X-koblet lymfoproliferativt syndrom: symptomer, diagnose, behandling

X-bundet Lymfoproliferativ syndrom (X-Linked lymfoproliferativ syndrom - XLP) er en sjelden arvelig sykdom kjennetegnet ved svekket immunrespons mot Epstein-Barr-virus (Epstein-Barr-virus-EBV). XLP ble først identifisert i 1969 av David T. Purtilo et al., Som observerte en familie der gutter døde fra smittsom mononukleose. Sykdommen ble kalt "Duncan syndrom" - etter familienavnet. Etter noen tid, ble dette immunsvikt angitt i litteraturen som X-bundet lymfoproliferativ syndrom, gen skade som fører til Duncan sykdom ble identifisert i 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Pathogenese av X-linked lymfoproliferativ syndrom

EBV er relatert til familien av humane herpesvirus, det vedvarer i vertscellene gjennom livet. Innføringen av EBV i kroppen fører til utvikling av ulike forhold, fra asymptomatisk transport til utvikling av alvorlige EBV-infeksjoner, lymfoproliferative og onkologiske sykdommer.

Den viruspartikkel består av et skall - superkapsida som bærer de gener (kapsid viralt kapsid-antigen - VCA og tidlig antigen - EA) og overflate glykoproteiner som fremmer innføringen av virus inn i cellen; en merke som inneholder proteiner som er nødvendige for replikasjon av viruset; kjerne inneholdende viralt DNA innkapslet i nukleokapsid. En del av disse proteinene er ansvarlig for innsetting i målceller og replikasjon av viruset. Virkningen av andre virale proteiner er rettet mot å redusere nivået av EBV som går tapt av verts immunsystem under latent utholdenhet. Det virale genomet er et dobbeltstrenget DNA bestående av ca. 172.000 nukleotidpar som koder for ca. 100 proteiner.

Infisert EBV blant befolkningen er i gjennomsnitt 90%. I 70% av tilfellene oppstår infeksjon opptil 3 år. Ved en alder av 50 år når EBV-infeksjon 100%. De fleste lider av infeksjon subklinisk eller i form av mildt catarralsyndrom i barndommen og ungdomsårene. Klinisk uttrykt primær infeksjon forekommer hovedsakelig i forbindelse med infeksiøs mononukleose i en alder av 5-15 år. Etter den primære primære EBV-infeksjonen forblir virusets persistens i minnet B-celler gjennom hele livet.

E8V innføring i celler i immunsystemet fører til realisering av en kjede av komplekse interaksjoner mellom virale proteiner med cellulære proteiner, noe som resulterer i polyklonal aktivering av virus-transformerte lymfocytter.

Den normale immunrespons på en produktiv (akutt eller reaktivering av latent) EBV-infeksjon utføres ved eliminering av virusinfiserte kpetok tsitotaksicheskimi T-lymfocytter (særlig CD8 +) og NK-celler og virkningen av nøytraliserende antistoffer som hemmer spredningen av viruset mellom målcellene.

Aktivering av T- og NK-celler er initiert av interaksjonen av ligander infiserte B-lymfocytt overflatemolekyler med relatert til immunglobulin super homologe CD2: signalmolekyl, aktivere lymfocytter (signale Lymphocytic aktivering molekyl - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Den resulterende forbindelse med SLAM med SLAM-assosiert protein (SAP) i cytoplasma av T-celler forekommer lymfocyttaktivering signalering. SAP er nødvendig, og for å overføre et aktiveringssignal fra 2B4 på NK-celler.

Ved infeksjon av EBV-individer med defekter i SAP-genet, oppnås fenotypen av det X-koblede lymphoproliferative syndromet. Slike pasienter kjennetegnes av en forstyrrelse i aktivering og en reduksjon i cytotoksisiteten til CD8 + og NK-celler, en reduksjon i syntesen av proinflammatoriske og regulatoriske cytokiner.

Symptomer på X-koblet lymfoproliferativ syndrom

Som et resultat av brudd av immunresponsen, som fører til ukontrollert spredning av EBV-transformerte B-celler og virus infeksjon av nye målcellene forekommer debut kliniske og immunologiske manifestasjoner av XLP. Beskrevet de fire mest vanlige fenotype XLP: alvorlig og ofte dødelig, mononukleose, ondartede lymfoproliferative tilstand (lymfom, leukemi - hovedsakelig B-celle), anemi eller pancytopeni, blant annet som et resultat av virus-induserte hemophagocytic syndrom, dysgammaglobulinemia. Det beskrives også utvikling av systemisk nekrotiserende vaskulitt med lymfoide chorioretinitis. Årsakene til utviklingen av en bestemt XLP-fenotype er ikke godt forstått. Det er mest sannsynlig at kombinasjonen av genetiske faktorer med eksterne faktorer forutbestiller ulike kliniske manifestasjoner.

Blant eksterne faktorer er kontakten til pasientens XLP med EBV av største betydning for utviklingen av visse kliniske manifestasjoner. Infeksjon med viruset er utløsermekanismen for dannelsen av de mest alvorlige, hurtig-progressive og dødelige sykdommene, som fulminant infeksiøs mononukleose, hemofagocytisk syndrom. I 10% av tilfellene vises XLP-fenotypen før infeksjon med EBV. Som regel utvikler disgammaglobulinemi og lymfomer i dette tilfellet.

Den mest alvorlige manifestasjonen av XLP er fulminant infeksiøs mononukleo, som i 58% av pasientene fører til døden. Pasienter observert episoder av feber og leukocytose med bruk av atypiske mononukleære celler, lymfadenopati og hepatosplenomegali grunn lymfatisk infiltrasjon. Det kan observeres makulopapulært utslett, katarrale fenomen, alvorlig nåværende tonsillitt. Graden av kurset bestemmes av progressiv skade på hepatocytter med dannelse av omfattende nekrose. Skader på celler og blodkar i leveren skjer under påvirkning av cytokiner produsert av sirkulerende cytotoksiske T-lymfocytter. Akutt rask progressiv leversvikt er den vanligste dødsårsaken til XLP-pasienter som utviklet smittsom mononukleose.

Cytopeni som akutte tilstand hos pasienter med XLP utvikles sjelden. Det kan isoleres rødcelleanemi, aplastisk eller autoimmun anemi. De mest alvorlige cytopenier observert på grunn av utviklingen av virusassosiert hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), som er resultatet av B-celle-benmarg utvidelse, T-celle-cytotoksisitet og cytokinemia. Klinikken for virusassosiert HLG kan utvikle seg både mot en bakgrunn av alvorlig infeksiøs mononukleose, og uavhengig. Dens viktigste symptomer - en progressiv cytopeni med skade på en eller flere celler av blod, fenomener lymphohistiocytic hyperplasi og fagocytose av blodlegemer i benmargen, minst - i andre organer. I mangel av behandling fører lymfohystocytaktivering til et dødelig utfall som følge av komplikasjoner (alvorlige infeksjoner, blødning, kardiopulmonal insuffisiens) i nesten 100% av tilfellene.

Dysgammaglobulinemia, som allerede nevnt ovenfor, kan bli utviklet som i EBV-positive og i EBV-negative pasienter med XLP, oftest er det ulike typer hypogammaglobulinemi: reduserte nivåer av immunoglobuliner, selektiv IgA-svikt, mangel av IgA og IgG ved normal eller forhøyet IgM. Oftere er hypergammaglobulinemi. Immunsvikt hos pasienter med XLP er en kombinert natur, noe som fører til utvikling ikke bare av alvorlig bakteriell og fungal, viral og opportunistiske infeksjoner.

Ukontrollert poly- og oligoklonal lymfoproliferasjon hos 30% av pasientene med XLP fører til utvikling av lymfomer. Oftest er denne B-celle nehodzhkinskkie eller Hodgkins lymfom, inkludert immunoblastisk sarkom, sjeldnere T- og NK-celle lymfomer, nasofaryngeal karsinom, og gastrointestinal, glatte muskelceller i tumorer. Lokalisering av dem i de fleste tilfeller extranodal, ca 80% av dem utvikles i ileocceal vinkel.

Diagnose av XLP er ofte vanskelig på grunn av polymorfismen i det kliniske bildet og sjeldenheten av sykdommen. Imidlertid avhenger noen ganger av en tidlig og korrekt diagnose prognosen til sykdommen.

Den endelige bekreftelsen på diagnosen XLP er gjenkjenningen av mutasjonen av SH2D1A-genet ved å utføre molekylærgenetisk analyse. Imidlertid oppdages sammenbrudd i SAP-genet bare hos 60-70% av pasientene med en typisk XLP-klinikk og en positiv familiehistorie. Fraværet av en mutasjon i genetisk analyse bør ikke utelukke diagnosen av XLP. Når man studerte uttrykket av SAP hos pasienter med XLP-fenotype uten en identifisert mutasjon, og hos pasienter med en genetisk bekreftet diagnose, var den lav eller fraværende i begge tilfeller. For diagnostisering av sykdommen hos pasienter med typiske og atypiske XLP-fenotyper anbefales det derfor å bruke en kombinasjon av genetisk analyse av SH2D1A og evaluering av nivået av SAP-uttrykk.

XLP diagnose vanskelig for atypiske sykdom som kan forsvinne under dekke av andre primære immunmangler, primær HLH, leukemi og andre kreftformer. I de fleste tilfeller, ved lavere nivåer av en eller flere fraksjoner av immunoglobuliner konjugert med infeksjoner, autoimmune sykdommer (immun cytopeni, hemophagocytic syndrom, autoimmune og inflammatoriske sykdommer i mage-tarmkanalen), ondartede prosesser og til utelukkelse av andre immunsvikt defekt antistoffproduksjon, diagnostisert total variabel immundefekt (OBID). Når genetisk undersøkelse hos flere pasienter med CVID familie historie og tilstedeværelse av diagnostisert XLP. Således bør utføres 5H2D1A gen analyse hos alle pasienter med et bilde av en mann CVID, spesielt hvis vannet møter familien av et enkelt tilfelle av CVID hos menn.

Behandling av X-linked lymfoproliferativ syndrom

Enkle tilnærminger til terapi hos pasienter med XLP er ikke utviklet. Forskjellige forebyggende tiltak kan brukes i tilfelle detekteres en defekt i de prekliniske stadier av XLP. For det første kan sykdommen antas hos gutter med en karakteristisk familiehistorie og grå eller PCR-negativ med hensyn til EBV. Som forebyggende middel kan acyklovir brukes. Det ble vist at hans tidlige administrasjon hemmer viral replikasjon i oropharynx. Med det forebyggende målet, anbefaler noen forfattere bruken av IVIG-terapi. Imidlertid hindrer verken acyklovir eller intravenøs immunoglobulin infeksjon av EBV.

Ved utvikling av et klinisk bilde av en av XLP-fenotyper, er det nødvendig med spesifikk terapi. Når hypogammaglobulinemi anbefales å bruke intravenøs immunoglobulin månedlig i en vedlikeholdsdose, samt antibiotikabehandling.

For behandling av fulminant mononukleose anvendes en kombinasjon av høye doser av acyclovir - 500 mg / m ² og metylprednisolon (. 5-6 mg / kg / dag) Ved høy-IVIG terapi med høy titer anti-EBV-antistoffer med høy-og kombinasjonsterapi med IVIg interferon-alfa Ved bruk av begge regimene ble det imidlertid kun oppnådd en kortsiktig positiv effekt.

Med utviklingen av hemophagocytic syndrom anbefalte behandlingsprotokoll HLH-94 - høydose Dex kombinasjon med etoposid (VP-16) i 15 måneder, eller for immunsuppresjon protokollen foreslått av N. Jabado. Begge protokollene tillater kontroll av lymfocyt-makrofagaktivering innenfor rammen av XLP og senere å utføre TSCS.

For behandling av ondartede sykdommer som forekommer i bakgrunnen av XLP, anvendes de tilsvarende standardprotokollene for antineoplastisk terapi.

Outlook

Gitt den dårlige prognosen for sykdomsforløpet, er en radikal metode for behandling av XLP TSCC før infeksjon med EBV, men erfaringen med transplantasjon er svært begrenset.