Tourettes syndrom - behandling

Først og fremst må legen avgjøre om behandling av Tourettes syndrom er indisert for den gitte alvorlighetsgraden av symptomene. Medikamentstudier for Tourettes syndrom kompliseres av det bølgelignende forløpet med forverringer og remisjoner, som ikke nødvendigvis oppstår under påvirkning av legemidler. Kortsiktige svingninger i alvorlighetsgraden av symptomer krever ikke nødvendigvis umiddelbare endringer i behandlingen av Tourettes syndrom. Det generelle målet med behandlingen er å delvis lindre symptomene: fullstendig medikamentell undertrykkelse av tics er usannsynlig og er forbundet med forekomst av bivirkninger.

Spesielle opplæringsprogrammer er nødvendige for pasienten, familien og skolens personell for å fremme forståelse av sykdommen og utvikling av toleranse for symptomer. Komorbide lidelser kan være hovedårsaken til ubehag og svekket sosial tilpasning. Tilstrekkelig behandling av komorbid ADHD, OCD, angst og depresjon reduserer noen ganger alvorlighetsgraden av tics, sannsynligvis på grunn av forbedring av pasientens psykologiske tilstand og stresslindring.

Nevroleptika og andre antidopaminerge midler

I nesten tre tiår har dopamin D2-reseptorantagonister som haloperidol og pimozid vært hovedbehandlingen for Tourettes syndrom. Hos omtrent 70 % av pasientene gir disse legemidlene i utgangspunktet klinisk signifikant tics-undertrykkelse. Langtidsoppfølging viser imidlertid at bare et mindretall opprettholder vedvarende forbedring. I mange år var haloperidol den foretrukne behandlingen for Tourettes syndrom, delvis fordi det var legemidlet som hadde vist seg vellykket ved Tourettes syndrom, og også fordi det ble ansett som tryggere enn pimozid.

Tourettes syndrom behandles også med andre effektive antidopaminerge midler, inkludert flufenazin og sulpirid, risperidon og tetrabenazin. Oppmuntrende resultater er oppnådd i åpne studier med flufenazin, et fenotiazin-nevroleptikum. Sulytirid, en selektiv dopamin D2-reseptorantagonist som er strukturelt beslektet med metoklopramid, har også vist seg å være effektiv ved tics. Bivirkninger forbundet med økt prolaktinproduksjon kan imidlertid bli et betydelig problem ved bruk av legemidlet. Tvetydige resultater er oppnådd ved behandling av barn og ungdom med Tourettes syndrom med tiaprid, som er strukturelt beslektet med sulpirid. Tetrabenazin, som tømmer presynaptiske monoaminlagre, var moderat effektivt ved Tourettes syndrom i en åpen studie. Imidlertid er det observert betydelige bivirkninger ved bruk: Parkinsonisme i 28,5 % av tilfellene og depresjon i 15 % av tilfellene.

Nylig har en ny generasjon nevroleptika blitt introdusert i behandlingen av psykiske lidelser. Denne gruppen inkluderer klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin og ziprasidon. Behandling av Tourettes syndrom med klozapin har vist seg ineffektiv, men oppmuntrende resultater er oppnådd i flere åpne studier med risperidon. Risperidons affinitet for dopamin D2-reseptorer er omtrent 50 ganger høyere enn klozapins. Forekomsten av ekstrapyramidale bivirkninger og tardiv dyskinesi med risperidon er lavere enn med typiske nevroleptika. Imidlertid er det ikke utført noen sammenlignende studie av effekten av risperidon og andre nevroleptika. Dermed er den viktigste fordelen med risperidon for øyeblikket bedre toleranse og større sikkerhet.

En dobbeltblind, placebokontrollert studie viste effekten av olanzapinisiprasidon ved Tourettes syndrom. Det finnes for øyeblikket ingen studier på effekten av quetiapin ved Tourettes syndrom, selv om noen leger har rapportert suksess med det. Den overordnede rollen til disse atypiske antipsykotikaene i behandlingen av Tourettes syndrom er imidlertid fortsatt uklar.

Virkningsmekanisme

Selv om antipsykotika har komplekse effekter på mange typer reseptorer som tilhører forskjellige nevrotransmittersystemer, er deres primære virkningsmekanisme ved Tourettes syndrom sannsynligvis relatert til blokkeringen av dopamin D2-reseptorer i hjernen. Denne evnen er iboende i alle antipsykotika som undertrykker tics. Pimozid og flufenazin blokkerer også kalsiumkanaler – dette kan være årsaken til EKG-endringene som observeres ved behandling med disse legemidlene. Risperidon har en dobbelt lavere affinitet for dopamin D2-reseptorer, men er 500 ganger mer potent til å blokkere serotonin 5-HT2-reseptorer enn haloperidol. Tetrabenazin reduserer dopaminlagre i presynaptiske vesikler.

Bivirkninger

Bivirkninger begrenser ofte det terapeutiske potensialet til nevroleptika og er årsaken til lav pasientcompliance og seponering av behandling. Bivirkninger som tretthet, intellektuell sløvhet og hukommelsestap kan være årsaken til lav ytelse og dårlige skoleprestasjoner. Vektøkning øker pasientens misnøye med utseendet sitt (i tillegg til problemene forårsaket av selve sykdommen). Leverdysfunksjon har nylig blitt rapportert hos unge menn som tar risperidon, som utviklet seg etter at overvekt oppsto. Ultralydundersøkelse avdekket tegn på fettlever. Ekstrapyramidale bivirkninger er tilsynelatende relatert til blokade av dopamin D2-reseptorer i nucleus caudatus og substantia nigra og inkluderer akati, parkinsonisme og muskeldystoni. I studier på voksne ble ekstrapyramidale bivirkninger observert relativt sjelden, mens økt risiko for dystopi ble funnet hos barn. Prolaktinsekresjon er under hemmende tonisk kontroll av det dopaminerge systemet og forsterkes ved å ta dopaminreseptorblokkere. Økte prolaktinnivåer kan forårsake hevelse i brystene, galaktoré, amenoré og seksuell dysfunksjon. Prolaktinnivåer kan være en nyttig veiledning for pimozidbehandling: de muliggjør rettidig begrensning av legemiddeldosen og forebygging av ekstrapyramidale bivirkninger. Ved bruk av nevroleptika i mer enn 1 år utvikles tardiv dyskinesi hos 10–20 % av pasientene. Risikoen er høyere hos barn, eldre kvinner, afroamerikanere og pasienter med affektive lidelser. Tardiv dyskinesi kan være vanskelig å gjenkjenne mot bakgrunnen av tics. Tilfeller av skolefobi hos barn etter oppstart av nevroleptisk behandling er beskrevet. Dysfori er en vanlig bivirkning av nevroleptika, men ekte depresjon er et betydelig problem bare ved bruk av tetrabenazin. Ved bruk av pimozid er det observert EKG-forandringer (forlengelse av QTc-intervallet). Dette har ført til at eksperter anbefaler regelmessig EKG-overvåking og begrensning av den daglige dosen av legemidlet til ikke mer enn 10 mg. I tillegg øker risikoen for epileptiske anfall ved bruk av pimozid i en dose som overstiger 20 mg/dag.

Kontraindikasjoner

Nevroleptika er kontraindisert ved Parkinsons sykdom, CNS-depresjon og overfølsomhet for legemidler. Det anbefales ikke å bruke nevroleptika under graviditet og amming – under slike omstendigheter kan legemidlene kun brukes ved svært alvorlige tics, når fordelen med å undertrykke dem kan oppveie risikoen for barnet. Pimozid og muligens flufenazin kan forårsake kardiovaskulær dysfunksjon på grunn av kalsiumkanalblokade. Pimozid er kontraindisert ved medfødt langt QT-syndrom og hjertearytmier. Det kan ikke kombineres med makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin, azitromycin, diritromycin) eller andre legemidler som forlenger QT-intervallet.

Toksisk effekt

Overdosering av nevroleptika kan føre til epileptiske anfall, hjertearytmier og andre livstruende tilstander. Malignt nevroleptisk syndrom er sjeldent, men det er alvorlig og kan utvikle seg selv med normale terapeutiske doser av legemidler. Blodtrykksfall, sedasjon og alvorlige ekstrapyramidale komplikasjoner som akutt dystoni og rigiditet er også mulige. Tilfeller av plutselig død hos pasienter med schizofreni er rapportert ved bruk av pimoeid i høye doser (80 mg/dag).

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenerge reseptoragonister

Klonidin og guanfacin brukes primært som antihypertensiva. Klonidin har imidlertid blitt brukt i en årrekke for å behandle tics og ADHD. Mange klinikere anser klonidin som førstevalg fordi det ikke forårsaker alvorlige nevrologiske komplikasjoner som tidlige ekstrapyramidale syndromer eller tardiv dyskinesi. Placebokontrollerte studier har imidlertid vist at det er ineffektivt eller bare delvis effektivt hos noen pasienter. Klonidin har størst effekt på motoriske tics. Effekten av klonidin er ofte forsinket og blir ikke tydelig før 3–6 uker senere. Hovedfordelen med klonidin er imidlertid forbedringen av tilhørende atferdsforstyrrelser som hyperaktivitet, økt sårbarhet, søvnforstyrrelser og aggresjon, som er vanlige hos pasienter med Tourettes syndrom og ADHD. Mange pasienter kan imidlertid ikke tolerere klonidin på grunn av dets beroligende effekt og ortostatiske hypotensjon. Spesielt bekymringsfullt er potensialet for at alvorlige symptomer kan utvikles hvis legemidlet plutselig seponeres (f.eks. på grunn av dårlig pasientcompliance) og nylige rapporter om plutselig død hos barn som tar klonidin.

Nylig har det blitt vist at behandling av Tourettes syndrom og ADHD med guanfacin kan være mer effektiv og forårsake færre bivirkninger enn klonidin. Guanfacins evne til å redusere tilhørende atferdsforstyrrelser har blitt bevist ikke bare i åpne, men også i placebokontrollerte studier.

Virkningsmekanisme

Ved lave doser har klonidin en stimulerende effekt på presynaptiske alfa2-adrenoreseptorer, som fungerer som autoreseptorer. Ved høyere doser stimulerer det også postsynaptiske reseptorer. Virkningsmekanismen til legemidlet er assosiert med evnen til å hemme frigjøringen av noradrenalin. I tillegg til effekten på det noradrenerge systemet, har det sannsynligvis en indirekte effekt på aktiviteten til dopaminerge systemer, noe studier av nivået av homovanillinsyre - HMA - har vist.

Bivirkninger

De viktigste bivirkningene av klonidin er døsighet, svimmelhet, bradykardi, forstoppelse, munntørrhet og vektøkning. Irritabilitet og dysfori utvikler seg noen ganger hos barn kort tid etter behandlingsstart. Tilfeller av depresjon som oppstår eller forverres har blitt rapportert. Brå seponering av klonidin kan forårsake en rebound økning i blodtrykk, takykardi, psykomotorisk agitasjon, muskelsmerter, økt svette, spyttsekresjon og muligens en manisk-lignende tilstand. Det er beskrevet tilfeller av en kraftig økning i tics ved seponering av klonidin, som vedvarte lenge til tross for gjeninnføring av klonidin. Noen få tilfeller av plutselig død hos barn har blitt rapportert under eller etter bruk av klonidin. Imidlertid kan andre faktorer i de fleste av disse tilfellene ha bidratt til dødsfallet, og klonidins rolle er fortsatt uklar.

Kontraindikasjoner

Klonidin bør unngås hos pasienter med hjerte- eller klaffesykdom (spesielt med restriksjon i venstre ventrikkels utgang), synkope og bradykardi. Nyresykdom (på grunn av økt risiko for hjerte- og karsykdommer) er en relativ kontraindikasjon. Nøye undersøkelse for hjerte- og karsykdommer er nødvendig før behandling, og regelmessig overvåking av puls, blodtrykk og EKG anbefales under behandling.

Toksisk effekt

Alvorlige bivirkninger kan oppstå ved plutselig seponering eller overdose av klonidin. Barn kan være spesielt utsatt i disse situasjonene. Abstinenssyndrom oppstår ofte når foreldre ikke forstår viktigheten av å følge legens instruksjoner nøye, og barnet glemmer flere doser av legemidlet. Overdose kan oppstå når klonidintabletter forveksles med tabletter av et annet legemiddel, for eksempel metylfenidat, noe som resulterer i at barnet tar tre tabletter i stedet for én. Selv minimale doser klonidin (f.eks. 0,1 mg) kan ha en toksisk effekt hos barn. Symptomer på overdose inkluderer bradykardi, CNS-depresjon, hypertensjon vekslende med hypotensjon, respirasjonsdepresjon og hypotermi.

[ 3 ], [ 4 ]

Behandling av Tourettes syndrom med andre legemidler

Selv om trisykliske antidepressiva bare reduserer tics litt, er de nyttige i behandlingen av pasienter med milde tics som også lider av VHD, depresjon eller angst. Trisykliske antidepressiva anbefales også når tics er ledsaget av nattlig enurese eller søvnforstyrrelser. Bruken av dem kan forårsake takykardi og EKG-forandringer (økte QRS-, PR-, QTc-intervaller) med en potensiell risiko for kardiotoksisitet. Derfor er regelmessig overvåking av EKG, plasmanivåer av legemidler og vitale tegn nødvendig. Muligheten for interaksjoner mellom trisykliske antidepressiva og andre legemidler bør også tas i betraktning. Syv tilfeller av plutselig død, muligens assosiert med bruk av desipramin og imipramin, er rapportert. Selegilin kan også være nyttig i kombinasjonen av tics og VHD.

Åpne studier har vist at nikotin kan forsterke effekten av nevroleptika på motoriske og vokale tics ved Tourettes syndrom. Forskere bemerket en betydelig reduksjon i alvorlighetsgraden av tics etter 24 timer med bruk av nikotinplaster. Forbedringen varte i gjennomsnitt 11 dager (hvis behandlingen av Tourettes syndrom ikke ble avbrutt). I andre åpne studier ble lignende resultater oppnådd ved bruk av nikotinplaster som monoterapi for Tourettes syndrom. Nikotin er kjent for å påvirke mange nevrotransmittersystemer. Ved å stimulere nikotiniske acetylkolinreseptorer øker det frigjøringen av beta-endorfin, dopamin, serotonin, noradrenalin, acetylkolin og kortikosteroider. Mekanismen som nikotin forsterker effekten av nevroleptika ved Tourettes syndrom, er imidlertid fortsatt uklar. Den potenserende effekten av nikotin kan blokkeres av nikotinreseptorantagonisten mecamylamin.

Behandling av Tourettes syndrom med benzodiazepiner er mest effektiv når man bruker klonazepam. Klonazepam kan brukes:

1. som monoterapi for å undertrykke tics, spesielt motoriske;
2. for behandling av samtidige angstlidelser, inkludert panikkanfall;
3. som et middel for å forsterke effekten av nevroleptika.

Flere andre legemidler har også vist seg å ha gunstige effekter ved Tourettes syndrom i åpne studier: nalokson, antiandrogener, kalsiumantagonister, litium og karbamazepin. Baclofen og dopaminreseptoragonisten pergolid har vist seg å være moderat effektive i dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Botulinumtoksininjeksjoner har blitt brukt til å behandle noen få tilfeller av alvorlig koprolali.