Tourettes syndrom - hva er det som skjer?

Patogenesen til Tourettes syndrom

Genetikk

Tourettes syndrom antas å være arvet som en monogen autosomal dominant lidelse med høy (men ikke fullstendig) penetrans og variabel ekspressivitet av det patologiske genet, som uttrykkes i utviklingen av ikke bare Tourettes syndrom, men muligens OCD, kroniske tics - XT og forbigående tics - TT. Genetisk analyse viser at XT (og muligens TT) kan være en manifestasjon av den samme genetiske defekten som Tourettes syndrom. En studie av tvillinger har vist at samsvarsraten er høyere i eneggede par (77–100 % for alle ticsvarianter) enn i dizygote par - 23 %. Samtidig observeres betydelig diskordans i alvorlighetsgraden av tics hos identiske tvillinger. Genetisk koblingsanalyse pågår for tiden for å identifisere den kromosomale lokaliseringen av det mulige Tourettes syndromgenet.

Basalganglier dysfunksjon

Det antas at basalgangliene primært er involvert i den patologiske prosessen med Tourettes syndrom. Bevegelsesforstyrrelser som Parkinsons sykdom og Huntingtons chorea er assosiert med dysfunksjon av basalgangliene. Data fra nevroavbildningsstudier akkumuleres som indikerer tilstedeværelsen av strukturelle eller funksjonelle endringer i basalgangliene hos pasienter med Tourettes syndrom. For eksempel var volumet av basalgangliene (spesielt nucleus lentiformis, som regulerer bevegelse) på venstre side hos pasienter med Tourettes syndrom litt mindre enn i kontrollgruppen. I tillegg er asymmetrien i basalgangliene som normalt oppdages fraværende eller reversert hos mange pasienter med Tourettes syndrom. En annen studie fant en signifikant reduksjon i aktivitet i basalgangliene på høyre side hos 5 av 6 pasienter med Tourettes syndrom, men hos ingen av de friske kontrollgruppene. En studie av 50 pasienter med Tourettes syndrom avdekket hypoperfusjon i venstre nucleus caudatus, anterior cingulate og dorsolateral prefrontal cortex på venstre side.

I en kvantitativ MR-studie av eneggede par som var uoverensstemmende med hensyn til alvorlighetsgraden av tics, hadde tvillinger med mer alvorlig sykdom en relativ reduksjon i volumet av høyre nucleus caudatus og venstre laterale ventrikkel. Fraværet av normal asymmetri i de laterale ventriklene ble også fastslått. Volumet av andre hjernestrukturer og graden av deres asymmetri var ikke forskjellig mellom tvillingpar, men alle tvillinger som var uoverensstemmende med hensyn til håndhet manglet normal asymmetri i nucleus caudatus. I en studie av eneggede par som var uoverensstemmende med hensyn til alvorlighetsgraden av Tourettes syndrom, var bindingsnivået av det radiofarmasøytiske jodobenamidet, som blokkerer dopamin D2-reseptorer, i nucleus caudatus hos tvillinger med mer alvorlige symptomer betydelig høyere enn hos tvillinger med milde symptomer. Dette tillot oss å antyde at alvorlighetsgraden av tics avhenger av overfølsomheten til dopamin D2-reseptorer. På den annen side indikerer lignende studier blant tvillinger viktigheten av miljøfaktorer som påvirker den fenotypiske uttrykket av Tourettes syndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Nevrokjemiske hypoteser

Rollen til dopaminerg dysfunksjon i patogenesen av Tourettes syndrom støttes av lindring av symptomer under påvirkning av dopaminreseptorblokkere og deres forsterkning under påvirkning av stoffer som forsterker aktiviteten til sentrale monoaminerge systemer (L-DOPA, psykostimulerende midler). Obduksjoner indikerer en økning i antallet enten dopaminerge nevroner i seg selv eller presynaptiske dopaminreopptakssoner i nucleus caudatus og putamen. Disse funnene støttes av en studie som viste en 37 % økning i akkumuleringen av en ligand som spesifikt binder seg til den presynaptiske dopamintransportøren i striatum. Et annet resultat som også bekrefter involveringen av dopaminerge systemer, er en reduksjon i nivået av homovanillinsyre i cerebrospinalvæsken, noe som kan gjenspeile en reduksjon i dopaminsirkulasjonen i CNS.

Mulig dysfunksjon av noradrenerge systemer antydes av den terapeutiske effekten av α2-adrenerge reseptoragonister og andre nevrokjemiske studier. Barn og voksne med Tourettes syndrom har en flatet veksthormonsekresjonskurve som respons på klonidin. Pasienter med Tourettes syndrom har også økte nivåer av NA og dens hovedmetabolitt 3-metoksy-4-hydroksyfenylglykol (MHPG) i cerebrospinalvæsken sammenlignet med de i kontrollgruppene og hos pasienter med OCD. I tillegg var plasmanivåene av adrenokortikotrop hormon (ACTH) før og etter lumbalpunksjon og urinutskillelse av NA hos pasienter med Tourettes syndrom høyere enn normalt. Urinnivåer av NA korrelerte med tic-alvorlighetsgradsscore.

Forskere har funnet betydelig høyere konsentrasjoner av kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) i cerebrospinalvæsken hos pasienter med Tourettes syndrom – sammenlignet med normen og lignende indikatorer hos pasienter med OCD. Samspillet mellom CRF og NA i utviklingen av en stressrespons kan forklare økningen i tics med økt angst og stress.

Opioidsystemets involvering i patogenesen av Tourettes syndrom er mulig gjennom skade på endogene opioidprojeksjoner fra striatum til pallidum og substantia nigra. Denne oppfatningen støttes av data som indikerer uttrykk av dynorfin (et endogent opioid) av GAM-erge projeksjonsnevroner i striatum, samt muligheten for induksjon av prodynorfin-genet gjennom D1-lignende dopaminreseptorer. På den annen side er genet som koder for preproenkefalin under tonisk hemmende påvirkning av dopamin D1-reseptorer. Endringer i dynorfininnhold er observert hos pasienter med Tourettes syndrom. Andre nevrotransmittersystemer er også involvert i patogenesen av Tourettes syndrom: serotonerge, kolinerge, samt eksitatoriske og hemmende veier med aminosyremediatorer.

Eksogene faktorer

En studie av monozygote tvillinger som ikke samsvarte med alvorlighetsgraden av symptomene på Tourettes syndrom, viste at tvillingen med mer alvorlige symptomer hadde lavere fødselsvekt enn tvillingen med mildere symptomer. Andre eksogene faktorer, spesielt de som virker i den perinatale perioden (inkludert giftige stoffer, mors medisiner, mors stress), samt overoppheting, kokain, psykostimulerende midler eller anabole steroider, kan også påvirke den fenotypiske uttrykket av Tourettes syndrom. Infeksjoner, spesielt gruppe A beta-hemolytisk streptokokker, kan også spille en rolle.

Noen forskere mener at autoimmun nevropsykiatrisk lidelse kan være et delvis uttrykk for Sydenhams chorea, som manifesterer seg eksternt som Tourettes syndrom. Kjennetegnene ved denne lidelsen inkluderer: plutselig sykdomsdebut med utvikling av OCD-symptomer, overdreven bevegelse og/eller hyperaktivitet, et bølgende forløp med vekslende eksaserbasjoner og remisjoner, tilstedeværelse av anamnestiske eller kliniske tegn på en nylig streptokokkinfeksjon i øvre luftveier. I den akutte fasen kan nevrologisk undersøkelse avdekke muskelhypotoni, dysartri, koreforme bevegelser. Observasjoner har vist et økt nivå av antinevronale antistoffer mot nucleus caudatus hos pasienter med Tourettes syndrom, noe som er i samsvar med Husbys oppdagelse av et økt nivå av antinevronale antistoffer i Sydenhams chorea. Nyere studier har vist at noen pasienter med OCD og tics som startet i barndommen har en B-cellemarkør som tidligere er funnet ved revmatisme.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]