre pasienter, ledsaget av alvorlig kognitiv svekkelse. I tillegg gjør tilstedeværelsen av en positiv effekt på kognitive prosesser og minne det hensiktsmessig å bruke det hos pasienter som er involvert i mentalt arbeid.

Paroksetin er den mest potente inhibitoren av serotoninopptak, i tillegg er den sterkere enn andre SSRI, som hemmer gjenopptaket av norepinefrin. Denne effekten i paroksetin er ikke så uttalt som i TA (amitriptylin). Legemidlet, i sammenligning med andre SSRI, har også den største affiniteten for muskarinreceptorer. Derfor, ved bruk av paroksetin, blir forstoppelse, urinretensjon og en tendens til økning i kroppsvekt hyppigere registrert. I tillegg har han en sterkere beroligende effekt enn andre, som kan brukes til å behandle pasienter med alvorlig angst.

Citalopram har størst affinitet for histamin H1-reseptorer i sammenligning med andre SSRI. Affiniteten av stoffet for H1-reseptorer, for eksempel, er mer enn 100 ganger større enn for fluvoxamin. Dette er forbundet med citaloprams evne til å øke trang til karbohydrater og dermed bidra til utvikling av fedme.

Escitalopram er den aktive S-enantiomeren av citalopram. Escitalopram er iboende, og noe annerledes enn andre serotonerge antidepressiva, virkningsmekanisme: den samvirker ikke bare med de primære bindingssetet-transportørproteiner av serotonin, men også med den sekundære (allosterisk) område, noe som resulterer i raskere, mer effektiv og vedvarende blokkade av serotonin-reopptak på grunn av den modulerende effekten av allosterisk binding. Samtidig er escitalopram preget av lavere affinitet for histamin H1-reseptorer enn citalopram.

Bivirkningene av SSRI er relatert til effekten på serotonin drivstoff. Serotoninreseptorer er bredt representert i sentral- og perifert nervesystem, så vel som i organer og vev (glatte muskler i bronkiene, mage-tarmkanalen, fartøyets vegger, etc.). De mest vanlige bivirkningene - forstyrrelser i mage-tarmkanalen: kvalme, oppkast, diaré noen ganger (på grunn av overstimulering av 5-HT3 serotonin reseptor undertype 3). Disse forstyrrelsene forekommer svært ofte (i 25-40% av tilfellene) i de tidlige stadiene av behandlingen og er forbigående. For å redusere sannsynligheten for forekomsten, anbefales det å starte behandlingen med lave daglige doser medikamenter med etterfølgende økning med 4-5 dagers behandling.

Eksitasjon av serotoninreseptorer kan være ledsaget av tremor, hyperrefleksi, mangel på koordinasjon, dysartri, hodepine. Omtrent 30% av pasientene i de pasienter som mottar SSRI (spesielt paroksetin, sertralin) antyder at seksuell dysfunksjon, manifestert i svekkelse av ereksjon, utløsning forsinkelse, delvis eller fullstendig anorgasmia, som ofte fører til under vegring mot å fortsette behandlingen. Disse uønskede fenomenene er også doseavhengige, og når de vises, anbefales en dosereduksjon.

Den farligste komplikasjonen av terapi med disse antidepressiva er "serotoninsyndrom". Ifølge S.N. Mosolova et al. (1995), de første manifestasjonene av serotoninsyndrom påvirker hovedsakelig kroppens gastrointestinale og nervesystem. I begynnelsen er det turbulens, kolikk i magen, flatulens, løs avføring, kvalme, mindre ofte oppkast og annen dyspepsi. Nevrologiske symptomer inkluderer ekstrapyramidale symptomer (tremor, dysartri, rastløshet, muskelhypertoni), hyperrefleksi og mioklonicheskpe rykninger, som vanligvis begynner med føttene og spredt over hele kroppen. Det kan være bevegelsesforstyrrelser i form av ataksi (oppdage bruk av prøver). Selv om det serotonerge antidepressiva har praktisk talt ingen virkning på det kardiovaskulære systemet og til og med kan redusere hjertefrekvensen, er utviklingen av serotonin syndrom ofte observert takykardi økt blodtrykk.

Når vekte den generelle tilstanden til mange pasienter utvikler maniakonopodobnoe tilstand (må ikke forveksles med en mulig inversjon av påvirke) med fly av ideer, akselerert sløret tale, søvnforstyrrelser, hyperaktivitet, og noen ganger med forvirring og desorientering symptomer. Den siste fasen av serotonin-syndrom er meget tilsvarende bilde av NSA: kraftig øket kroppstemperatur, er det rikelig svette, maskeliknende ansikt, hans fettethet. Døden kommer fra akutte hjerte-og karsykdommer. Slik ødeleggende kurs er ekstremt sjeldne (beskrevet spesielle tilfeller en kombinasjon av SSRI og en MAO-hemmer), men typisk gastrointestinale og neurologisk forstyrrelse man ofte støter på når kombinasjonsbehandling serotoninergiske narkotika, og, i kombinasjon med MAO-hemmere, ifølge enkelte kilder, - nesten halvparten av pasientene.

Når et serotoninsyndrom oppstår, skal legemidlet straks avbrytes og antiserotoninmidler skal foreskrives for pasienten: beta-adrenoblokker (propranolol), benzodiazepiner, etc.

Selektive inhibitorer av norepinefrin og serotoninopptak er også kalt dobbeltvirkende legemidler. Dette er virkemidlene hvis virkningsmekanisme, som klassisk TA, er forbundet med evnen til å hemme gjenopptaket av to nevrotransmittere, men de er nærmere SSRI i tolerabilitetsprofilen. I kliniske studier har de vist seg som antidepressiva med utprøvd tymoanalytisk aktivitet.

Venlafaxin har ingen affinitet for M-cholino, a-adreno eller H1-reseptorer. Den har et bredt terapeutisk utvalg. Blokkering av gjenopptaket av serotonin og norepinefrin er doseavhengig. Ved bruk av høye doser av legemidlet er det risiko for økt blodtrykk. Ved avbrytelse av venlafaksin forekommer ofte uttakssyndrom.

Duloksetin, som venlafaksin, har ingen signifikant affinitet for M-cholino, a-adreno eller p-reseptorer. På effekten av overføring av noradrenalin overgår det betydelig andre stoffer i denne gruppen. En kraftig effekt på norepinefrin metabolisme bestemmes av den mindre gunstige profilen av toleransen av venlafaksin sammenlignet med SSRI, på grunn av risikoen for å utvikle takykardiangrep og økt blodtrykk.

Milnacipran har en kraftigere effekt på noradrenalintransmisjon enn på serotonin. Den laveste dose (50 mg / dag) Milnacipran fungerer som en selektiv inhibitor av noradrenalin-gjenopptak, men ved høyere doser blir serotonerge effekter. Som annen selektiv serotonin gjenopptaksinhibitor og en noradrenalin, har milnacipran ingen affinitet for M-holino-, a-adrenerg eller H1-reseptorer, og andre. Ved bivirkningsprofil av SSRI milnacipran er nær, men oftere registrert svimmelhet, svetting og retensjon urinering.

Blokkere av veier for metabolisme av neuroaminer (monoaminoxidaseinhibitorer)

MAO - et bestemt enzym som katalyserer den oksydative deaminering av monoaminer, spiller en viktig rolle i metabolismen og inaktivering av serotonin, noradrenalin og dopamin delvis. Virkningsmekanismen av MAO-hemmere består i en blokade av dette enzymet, hvilket fører til langsommere metabolske nedbrytning av nevrotransmittere, monoaminer med økende intracellulær og presynaptisk frigivelse. Effekten av inhibering manifesterer seg med en enkelt bruk av rusmidler. MAO-hemmere forårsaker også deaminering av beta-fenyletylamin, dopamin, tyramin, som kommer inn i kroppen med mat. Brudd deaminering av tyramin ikke-selektive irreversible MAO-hemmere fører til en såkalt ost (eller tyramin) syndrom manifestert utvikling av hypertensiv krise ved inntak av matvarer rike på tyramin (ost, fløte, røkt, bønner, øl, kaffe, rødvin, gjær, sjokolade, biff og kyllingelever, etc.). Ved bruk av ikke-selektive irreversible MAO-hemmere, bør disse matene utelukkes fra dietten.

MAO-hemmere er delt inn i to grupper:

• ikke-selektive irreversible MAO-hemmere (nialamid);
• selektive reversible MAO-hemmere (pyrlindol, moclobemid, befol, tetryndol).

Klinisk erfaring bekreftet alvorlighetsgrad og potensielt farlige bivirkninger av irreversible MAO-inhibitorer (hepatotoksisitet, potensiering av pressor-tyramin effekter) som forbindes med forlenget, som forsterke eller motta irreversibel hemning av enzymatisk aktivitet, krevde avvisning av brede anvendelsesanordning for denne serien. For tiden betraktes de bare som andre medisiner.

Selektive reversible MAO-hemmere har høy antidepressiv aktivitet, god toleranse og lavere toksisitet. De anses å være effektive som TA og SSRI, men noe mindre effektive enn irreversible MAO-hemmere. Blant bivirkningene av disse legemidlene bør man merke sløret tørr munn, takykardi, dyspeptiske fenomener; I sjeldne tilfeller kan det oppstå svimmelhet, hodepine, angst, rastløshet og hudallergiske reaksjoner. Risikoen for å utvikle serotoninsyndrom med kombinasjon av MAO-hemmere med andre antidepressiva som øker serotoninnivået, som SSRI, TA og spesifikke serotonergiske antidepressiva, er høyt. For å hindre utvikling av alvorlige bivirkninger må følges med et intervall på serotonerge medikamenter, som avhenger av halveringstiden til medikamenter blir brukt, men i minst 2 uker før og etter administrering av irreversible MAO-hemmere. Ved bruk av MAO-hemmere etter fluoksetin økes det medisinerfrie intervallet til 4 uker. Ved utnevnelse av serotonergiske stoffer etter en reversibel MAO-hemmere av moklobemid, kan den forkortes til 3 dager. Restriksjoner i dietten av tyraminholdige produkter ved bruk av reversible MAO-hemmere er ikke så strenge, men avhenger av dosen av legemidlet. Når moclobemid brukes i doser over 900 mg / dag, blir risikoen for interaksjoner med tyramin dermed klinisk signifikant.

Pirlindol (pyrazidol) er et innenlands antidepressivt middel utviklet i fellesskap av farmakologer og psykiatere ved Psykiatrins forskningsinstitutt for helsedepartementet for mer enn 30 år siden. I nesten 20 år har stoffet blitt brukt til å behandle depresjon til det øyeblikket, på grunn av den økonomiske situasjonen, ble produksjonen avsluttet. Etter en tiårig pause ble produksjonen gjenopptatt i 2002.

Dette legemidlet er en av de første representantene for selektive reversible MAO-hemmere. Ifølge sin kjemiske struktur tilhører den gruppen av fire syklus antidepressiva. Pirlingol oppdager den opprinnelige virkningsmekanismen, som har evne til samtidig å hemme MAO-aktivitet og blokkere veiene for metabolisk ødeleggelse av monoaminer, selektivt deaminering av serotonin og adrenalin. På denne måten realiserer stoffet sine antidepressive egenskaper ved å fungere på de kjente nevrokemiske mekanismer ved utbrudd av depresjon.

Pirlindol absorberes raskt, absorpsjonen reduseres ved inntak av mat. Biotilgjengelighet er 20-30%. Mer enn 95% av stoffet binder seg til blodplasma proteiner. Hovedveien til metabolisme er nyre. Farmakokinetikken til pyrrolindol viser ikke lineær doseavhengighet. Halveringstiden varierer fra 1,7 til 3,0 timer.

Resultatene av vitenskapelig forskning i de to første tiårene etter opprettelsen av pyrlindol viste en signifikant originalitet av stoffet. I disse studiene er den utvilsomt effekten av pyrlindol med hensyn til depressive symptomer vist, en rask utbrudd av den terapeutiske effekten og høy sikkerhet er demonstrert; søknad. Pirlindol ikke bedre enn antidepressiva jeg generasjon makt timoanalepticheskogo effekt og enda dårligere enn dem i dette, men viste en viss fordel på grunn av det faktum som ikke forårsake forverring av psykotiske symptomer, opphisset og inversjon av påvirke. Den aktiverende effekten av pyrlindol ble karakterisert ved mildheten av effekten på symptomene av inhibering og adynami, ikke ført til økt angst, agitasjon og spenning. De anerkjente enstemmig det brede spekteret av stoffets terapeutiske effekt på depresjonene av depresjon, i forbindelse med hvilken pyrlinol ble kalt stoffet for universell, balansert handling. Det mest interessante trekk ved antidepressiv virkning var pirlindola kombinert aktiverende og samtidig angstdempende virkning i fravær av gipersedatsii, søvnighet og økt slapphet, som er kjent for å være karakteristisk for tiazider. Det bemerkede fraværet av en skarp dissosiasjon mellom den aktive og anxiolytiske virkningen av pyrrolindol forårsaket en harmonisk terapeutisk effekt på symptomene på depresjon. I begynnelsen av den kliniske studien av legemidlet ble den doseavhengige effekten sett. Bruk av medikamentet i små og mellomstore doser (75 til 125 mg / d) for å identifisere mer tydelig sin aktiverende virkning, med økende doser (opptil 200 mg / dag eller høyere) var mer tydelig angstdempende virkning komponent.

Return pirlindola i klinisk praksis har bekreftet sin relevans og mulighet til å konkurrere med de nyere antidepressiva på grunn av vesentlige fravær av antikolinerge bivirkninger, relativt høy effektivitet og kostnader. Fra perspektivet til klinikeren står overfor valget av et antidepressivum i en bestemt klinisk situasjon, er det viktig at pirlindol har sin terapeutiske nisje, hvor grensene har økt betydelig på grunn av det faktum at de har blitt mer sannsynlig å identifisere depresjon mild og moderat alvorlighetsgrad med atypisk bilde og utbredelsen trevozhnoipohondricheskih brudd i deres struktur. Behandlingen av disse utbredte sykdommene er utført av både psykiatere og internister. Tilsetting pirlindola helt berettiget og gir størst effekt i de uklare, klart konstruert eller utilstrekkelig polymorfe depressive syndromer, samt ustabile tilstander med variasjoner i dybde og variasjon av de strukturelle komponenter av depresjon.

I dagens utførte studier ble den psykofarmakologiske aktiviteten til pyrlindol evaluert ut fra standpunktet for begrepet positiv og negativ effekt i forståelsen av AB. Smulevich (2003). Det har vist seg at i behandling av depresjon av det ikke-psykotiske nivået viser pyrlindol signifikant effekt i depresjon med en overvekt av positiv effekt (vitale, angst og siste hypokondriakale symptomer). Depresjon med negativ effekt (apatoadadynamisk, depersonalisering) reagerte signifikant på behandling med pyrlindol.

Dessuten bruker preparat i General Psychiatry vist at pirlindol med fordel kan brukes for lindring av affektive forstyrrelser forbundet mest varierte patologi i indre organer, for eksempel ved behandling av vegetative og somatized fordypninger. En god toleranse for legemidlet ble vist i kombinasjon av psykisk og somatisk patologi og muligheten for å kombinere med grunnleggende terapi. Legemidlet har ikke kardiotoksisitet, påvirker ikke blodtrykket, hjertefrekvensen, forårsaker ikke ortostatisk hypotensjon og oppdager beskyttende egenskaper i vevshypoksi på grunn av sirkulasjonsforstyrrelser. Det bemerkes at pyrlinol ikke inngår klinisk signifikant interaksjon med de viktigste kardiotropiske midler som brukes til behandling av koronar hjertesykdom.

Pirlindolom Behandling er vanligvis ikke ledsaget av utviklingen av klinisk signifikante bivirkninger eller de er svært sjelden i sammenligning med oppstått under bruk av tiaziddiuretika og irreversible MAO-hemmere. Vanligvis blir ortostatisk hypotensjon og hjertearytmier ikke observert. Avvik i kjønnsområdet er ikke karakteristiske for noen antidepressiva. Slike kololinolytiske effekter, som døsighet og sedasjon, er svært sjeldne. Samtidig fører utnevnelsen av pirlingol vanligvis ikke til økning eller utvikling av søvnløshet og agitasjon, forårsaker sjelden gastrointestinale sykdommer. Pyrlindol er ikke kompatibel med andre MAO-hemmere, inkludert stoffer med lignende aktivitet (furazolidon, prokarbazin, selegilin). Når det kombineres med pyrrolidon med adrenomimetika og produkter som inneholder tyramin, er det mulig å øke pressor effekten. Det er uønsket å samtidig ta pyrlindol og skjoldbruskhormoner på grunn av risikoen for å utvikle hypertensjon. Pirlingol har evnen til å forbedre virkningen av smertestillende midler. Påføring pirlindola samtidig med tiazid-diuretika og SSRI er uønsket fordi det kan føre til at symptomene på serotonerg hyperaktivitet, men tillot deres formål umiddelbart etter opphevelse av pirlindola. Det har blitt fastslått at piracetam intensiverer virkningen av pyrlindol, så vel som andre antidepressiva, noe som kan være viktig i taktikken mot motstandsdyktig terapi av depresjon. Når pyrrolidol kombineres med diazepam, svekkes den beroligende effekten av diazepam uten å redusere sin anxiolytiske effekt, mens de antikonvulsive egenskapene til diazepam er enda verre. Denne interaksjonen av pyrrolindol med diazepam kan brukes til å redusere bivirkningene av benzodiazepinbehandling.

Pirlindol foreskrives oralt i tabletter på 25 eller 50 mg. De første daglige dosene er 50-100 mg, og økningen av dosen utføres gradvis under kontroll av klinisk virkning og tolerabilitet opptil 150-300 mg / dag. For behandling av milde til moderate depressioner, er en daglig dose på 100 til 200 mg vanligvis tilstrekkelig, med alvorligere depressive tilstander, kan dosen av legemidlet økes til 250-300 mg / dag. Maksimal daglig dose er 400 mg. Dommen om effektiviteten av behandlingen kan gjøres etter 3-4 ukers opptak. Hvis et positivt resultat oppnås, bør forebyggende behandling fortsette i 4-6 måneder. Avbrytelse av legemidlet utføres etter en gradvis dose reduksjon i løpet av måneden under kontroll av mental tilstand for å unngå utvikling av tilbaketrekningssyndrom med autonome symptomer (kvalme, anoreksi, hodepine, svimmelhet).

Toksikologiske studier har vist at det ikke er noen giftige toksiske virkninger av pyrrolindol selv etter langvarig bruk av doser som overstiger terapeutiske. Det var ingen klinisk signifikante mutagene, kreftfremkallende og klastogene egenskaper (induksjon av kromosomale aberrasjonsegenskaper).

Den vellykkede erfaringen med å bruke pyrlindol, gjengitt i moderne studier, bekrefter dermed behovet for bruk i behandling av et bredt spekter av depressioner i generell psykiatri og somatisk medisin.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktivatorer av serotonin gjenopptak

Til denne gruppen er tianeptin (koaksil), som er en kjemisk struktur av TA, men har en spesiell virkningsmekanisme. Som kjent, forårsaker alle klinisk effektive antidepressiva midler en økning i konsentrasjonen av nevrotransmittere, først og fremst serotonin, i det synaptiske rom ved å hemme deres reopptak, dvs. Har serotoninaseaktivitet. Tianeptin stimulerer anfallet av serotonin og har derfor serotonin-negativ aktivitet. I tillegg har en ny oppfatning av mekanismen av tianeptin nylig blitt vist. Det ble antydet at han har nevrobeskyttende virkninger som forbedrer antidepressiv aktivitet av dette legemidlet. Dermed kan endringer i neurogenese og nevroloplasti, for eksempel i hippocampus, spille en betydelig rolle i effekten av dette antidepressiva. Ifølge eksperimentelle data viser tianeptin farmakologiske egenskaper som er karakteristiske for antidepressiva. Kliniske studier, inkludert resultatene av komparative multicenterforsøk, indikerer effektiviteten av tianeptin ved behandling av nevrotiske og hypopsykotiske depressioner. Det er også kjent at stoffet har anxiolytisk aktivitet. Fordelene med tianeptin inkluderer høy sikkerhet. Det forårsaker ikke bivirkninger av kognitive, psykomotoriske kardiovaskulære sykdommer, søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon og påvirker ikke kroppsvekten.

Aktivatorer av serotonin gjenopptak

Handlingsmekanisme	Legemidlet
En a2-adrenoceptorantagonist	Mianserin
Noradrenerge og spesifikke serotonergiske antidepressiva	Mirtazapin
5-HT3-reseptorantagonister og melatonin-1-reseptoragonist	Agomelatin

Mianserin (fire syklus antidepressiva) har en unik virkningsmekanisme, representert ved en økning i frigjøring av norepinefrin på grunn av blokkaden av presynaptiske a2-adrenerge reseptorer. Disse reseptorene, som stimulerer intrasynaptisk norepinefrin, reduserer i vanlige tilstand frigjøringen av kalsiumioner og derved reduserer kalsiumavhengig frigjøring av norepinefrin. Mianserin, ved å blokkere presynaptiske a2-adrenerge reseptorer, øker den intra-neuronale kalsiumkonsentrasjonen, noe som øker frigivelsen av norepinefrin. Mianserin har en antidepressiv effekt, ledsaget av anti-angst og sedasjonseffekter. Karakteristiske bivirkninger av mianserin, som ortostatisk hypotensjon og sedasjon, er forbundet med effekten av stoffet på a1-adreno- og H1-histaminreseptorene i hjernen.

Mirtazapin (fire-syklisk forbindelse) er et noradrenergt spesifikt serotonergt antidepressivt middel. Virkningsmekanismen av stoffet er ganske komplisert. Blokkering av a2-adrenoreceptorer øker frigivelsen av noradrenalin, noe som fører til en økning i noradrenerg neurotransmisjon. Øk serotoninovoy overføring skjer gjennom to mekanismer. Først, effekten av stoffet på a1-adrenoreceptorer, som ligger på kroppene av celler av serotonergiske nevroner. Stimulering av disse reseptorene fører til en økning i frigjøringshastigheten av serotonin. En annen virkningsmekanisme for mirtazapin er forbundet med effekten på a2-adrenoreceptorer lokalisert på terminaler av serotonerge nevroner. Legemidlet forhindrer inhibitorisk effekt av norepinefrin på serotonerg overføring av påvirkninger preget av moderat affinitet av stoffet til histaminreseptorer, som et resultat av hvilket det kan føre til døsighet og økt appetitt.

Ikke så lenge siden fungerer utviklet agomelatin samtidig som en melatonin-1-reseptoragonist og som en antagonist av 5-HT2c-reseptorer. Resultatene av foreløpige studier gir grunn til å tro at dette stoffet har anxiolytisk aktivitet og er i stand til å akselerere resynkroniseringen av den sirkadiske rytmen.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klinisk klassifisering av antidepressiva

Isoleringen av indikasjoner for differensiert reseptbelagte antidepressiva midler basert på evalueringen av den kliniske strukturen skyldes de mange arbeidene innen hjemmepsychiatere.

Angst og forvirring - er basert på separasjon av antidepressiva ved hjelp av kliniske data er to viktige komponenter av depressive påvirke opprinnelig ble lagt. Således, amitriptylin betraktet som et medikament med overveiende beroligende, og imipramin henviser til et middel som aktiverer pasienten. Denne tilnærmingen er ikke blottet for hensiktsmessighet, og den har vært vant til dato i gruppering av antidepressiva. Et eksempel er klassifiseringen foreslått av S.N. Mosolov (1996), der stoffene er delt inn i tre grupper: de med beroligende, aktiverende og balansert handling. Tilnærmingen til denne tilnærmingen består i tildeling av kliniske "mål" for formålet med dette eller det aktuelle legemidlet. Imidlertid, i henhold til AC Avedisovoy (2005), er denne separasjon nok kontroversiell, da den gjør det mulig, og det samme antidepressiv effekt er sett på som et terapeutisk eller som et side, avhengig av situasjonen. Således, beroligende og sedative virkning (reduksjon av angst, søvnforbedring) kan betraktes som et terapeutisk hos noen pasienter, og som et side (søvnighet, sløvhet, tap av konsentrasjon) - den andre, og den aktiverende virkning - som et terapeutisk (økning i aktivitet, en reduksjon i asteniske manifestasjoner) eller som en bivirkning (irritabilitet, indre spenning, angst). I tillegg skiller denne systematiseringen ikke mellom beroligende og anxiolytiske effekter av antidepressiva. I mellomtiden, mange nye generasjon antidepressiva - SSRI-, selektive serotoninreopptakshemmere stimulerende - er praktisk talt blottet for sedative egenskaper, men utpregede anxiolytiske effekt.

Utvilsomt er utvikling og systematisering av antidepressiva med involvering av kliniske data et viktig område i klinisk psykiatri. Effekten av nesten alle brukte antidepressiva (første og neste generasjoner), som ikke overstiger 70%, er imidlertid gjentatte ganger bekreftet. Dette skyldes sannsynligvis at depresjon er en patogenetisk heterogen tilstand.

I de senere årene er arbeidet utført, fokusert på tildeling av differensierte indikasjoner for utnevnelse av antidepressiva med hensyn til de patogenetiske egenskapene til ulike komponenter i depressiv tilstand. Så behandling av ikke-melankolsk depresjon er tilrådelig å starte med SSRI. Ved registrering av melankolisk depresjon er det nødvendig å bruke legemidler med dobbelt virkemekanisme eller TA.

Ved psykotisk depresjon er det nødvendig å utvide reseptoreffekten og å foreskrive midlene som påvirker dopamintransmisjonen, dvs. Det er nødvendig å kombinere antidepressiva med antipsykotika eller bruk antidepressiva som påvirker dopaminoverføring. Denne tilnærmingen, selvfølgelig, for å teste dens effektivitet krever spesielle kliniske studier, men det virker lovende for opprettelsen av en klinisk eller til og med patogenetisk klassifisering.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Avskaffelse av antidepressiva midler

Plutselig seponering kan føre til abstinenssymptomer som er beskrevet for alle typer antidepressiva, men er spesielt vanlig hos SSRI og MAO-hemmere. Disse symptomene - agitasjon, søvnforstyrrelser, overdreven svette, ubehagelige gastrointestinale sensasjoner og hodepine - kan vedvare opptil 2 uker. Slike symptomer øker risikoen for tidlig tilbakefall og kan påvirke den terapeutiske alliansen negativt. En plutselig seponering av behandling med TA kan føre til et kolinergt syndrom hos mottakelige pasienter, spesielt hos eldre og pasienter med nevrologiske symptomer.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],