X-koblet lymfoproliferativt syndrom: symptomer, diagnose, behandling

X-bundet lymfoproliferativt syndrom (XLP) er en sjelden arvelig sykdom karakterisert ved en forstyrrelse i immunresponsen mot Epstein-Barr-viruset (EBV). XLP ble først identifisert i 1969 av David T. Purtilo et al., som observerte en familie der gutter døde av infeksiøs mononukleose. Sykdommen ble kalt «Duncan syndrom» – etter familiens etternavn. Etter en tid begynte denne immunsvikten å bli omtalt i litteraturen som X-bundet lymfoproliferativt syndrom, og i 1998 ble genet, hvis skade fører til Duncans sykdom – SH2D1A (SAP, DSHP) – identifisert.

Patogenesen av X-bundet lymfoproliferativt syndrom

EBV tilhører familien av humane herpesvirus, og det vedvarer i vertscellene gjennom hele livet. Introduksjon av EBV i kroppen fører til utvikling av ulike tilstander, fra asymptomatisk bærerskap til utvikling av alvorlige EBV-infeksjoner, lymfoproliferative og onkologiske sykdommer.

Viruspartikkelen består av en membran - superkapsid, som bærer kapsidgener (viralt kapsidantigen - VCA og tidlig antigen - EA) og overflateglykoproteiner som letter introduksjonen av viruset i cellen; en tag-ment, inkludert proteiner som er nødvendige for virusreplikasjon; en kjerne som inneholder viralt DNA, omsluttet av en membran - nukleokapsid. En del av disse proteinene er ansvarlig for introduksjonen i målcellene og replikasjonen av viruset. Virkningen av andre virusproteiner er rettet mot å redusere deteksjonen av EBV av vertsimmunsystemet under latent persistens. Virusgenomet er et dobbelttrådet DNA som består av omtrent 172 tusen nukleotidpar som koder for omtrent 100 proteiner.

EBV-infeksjonsraten i befolkningen er i gjennomsnitt 90 %. I 70 % av tilfellene oppstår infeksjonen før 3-årsalderen. Ved 50-årsalderen når EBV-infeksjonen 100 %. De fleste bærer infeksjonen subklinisk eller som et mildt katarralsyndrom i barndommen og ungdomsårene. Klinisk uttrykt primærinfeksjon forekommer hovedsakelig i form av infeksiøs mononukleose i alderen 5–15 år. Etter primær EBV-infeksjon vedvarer viruset i B-minneceller gjennom hele livet.

Innføringen av E8V i immunsystemceller fører til implementeringen av en kjede av komplekse interaksjoner mellom virale proteiner og cellulære proteiner, hvis resultat er polyklonal aktivering av lymfocytter transformert av viruset.

Normalt utføres immunresponsen på produktiv (akutt eller reaktivering av latent) EBV-infeksjon gjennom eliminering av virusinfiserte B-celler av cytotaktiske T-lymfocytter (hovedsakelig CD8+) og NK-celler, og virkningen av nøytraliserende antistoffer, som hemmer spredningen av viruset mellom målcellene.

Aktivering av T- og NK-celler initieres av interaksjonen mellom ligander fra den infiserte B-lymfocytten og overflatemolekyler som tilhører immunoglobulinsuperfamilien som er homolog med CD2: signalerende lymfocytisk aktiveringsmolekyl - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Som et resultat av SLAMs forbindelse med SLAM-assosiert protein (SAP) i cytoplasmaet til T-cellen, overføres signalet for lymfocyttaktivering. SAP er også nødvendig for overføring av aktiveringssignalet fra 2B4 til NK-celler.

Når individer med defekter i SAP-genet blir infisert med EBV, realiseres fenotypen av X-bundet lymfoproliferativt syndrom. Slike pasienter kjennetegnes av nedsatt aktivering og redusert cytotoksisitet av CD8+ og NK-celler, og redusert syntese av proinflammatoriske og regulatoriske cytokiner.

Symptomer på X-bundet lymfoproliferativt syndrom

Som et resultat av immunresponsforstyrrelsen som fører til ukontrollert proliferasjon av EBV-transformerte B-lymfocytter og infeksjon av nye målceller med viruset, debuterer de kliniske og immunologiske manifestasjonene av XLP. Fire vanligste fenotyper av XLP er beskrevet: alvorlig og ofte dødelig infeksiøs mononukleose, ondartede lymfoproliferative tilstander (lymfomer, leukemier - hovedsakelig B-celler), anemi eller pancytopeni, inkludert på grunn av virusindusert hemofagocytisk syndrom, dysgammaglobulinemi. Utviklingen av systemisk nekrotiserende lymfoid vaskulitt med korioretinitt er også beskrevet. Årsakene til utviklingen av en eller annen XLP-fenotype er ikke tilstrekkelig studert. Mest sannsynlig er det en kombinasjon av genetiske og eksterne faktorer som bestemmer ulike kliniske manifestasjoner.

Blant eksterne faktorer er den viktigste for utviklingen av visse kliniske manifestasjoner kontakten en XLP-pasient har med EBV. Infeksjon med viruset er en utløsende mekanisme for dannelsen av de mest alvorlige, raskt progredierende og dødelige sykdommene, som fulminant infeksiøs mononukleose og hemofagocytisk syndrom. I 10 % av tilfellene oppstår XLP-fenotypen før EBV-infeksjon. Som regel utvikles dysgammaglobulinemi og lymfomer i dette tilfellet.

Den alvorligste manifestasjonen av XLP er fulminant infeksiøs mononukleose, som er dødelig hos 58 % av pasientene. Pasientene har episoder med feber med leukocytose og forekomst av atypiske mononukleære celler, lymfadenopati og hepatosplenomegali som følge av lymfocyttinfiltrasjon. Makulopapuløst utslett, katarrale symptomer og alvorlig betennelse i mandlene kan observeres. Alvorlighetsgraden av forløpet bestemmes av progressiv skade på hepatocytter med dannelse av omfattende nekrose. Skade på leverceller og kar oppstår under påvirkning av cytokiner produsert av cytotoksiske T-lymfocytter som migrerer fra sirkulasjonen. Akutt raskt progressiv leversvikt er den vanligste dødsårsaken hos XLP-pasienter som har utviklet infeksiøs mononukleose.

Cytopenier som akutte tilstander hos pasienter med XLP utvikler seg sjeldnere. Dette kan være isolert rødcelleanemi, aplastisk eller autoimmun anemi. De mest alvorlige cytopeniene observeres på grunn av utviklingen av virusassosiert hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), som er et resultat av B-celleekspansjon i benmargen, T-cellecytotoksisitet og cytokinemi. Klinikken for virusassosiert HLH kan utvikle seg både mot bakgrunn av alvorlig infeksiøs mononukleose og uavhengig. Hovedmanifestasjonene er progressiv cytopeni med skade på en eller flere hematopoietiske bakterier, lymfohistiocytisk hyperplasi og fagocytose av blodceller i benmargen, sjeldnere - i andre organer. Uten behandling fører lymfohistiocytisk aktivering til et dødelig utfall på grunn av komplikasjoner (alvorlige infeksjoner, blødninger, hjerte-lungesvikt) i nesten 100 % av tilfellene.

Dysgammaglobulinemi, som nevnt ovenfor, kan utvikles hos både EBV-positive og EBV-negative pasienter med XLP. De vanligste typene hypogammaglobulinemi er: reduserte nivåer av alle immunglobuliner, selektiv IgA-mangel, IgA- og IgG-mangel med normale eller forhøyede IgM-nivåer. Hypergammaglobulinemi er mindre vanlig. Immunsvikt hos pasienter med XLP er kombinert, noe som fører til utvikling av ikke bare alvorlige bakterielle, men også sopp-, virus- og opportunistiske infeksjoner.

Ukontrollert poly- og oligoklonal lymfoproliferasjon hos 30 % av pasienter med XLP fører til utvikling av lymfomer. Oftest er dette B-celle ikke-Hodgkins eller Hodgkins lymfomer, inkludert immunoblastiske sarkomer, mindre vanlige er T- og NK-cellelymfomer, nasofaryngeale og gastrointestinale karsinomer, glatte muskeltumorer. Lokaliseringen er i de fleste tilfeller ekstranodal, omtrent 80 % av dem utvikler seg i ileocekalvinkelen.

Diagnostisering av XLP er ofte vanskelig på grunn av polymorfismen i det kliniske bildet og sykdommens sjeldenhet. Imidlertid avhenger prognosen for sykdommen noen ganger av tidlig og korrekt diagnose.

Den endelige bekreftelsen av XLP-diagnosen er påvisning av SH2D1A-genmutasjonen ved molekylærgenetisk analyse. SAP-genmutasjoner påvises imidlertid bare hos 60–70 % av pasienter med typiske kliniske XLP-trekk og en positiv familiehistorie. Fravær av mutasjon under genetisk analyse bør ikke utelukke diagnosen XLP. Når man studerer SAP-ekspresjon hos pasienter med XLP-fenotypen uten en identifisert mutasjon og hos pasienter med en genetisk bekreftet diagnose, var den lav eller fraværende i begge tilfeller. Derfor anbefales en kombinasjon av SH2D1A-genanalyse og SAP-ekspresjonsvurdering for å diagnostisere sykdommen hos pasienter med typiske og atypiske XLP-fenotyper.

Diagnosen XLP kompliseres av sykdommens atypiske forløp, som kan skjules under masken av andre primære immunsvikttilstander, primær HLH, hemoblastose og andre ondartede neoplasmer. Oftest, med en reduksjon i nivåene av en eller flere immunglobulinfraksjoner assosiert med infeksjonskomplikasjoner, autoimmune sykdommer (immune cytopenier, hemofagocytisk syndrom, autoimmune-inflammatoriske sykdommer i mage-tarmkanalen), ondartede prosesser, og med utelukkelse av andre immunsvikttilstander med defekter i antistoffproduksjon, diagnostiseres felles variabel immunsvikt (CVID). Genetisk testing har diagnostisert XLP hos flere pasienter med CVID og en familiehistorie. Derfor bør 5H2D1A-genanalyse utføres hos alle mannlige pasienter med et bilde av CVID, spesielt hvis det er mer enn ett tilfelle av CVID hos menn i en familie.

Behandling av X-bundet lymfoproliferativt syndrom

Det finnes ingen ensartede tilnærminger til behandling av pasienter med XLP. Ulike profylaktiske regimer kan brukes hvis defekten oppdages i de prekliniske stadiene av XLP. Først og fremst kan sykdommen antas hos gutter med en karakteristisk familiehistorie og sero- eller PCR-negativ for EBV. Acyklovir kan brukes som et profylaktisk middel. Tidlig administrering har vist seg å hemme virusreplikasjon i orofarynx. For profylaktiske formål anbefaler noen forfattere IVIG-behandling. Imidlertid forhindrer verken acyklovir eller intravenøst immunoglobulin EBV-infeksjon.

Ved utviklet klinisk bilde av en av XLP-fenotypene er spesifikk behandling nødvendig. Ved hypogammaglobulinemi anbefales det å bruke intravenøst immunglobulin månedlig i en vedlikeholdsdose, samt antibakteriell behandling.

For behandling av fulminant infeksiøs mononukleose ble det brukt en kombinasjon av høye doser acyklovir - 500 mg/m2 ^og metylprednisolon (opptil 5–6 mg/kg/dag), høydose IVIG-behandling med høy titer av anti-EBV-antistoffer og en kombinasjon av høydose IVIG-behandling med interferon-alfa. Ved bruk av begge behandlingsregimene ble det imidlertid bare oppnådd en kortsiktig positiv effekt.

Ved utvikling av hemofagocytisk syndrom anbefales behandling i henhold til HLH-94-protokollen – en kombinasjon av høye doser deksametason med etoposid (VP-16) i 15 måneder, eller i henhold til immunsuppresjonsprotokollen foreslått av N. Jabado. Begge protokollene tillater overvåking av lymfocytt-makrofagaktivering innenfor rammen av XLP og deretter utførelse av HSCT.

For behandling av maligniteter som oppstår i forbindelse med XLP, brukes passende standard antineoplastiske behandlingsprotokoller.

Prognose

Gitt den dårlige prognosen for sykdommen, er den radikale metoden for behandling av XLP HSCT før EBV-infeksjon, men erfaring med transplantasjon er svært begrenset.