Studie knytter behandlingsresistent depresjon til kroppsmasseindeks

Genetiske faktorer er en liten, men betydelig bidragsyter til alvorlig depresjon som ikke responderer på standardbehandling, ifølge en studie fra Vanderbilt Medical Center og Massachusetts General Hospital.

Arveligheten til behandlingsresistent depresjon (TRD) har betydelig genetisk overlapping med schizofreni, oppmerksomhetsunderskuddsforstyrrelse, kognitiv ytelse, alkohol- og tobakksvaner og kroppsmasseindeks (BMI), noe som tyder på delt biologi og potensielle nye behandlingsmuligheter.

Rapporten, publisert i American Journal of Psychiatry, gir innsikt i genetikken og biologien som ligger til grunn for TRD, støtter nytten av å estimere sykdomssannsynlighet fra kliniske data for genomiske studier, og «legger grunnlaget for fremtidig innsats for å anvende genomiske data til biomarkør- og legemiddelutvikling».

«Til tross for det store antallet pasienter med TRD, er biologien fortsatt dårlig forstått. Vårt arbeid her gir genetisk støtte til nye biologiske retninger for å undersøke dette problemet», sa Douglas Ruderfer, Ph.D., førsteamanuensis i medisin (genetisk medisin), psykiatri og biomedisinsk informatikk.

«Dette arbeidet gir oss endelig nye retninger i stedet for bare å oppfinne de samme antidepressiva om og om igjen for en tilstand som er ekstremt vanlig», sa Roy Perlis, MD, professor i psykiatri ved Harvard Medical School og direktør for MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Nesten 2 av 10 personer i USA opplever alvorlig depresjon, og omtrent en tredjedel av dem responderer ikke på antidepressiva og -terapier. TRD er assosiert med en betydelig økt risiko for selvmord.

Til tross for bevis for at behandlingsresistens kan være en arvelig egenskap, er den "genetiske arkitekturen" til denne tilstanden fortsatt uklar, hovedsakelig på grunn av mangelen på en avtalt og streng definisjon av behandlingsresistens og vanskeligheten med å rekruttere tilstrekkelig antall studiedeltakere.

For å overvinne disse hindringene valgte forskerne en surrogattilstand – om en person diagnostisert med alvorlig depressiv lidelse hadde fått elektrokonvulsiv terapi (ECT).

ECT påfører lav spenning på hodet for å indusere et generalisert anfall uten muskelrykninger. Omtrent halvparten av TRD-pasienter responderer på ECT, som antas å forbedre symptomene ved å stimulere "omprogrammering" av hjernekretser etter at de er forstyrret av elektrisk strøm.

For å sikre at studien hadde tilstrekkelig «styrke», eller nok pasienter, til å produsere pålitelige resultater, utviklet forskerne en maskinlæringsmodell for å forutsi, basert på klinisk informasjon registrert i elektroniske helsejournaler (EHR-er), hvilke pasienter som mest sannsynlig ville motta ECT.

Forskerne anvendte modellen på elektroniske helsejournaler og biobanker fra Mass General Brigham og VUMC, og validerte resultatene ved å sammenligne predikerte tilfeller med faktiske ECT-tilfeller identifisert gjennom Geisinger Health System i Pennsylvania og det amerikanske veterandepartementets Million Veteran Program.

Mer enn 154 000 pasienter fra fire helsesystemer med journaler og genotyper, eller sekvenser av DNA-prøvene deres, ble inkludert i en genomomfattende assosiasjonsstudie som kan identifisere genetiske assosiasjoner med helsetilstander (i dette tilfellet en markør for TRD).

Studien identifiserte gener gruppert på to lokus på forskjellige kromosomer som var signifikant korrelert med sannsynligheten for ECT forutsagt av modellen. Det første lokuset overlappet med en tidligere rapportert kromosomal region assosiert med kroppsmasseindeks (BMI).

ECT-BMI-sammenhengen var invers, der pasienter med lav vekt hadde høyere risiko for behandlingsresistens.

Dette funnet støttes av forskning som har vist at pasienter med anorexia nervosa, en spiseforstyrrelse preget av ekstremt lav vekt, har større sannsynlighet for å være resistente mot behandling for komorbid depresjon enn de med høyere BMI.

Et annet lokus knyttet til ECT peker mot et gen som er høyt uttrykt i hjerneområder som regulerer kroppsvekt og appetitt. Dette genet har også nylig blitt knyttet til bipolar lidelse, en alvorlig psykiatrisk lidelse.

Store studier pågår for tiden for å samle inn titusenvis av ECT-tilfeller for kasus-kontrollstudier.

Å bekrefte sammenhengen mellom ECT-markøren for TRD og komplekse metabolske veier som ligger til grunn for matinntak, vektvedlikehold og energibalanse kan åpne døren for nye, mer effektive behandlinger for alvorlig depressiv lidelse, sier forskerne.