Systemisk inflammatorisk responssyndrom og sepsis

Betennelse er en typisk beskyttende reaksjon på lokal skade. Utviklingen av synspunkter på betennelsens natur gjenspeiler i stor grad utviklingen av grunnleggende generelle biologiske konsepter om kroppens respons på effektene av skadelige faktorer. Generalisering av nye data har gjort det mulig for oss å nå et kvalitativt nytt nivå av forståelse av betennelse som en generell patologisk prosess som ligger til grunn for patogenesen til mange kritiske tilstander, inkludert sepsis, alvorlig brannskade og mekanisk traume, destruktiv pankreatitt, etc.

Hovedinnholdet i moderne konsepter om betennelse

Betennelse har en adaptiv natur, forårsaket av reaksjonen fra kroppens forsvarsmekanismer på lokal skade. Klassiske tegn på lokal betennelse - hyperemi, lokal temperaturøkning, hevelse, smerte - er forbundet med:

• morfofunksjonell restrukturering av endotelceller i postkapillære venuler,
• koagulering av blod i postkapillære vener,
• adhesjon og transendotelial migrasjon av leukocytter,
• komplementaktivering,
• kininogenese,
• utvidelse av arterioler,
• degranulering av mastceller.

En spesiell plass blant betennelsesmediatorer inntar cytokinnettverket, som kontrollerer prosessene for implementering av immun- og inflammatorisk reaktivitet. De viktigste produsentene av cytokiner er T-celler og aktiverte makrofager, samt, i varierende grad, andre typer leukocytter, endotelocytter i postkapillære venuler, trombocytter og ulike typer stromale celler. Cytokiner virker primært i betennelsesfokus og i de reagerende lymfoide organene, og utfører til slutt en rekke beskyttende funksjoner.

Mediatorer i små mengder er i stand til å aktivere makrofager og blodplater, stimulere frigjøring av adhesjonsmolekyler fra endotelet og produksjon av veksthormon. Den utviklende akuttfasereaksjonen kontrolleres av proinflammatoriske mediatorer interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, TNF, samt deres endogene antagonister som IL-4, IL-10, IL-13, løselige reseptorer for TNF, kalt antiinflammatoriske mediatorer. Under normale forhold skaper det å opprettholde en balanse mellom pro- og antiinflammatoriske mediatorer forutsetninger for sårheling, ødeleggelse av patogene mikroorganismer og opprettholdelse av homeostase. Systemiske adaptive endringer ved akutt betennelse inkluderer:

• stressreaktivitet i det nevroendokrine systemet,
• feber,
• frigjøring av nøytrofiler til sirkulasjonen fra vaskulære og benmargsdepoter,
• økt leukopoese i beinmargen,
• hyperproduksjon av akuttfaseproteiner i leveren,
• utvikling av generaliserte former for immunrespons.

Normal konsentrasjon av viktige proinflammatoriske cytokiner i blodet overstiger vanligvis ikke 5–10 pg/ml. Ved alvorlig lokal betennelse eller svikt i mekanismene som begrenser forløpet, kan noen av cytokinene – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF – komme inn i den systemiske sirkulasjonen og utøve langdistanseeffekter utover det primære fokuset. I disse tilfellene kan innholdet i blodet overstige normale verdier med titalls og til og med hundrevis av ganger. Når reguleringssystemene ikke klarer å opprettholde homeostase, begynner de destruktive effektene av cytokiner og andre mediatorer å dominere, noe som fører til nedsatt permeabilitet og funksjon av kapillærendotelet, utvikling av DIC-syndrom, dannelse av fjerne fokus for systemisk betennelse og utvikling av organdysfunksjon. Sekundære humorale faktorer for systemisk betennelse inkluderer praktisk talt alle kjente endogene biologisk aktive stoffer: enzymer, hormoner, metabolske produkter og regulatorer (mer enn 200 biologisk aktive stoffer totalt).

De kombinerte effektene av mediatorer danner det systemiske inflammatoriske responssyndromet (SIRS).

Tre hovedstadier begynte å bli skilt ut i utviklingen.

Fase 1. Lokal produksjon av cytokiner som respons på infeksjon

En spesiell plass blant betennelsesmediatorer inntas av cytokinnettverket, som kontrollerer prosessene for implementering av immun- og inflammatorisk reaktivitet. De viktigste produsentene av cytokiner er T-celler og aktiverte makrofager, samt, i varierende grad, andre typer leukocytter, endotelocytter av postkapillære venuler (PCV), trombocytter og ulike typer stromale celler. Cytokiner virker primært i betennelsesfokus og på territoriet til de reagerende lymfoide organene, og utfører til slutt en rekke beskyttende funksjoner, ved å delta i prosessene med sårheling og beskyttelse av kroppens celler mot patogene mikroorganismer.

Fase 2: Frigjøring av små mengder cytokiner i den systemiske sirkulasjonen

Små mengder mediatorer er i stand til å aktivere makrofager, blodplater, frigjøring av adhesjonsmolekyler fra endotelet og produksjon av veksthormon. Den utviklende akuttfasereaksjonen kontrolleres av proinflammatoriske mediatorer (interleukiner IL-1, IL-6, IL-8, tumornekrosefaktor (TNF), etc.) og deres endogene antagonister, som IL-4, IL-10, IL-13, løselige reseptorer for TNF, etc., som kalles antiinflammatoriske mediatorer. Ved å opprettholde en balanse og kontrollerte forhold mellom pro- og antiinflammatoriske mediatorer under normale forhold, skapes forutsetninger for sårheling, ødeleggelse av patogene mikroorganismer og opprettholdelse av homeostase. Systemiske adaptive endringer under akutt betennelse inkluderer stressreaktivitet i det nevroendokrine systemet, feber, frigjøring av nøytrofiler i sirkulasjon fra vaskulære og benmargsdepoter, økt leukopoese i benmargen, hyperproduksjon av akuttfaseproteiner i leveren og utvikling av generaliserte former for immunrespons.

Fase 3. Generalisering av den inflammatoriske reaksjonen

Ved alvorlig betennelse eller systemisk svikt kan noen typer cytokiner TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformerende vekstfaktor ß, IFN-y (ved virusinfeksjoner) trenge inn i den systemiske sirkulasjonen og akkumuleres der i mengder som er tilstrekkelige til å implementere sine langdistanseeffekter. Ved manglende evne til å opprettholde homeostase i regulatoriske systemer, begynner de destruktive effektene av cytokiner og andre mediatorer å dominere, noe som fører til nedsatt permeabilitet og funksjon av kapillærendotelet, utvikling av DIC-syndrom, dannelse av fjerne fokus for systemisk betennelse og utvikling av mono- og polyorgandysfunksjon. Eventuelle forstyrrelser i homeostase som kan oppfattes av immunsystemet som skadelige eller potensielt skadelige, kan tilsynelatende også fungere som faktorer for systemisk skade.

På dette stadiet av SVR-syndromet er det mulig å betinget skille mellom to perioder, sett fra samspillet mellom pro- og antiinflammatoriske mediatorer.

Den første, innledende perioden er en periode med hyperinflammasjon, karakterisert ved frigjøring av ekstremt høye konsentrasjoner av proinflammatoriske cytokiner, nitrogenoksid, som er ledsaget av utvikling av sjokk og tidlig dannelse av multippel organsviktsyndrom (MOFS). Allerede på dette tidspunktet skjer det imidlertid kompensatorisk frigjøring av antiinflammatoriske cytokiner, hastigheten på deres utskillelse, konsentrasjon i blod og vev øker gradvis med en parallell reduksjon i innholdet av inflammasjonsmediatorer. En kompensatorisk antiinflammatorisk respons utvikles, kombinert med en reduksjon i den funksjonelle aktiviteten til immunkompetente celler - en periode med "immunparalyse". Hos noen pasienter, på grunn av genetisk bestemmelse eller reaktivitet endret av miljøfaktorer, registreres dannelsen av en stabil antiinflammatorisk reaksjon umiddelbart.

De grunnleggende forskjellene mellom systemisk betennelse og "klassisk" betennelse kommer til uttrykk i utviklingen av en systemisk reaksjon på primær endring. I dette tilfellet mister proinflammatoriske mekanismer sin beskyttende funksjon med å lokalisere skadefaktorer og blir selv den viktigste drivkraften i den patologiske prosessen.

Opphopningen av proinflammatoriske mediatorer i blodet og de kliniske endringene som utvikler seg med det regnes som SIRS. Formaliseringen av ideer om betennelsens natur i form av SIRS var til en viss grad tilfeldig; konseptet sepsissyndrom ble introdusert i et forsøk på å definere en gruppe pasienter med sepsis mer nøyaktig under kliniske studier. Det neste trinnet var avgjørende – i arbeidet med å definere sepsis, formulerte konsensuskonferansen til American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine i 1991, basert på grunnleggende forskning innen betennelse, konseptet SIRS, med vekt på dets ikke-spesifisitet.

Patogenesen til sepsis

En figurativ definisjon av patogenesen til sepsis ble formulert av IV Davydovsky på 1930-tallet: «En smittsom sykdom er en særegen refleksjon av tosidig aktivitet; den har ingenting til felles med verken banal rus eller med et angrep fra en «aggressor» som bruker giftige stoffer.»

Årsakene til infeksjon må søkes i organismens fysiologi, og ikke i mikrobens fysiologi.»

I det 21. århundre (2001) gjenspeiles denne definisjonen i PIRO-konseptet, som antyder fire ledd i patogenesen til sepsis. Predisposisjon, inkludert ulike genetiske faktorer (genetisk polymorfisme av Toll-lignende reseptorer, polymorfisme i kodingen av genene IL-1, TNF, CD14, etc.), tilstedeværelse av samtidige sykdommer, immunsuppresjon, aldersfaktor, infeksjon, patogenitetsfaktorer, lokalisering av lesjonen, kroppens respons på infeksjon - SVR-syndrom og organdysfunksjon.

PIRO-konseptet

Faktor	Karakteristisk
Predisposisjon	Alder, genetiske faktorer, samtidige sykdommer, immunsuppressiv behandling, etc.
Infeksjon (infeksjon)	Lokalisering av kilden til infeksjonspatogenen
Svar	Kliniske manifestasjoner av den infeksjonsfulle prosessen (som kroppstemperatur, hjertefrekvens, grad av leukocytose, konsentrasjon av procalcitonin, C-reaktivt protein)
Organdysfunksjon	S0FA-skalaen brukes til å vurdere graden av organdysfunksjon.

Eksperimentelle studier av de patofysiologiske mekanismene for sepsisutvikling på slutten av 1900-tallet førte til konklusjonen at multippel organdysfunksjon ved sepsis er en konsekvens av tidlig og overdreven produksjon av proinflammatoriske cytokiner («overflødig SIRS») som respons på infeksjon, men feilene med anticytokinbehandling har satt dette konseptet i tvil.

Det «nye» patofysiologiske konseptet («kaosteori», J Marshall, 2000) antyder en rekke interagerende pro- og antiinflammatoriske mekanismer. «Grunnlaget for den systemiske inflammatoriske responsen er ikke bare og ikke så mye virkningen av pro- og antiinflammatoriske mediatorer, men oscillerende multisysteminteraksjoner. Det systemiske inflammatoriske responssyndromet ved sepsis er ikke en monoton reaksjon, men en symfoni av kaos», og «det som bestemmer alvorlighetsgraden av sepsis er en ubalanse i immunitet og depresjon av alle endogene mekanismer for antiinfeksiøst forsvar».

Aktivering av systemisk betennelse ved sepsis begynner med aktivering av makrofager. Mediatoren mellom makrofagen og mikroorganismen (infektoren) er de såkalte Toll-lignende reseptorene (TLR), som hver av undertypene samhandler med patogenitetsfaktorene til en bestemt gruppe patogener (for eksempel samhandler TLR type 2 med peptidglykan, lipoteikosyre, celleveggen til sopp, etc., TLR type 4 - med lipopolysakkaridet til gramnegative bakterier).

Patogenesen til gramnegativ sepsis er den mest studerte. Når lipopolysakkarid (LPS) i celleveggen til gramnegative bakterier kommer inn i den systemiske blodbanen, binder det seg til lipopolysakkaridbindende protein (LPS-BP), som overfører LPS til CD14-reseptorene i makrofager, og dermed forsterker makrofagresponsen på LPS med 1000 ganger. CD14-reseptoren i et kompleks med TLR4 og MD2-proteinet gjennom en rekke mellomledd forårsaker aktivering av syntesen av kjernefaktor kappa B (NFKB), som forsterker transkripsjonen av gener som er ansvarlige for syntesen av proinflammatoriske cytokiner - TNF og IL-1.

Samtidig, med en stor mengde lipopolysakkarid i blodet, spiller "proinflammatoriske" mediatorer mellom LPS og makrofager en antiinflammatorisk rolle, og modulerer immunresponsen ("kaosteori"). Dermed binder LPS-SB seg til overflødig LPS i blodet, noe som reduserer overføringen av informasjon til makrofager, og den løselige reseptoren CD14 forsterker overføringen av monocyttbundet LPS til lipoproteiner, noe som reduserer den inflammatoriske responsen.

Moduleringsveiene for systemisk betennelse ved sepsis er forskjellige og praktisk talt ustuderte, men hver av de "proinflammatoriske" koblingene blir i visse situasjoner en "antiinflammatorisk" kobling i dette "kaoset".

En uspesifikk faktor for antiinfeksiøs beskyttelse er aktiveringen av komplementsystemet, og i tillegg til de klassiske og alternative veiene for komplementaktivering, har lektinveien blitt identifisert i de senere år, der mannosebindende lektin (MBL) binder seg til en mikrobiell celle i et kompleks med serinproteaser (MBL/MASP), og spalter C3 direkte, og aktiverer komplementsystemet uspesifikt.

En økning i konsentrasjonen av TNF og IL-1 i blodet blir utløseren som starter en kaskade av hovedleddene i patogenesen av sepsis: aktivering av induserbar NO-syntase med en økning i syntesen av nitrogenoksid (II), aktivering av koagulasjonskaskaden og hemming av fibrinolyse, skade på kollagenmatrisen i lungene, økt endotelpermeabilitet, etc.

En økning i blodkonsentrasjonen av IL-1, TNF, aktiverer induserbar NO-syntase, noe som fører til en økning i syntesen av nitrogenoksid (II). Det er ansvarlig for utviklingen av organdysfunksjon ved sepsis på grunn av følgende effekter: økt frigjøring av frie radikaler, økt permeabilitet og shunt, endringer i enzymaktivitet, hemming av mitokondriefunksjon, økt apoptose, hemming av leukocyttadhesjon, adhesjon og aggregering av blodplater.

TNF og IL-1, samt tilstedeværelsen av kjemoattraktanter i fokus, fører til migrasjon av leukocytter til betennelsesfokuset, deres syntese av adhesjonsfaktorer (integriner, selektiner), utskillelse av proteaser, frie radikaler, leukotriener, endoteliner, eikosanoider. Dette fører til skade på endotelet, betennelse, hyperkoagulasjon, og disse effektene øker igjen migrasjonen av leukocytter, deres adhesjon og degranulering, og lukker den onde sirkelen.

Lymfopeni, «redifferensiering» av proinflammatoriske T-hjelpere 1 til antiinflammatoriske T-hjelpere 2 og økt apoptose er karakteristiske for forstyrrelser i blodets lymfocyttavstamning ved SIRS.

Forstyrrelser i hemostasesystemet ved sepsis utløses også av en økning i konsentrasjonen av TNF, IL-1.6 i blodet, skade på kapillærendotelet med en økning i vevsfaktor IL-6 og vevsfaktor aktiverer den eksterne koagulasjonsmekanismen ved å aktivere faktor VII, TNF hemmer naturlige antikoagulantia (protein C, antitrombin III, etc.) og forstyrrer fibrinolysen [(for eksempel på grunn av aktivering av plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)].

I patogenesen av sepsis skilles det dermed mellom tre viktige ledd i mikrosirkulasjonsforstyrrelser: den inflammatoriske responsen på infeksjon (adhesjon av nøytrofiler til kapillærendotelet, kapillær "lekkasje", endotelskade), aktivering av koagulasjonskaskaden og hemming av fibrinolyse.

Systemisk inflammatorisk respons og organdysfunksjon

Lokal betennelse, sepsis, alvorlig sepsis og septisk sjokk er ledd i samme kjede i kroppens respons på betennelse forårsaket av bakteriell, virus- eller soppinfeksjon. Alvorlig sepsis og septisk sjokk utgjør en betydelig del av kroppens SIRS (Severe Respiratory Response - SIRS) for infeksjon og utvikler seg som et resultat av progresjon av systemisk betennelse med dysfunksjon i organer og deres systemer.

Generelt sett, fra moderne kunnskaps synspunkt, inkluderer patogenesen til organdysfunksjon 10 påfølgende trinn.

Aktivering av systemisk betennelse

SIRS dannes mot bakgrunn av bakteriell, viral eller soppinvasjon, sjokk av enhver art, fenomenet iskemi-reperfusjon, massiv vevsskade, translokasjon av bakterier fra tarmen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktivering av initierende faktorer

De systemiske aktiverende faktorene inkluderer koagulasjonsproteiner, blodplater, mastceller, kontaktaktiveringssystemer (produksjon av bradykinin) og komplementaktivering.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Endringer i mikrosirkulasjonssystemet

Vasodilatasjon og økt vaskulær permeabilitet. Ved lokal betennelse er formålet med disse endringene å legge til rette for fagocytters penetrering til skadestedet. Ved SV-aktivering observeres en reduksjon i systemisk vaskulær tonus og skade på det vaskulære endotelet i en avstand fra primærfokuset.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Produksjon av kjemokiner og kjemoattraktanter

De viktigste effektene av kjemokiner og kjemoattraktanter:

• nøytrofilmarginering,
• frigjøring av proinflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1, IL-6) fra monocytter, lymfocytter og noen andre cellepopulasjoner,
• aktivering av antiinflammatorisk respons (muligens)

Marginering ("adhesjon") av nøytrofiler til endotelet

Ved lokal betennelse orienterer kjemoattraktantgradienten nøytrofiler mot sentrum av lesjonen, mens ved utviklingen av SV infiltrerer aktiverte nøytrofiler diffust perivaskulære rom i forskjellige organer og vev.

Systemisk aktivering av monocytter/makrofager.

Skade på mikrosirkulasjonssengen

Initieringen av SV er ledsaget av aktivering av frie radikaler og skade på endotelet med lokal aktivering av blodplater på skadestedet.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Vevsperfusjonsforstyrrelser

På grunn av skade på endotelet, forekomst av mikrotrombose og redusert perfusjon i noen områder av mikrosirkulasjonen, kan blodstrømmen stoppe helt.

Fokal nekrose

Fullstendig opphør av blodstrømmen i visse områder av mikrosirkulasjonssystemet er årsaken til lokal nekrose. Organene i det splankniske bassenget er spesielt sårbare.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktivering av betennelsesutløsende faktorer

Vevsnekrose, som oppstår som følge av SV, stimulerer igjen reaktiveringen av den. Prosessen blir autokatalytisk og opprettholder seg selv, selv under forhold med radikal sanering av det infeksjonsfokuserte området, eller stopp av blødning, eller eliminering av en annen primær skadefaktor.

Septisk sjokk oppstår som følge av overdreven vasodilatasjon, økt vaskulær permeabilitet og myokarddysfunksjon på grunn av hemming av myokardiell beta- og alfa-adrenerg reseptoraktivitet (begrensning av inotropisk og kronotropisk respons), depressiv effekt av NO på kardiomyocytter, økt konsentrasjon av endogene katekolaminer, men redusert effektivitet på grunn av oksidasjon av superoksidase, redusert tetthet av beta-adrenerge reseptorer, svekket Ca2+-transport, redusert følsomhet av myofibriller for Ca2+, progredierende, septisk sjokk fører til hypoperfusjon av organer og vev, multippel sklerose og død.

Ubalanse i mediatorkaskaden ved sepsis fører til endotelskade og betydelige hemodynamiske forstyrrelser:

• øke hjerteminuttvolum,
• reduksjon i total perifer vaskulær motstand,
• omfordeling av blodstrømmen i organer,
• reduksjon i myokardiell kontraktilitet.

Septisk sjokk skyldes overdreven vasodilatasjon, økt vaskulær permeabilitet og alvorlig hypotensjon, som utvikler seg til hypoperfusjon i organer og vevs, multippel sklerose og død.

Det finnes for tiden ingen enhetlige, allment aksepterte kriterier for organsystemdysfunksjon. De mest akseptable kriteriene for daglig klinisk praksis er de til A. Baue et al. og SOFA.

Kriterier for organdysfunksjon ved sepsis (2000)

System, organ	Kliniske og laboratorieparametere
Kardiovaskulært system	Kliniske og laboratoriekriterier Systolisk blodtrykk <90 mm Hg eller gjennomsnittlig blodtrykk <70 mm Hg i 1 time eller mer til tross for korrigering av hypovolemi
Urinveiene	Urinproduksjon <0,5 ml/kg/t i 1 time med tilstrekkelig volumpåfylling eller kreatininnivået øker med dobbelt så mye som normalverdien
Åndedrettssystemet	RD/TO, <250, eller tilstedeværelse av bilaterale infiltrater på røntgenbilde eller behov for mekanisk ventilasjon
Lever	En økning i bilirubinnivåer over 20 μmol/l i 2 dager eller en økning i transaminaseaktivitet med dobbelt så mye eller mer enn normen
Koagulasjonssystem	Blodplatetall <100 000 mm3 eller en reduksjon på 50 % fra den høyeste verdien innen 3 dager
Metabolsk dysfunksjon	PH <7,3, baseunderskudd >50 mEq/L, plasmalaktatinnhold 1,5 ganger høyere enn normalt
CNS	Mindre enn 15 poeng på Glasgow-skalaen

SOFA-skalaen (Sepsis organ failure assessment) gjør det mulig å kvantitativt bestemme alvorlighetsgraden av organsystemforstyrrelser. En nullverdi på SOFA-skalaen indikerer fravær av organdysfunksjon. I dag har den informative betydningen av SOFA-skalaen med et minimum av komponentparametere den mest komplette vitenskapelige bekreftelsen, noe som gjør det mulig å bruke den i de fleste innenlandske medisinske institusjoner.

Risikofaktorer for utvikling av organsystemdysfunksjon:

• alderdom,
• alvorlig samtidig patologi,
• kronisk alkoholisme,
• APACHE-II generell tilstands alvorlighetsindeks over 15 poeng,
• genetisk predisposisjon for rask generalisering av systemisk betennelse.

Organet som er helt i begynnelsen av kjeden av patologisk skade ved sepsis er vanligvis lungene. Ved alvorlig sepsis mot peritonitt forekommer ALI i gjennomsnitt i 40–60 % av tilfellene, og den mest alvorlige formen – ARDS – diagnostiseres i 25–42 % av tilfellene. Funksjonssvikt i andre organer/systemer i 83,7 % av tilfellene realiseres mot bakgrunnen av ALI. I denne forbindelse er nyrene det mest sårbare organet; nyredysfunksjon (RD) fungerer som en komponent i MOF hos 94,8 % av pasienter med alvorlig abdominal sepsis. Hvis oliguri elimineres ganske lett innen 1–3 dager, vedvarer bruddet på nyrenes nitrogenutskillende funksjon over lengre tid.

Akutt leverdysfunksjonssyndrom er registrert hos en tredjedel av pasientene med abdominal sepsis, sjeldnere - i andre kliniske former for sepsis. Tegn på leversvikt utvikler seg nesten alltid mot bakgrunn av allerede eksisterende funksjonssvikt i andre organer, oftest sammen med følgende kombinasjoner av multiorgansyndrom APL + APD eller sjokk + APL + APD.

Nedsatt bevissthet – encefalopatisyndrom – oppstår i gjennomsnitt innen den andre dagen etter sepsisutvikling og er vanligere hos eldre og eldre pasienter med eksisterende MODS-syndrom. Alvorlighetsgraden av funksjonelle organ- og homeostatiske forstyrrelser, kumulative effekter av arteriell hypotensjon og hypoksemi spiller en betydelig rolle i utviklingen av encefalopati. I motsetning til ARDS, overstiger ikke varigheten av de resulterende bevissthetsforstyrrelsene 5–6 dager.

I sin vanligste form ser utviklingsforløpet for PON slik ut: ALI ± SJOKK -» SPD -» Encefalopati -» Akutt leverdysfunksjonssyndrom.

Hovedtrekket ved organdysfunksjon ved abdominal sepsis, i motsetning til andre lokaliseringer av hovedfokuset, er alvorlighetsgraden av multiorgansyndromet og involveringen av et større antall systemer i dets struktur. Risikofaktorer for septisk sjokk:

• alderdom,
• alvorlig samtidig patologi i det kardiovaskulære systemet,
• kroniske leversykdommer,
• ARASNE-I-indeksen >17 poeng,
• bakteriemi forårsaket av en gramnegativ mikroorganisme.

Refraktært septisk sjokk og progressiv MOD er hovedårsakene til død hos pasienter med sepsis i den akutte perioden av sykdommen. En økning i antall organer involvert i MOD-prosessen øker risikoen for et dødelig utfall av sykdommen, der den infeksiøse prosessen spiller en ledende rolle i utviklingen av organdysfunksjon. Utvikling av organdysfunksjon, i tillegg til den opprinnelig eksisterende, øker risikoen for død med 15–20 %. Gjennomsnittlig dødelighet ved sepsis med svikt i to systemer er 30–40 %.

Bakteriemi og sepsis

Bakteriemi er tilstedeværelsen av et bakterielt infeksiøst agens i den systemiske blodbanen, en av de mulige, men ikke obligatoriske manifestasjonene av sepsis. Ved tilstedeværelse av sepsiskriteriene spesifisert ovenfor, bør fravær av bakteriemi ikke påvirke diagnosen. Selv med den mest omhyggelige overholdelse av blodprøvetakingsteknikken og bruk av moderne teknologi for å oppdage mikroorganismer, overstiger hyppigheten av bakteriemiregistrering hos de mest alvorlige pasientene som regel ikke 45 %. Påvisning av mikroorganismer i blodbanen i fravær av klinisk og laboratoriebekreftelse av systemisk inflammasjonssyndrom hos pasienten bør betraktes som forbigående bakteriemi.

Den kliniske betydningen av bakteriemipåvisning kan omfatte:

• bekrefter diagnosen og bestemmer etiologien til den smittsomme prosessen,
• bevis på mekanismen for sepsisutvikling (f.eks. kateterrelatert infeksjon),
• vurdering av alvorlighetsgraden av den patologiske prosessen (i noen situasjoner, for eksempel ved påvisning av K pneumoniae, P aeruginosa),
• begrunnelse for valg av antibakteriell behandlingsregime,
• vurdering av behandlingens effektivitet.

[ 44 ], [ 45 ]

Kliniske og laboratoriekriterier for systemisk betennelse

Kliniske og laboratoriemessige tegn på SIRS er uspesifikke, manifestasjonene er preget av ganske enkle diagnostiske parametere:

• hyper- eller hypotermi i kroppen,
• takypné,
• takykardi,
• endring i antall leukocytter i blodet.

Diagnosen SIRS-syndrom er basert på registrering av minst to av de fire kliniske og laboratorieparametrene som er oppført i tabellen.

Diagnostiske kriterier for sepsis og septisk sjokk

Patologisk prosess	Kliniske og laboratoriekarakteristikker
SIRS er en systemisk reaksjon i kroppen på effektene av ulike sterke irritanter (infeksjon, traume, kirurgi, etc.)	Karakterisert av to eller flere av følgende tegn: kroppstemperatur >38 C eller <36 C; hjertefrekvens >90/min; respirasjonsfrekvens >20/min eller hyperventilering (PaCO2 <32 mm Hg); blodleukocytter >12x109 / ml, eller < 4x109 /ml eller umodne former >10 %
Sepsis - SIRS for mikrobiell invasjon	Tilstedeværelse av infeksjonsfokus og 2 eller flere tegn på systemisk inflammatorisk responssyndrom
Alvorlig sepsis	Sepsis, kombinert med organdysfunksjon, hypotensjon og vevsgjennomstrømningsforstyrrelser. Manifestasjoner av sistnevnte inkluderer økt laktatkonsentrasjon, oliguri og akutt bevissthetssvekkelse.
Septisk sjokk	Alvorlig sepsis med tegn på hypoperfusjon i vev og organer, arteriell hypotensjon, som ikke kan elimineres med infusjonsbehandling
Multippel organdysfunksjon/sviktsyndrom (MODS)	Dysfunksjon i 2 eller flere systemer
Refraktær septisk sjokk	Arteriell hypotensjon vedvarer til tross for tilstrekkelig infusjon; bruk av inotropisk og vasopressorisk støtte

Til tross for ufullkommenheten i SIRS-kriteriene (lav spesifisitet), når sensitiviteten 100 %. Derfor er den viktigste praktiske betydningen av å diagnostisere SIRS-syndrom å identifisere en gruppe pasienter som gir grunn til bekymring for klinikeren, noe som krever en nytenkning av behandlingstaktikken og riktig diagnostisk søk som er nødvendig for rettidig og tilstrekkelig behandling.

Fra et generelt biologisk synspunkt er sepsis en av de kliniske formene for SIRS, hvor en mikroorganisme fungerer som en faktor som initierer skade. Sepsis er dermed en patologisk prosess basert på kroppens reaksjon i form av generalisert (systemisk) betennelse på en infeksjon av ulik opprinnelse (bakteriell, virus, sopp).

Resultatet av den kliniske tolkningen av dette synet på patogenesen til sepsis var klassifiserings- og diagnostiske kriterier som ble foreslått av konsensuskonferansen til American College of Chest Physicians og Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

Lav spesifisitet i SIRS-kriteriene har ført til utviklingen av tilnærminger til differensialdiagnostikk av infeksiøs og ikke-infeksiøs genese av syndromet. Til dags dato er den beste diagnostiske testen for dette formålet bestemmelse av procalcitonininnhold i blodet ved hjelp av direkte måling eller en semi-kvantitativ hurtigtest. Konsentrasjonen av procalcitonin i blodet øker ved bakteriell eller soppsepsis.

Diagnose av sepsis

For tiden er det mulig å diagnostisere sekundær immunsvikt og graden av den, samt dynamisk vurdere immunsystemets tilstand. Det finnes imidlertid ingen endelige kriterier.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Krav til indikatorer som brukes til diagnostikk

• være tilgjengelig i praksis,
• objektivt gjenspeile tilstanden til ulike ledd i immunsystemet,
• reagere dynamisk på endringer i pasientens kliniske tilstand under behandlingen.

Laboratorietester anbefalt for påvisning av immunsvikt hos kritisk syke pasienter:

• bestemmelse av det absolutte antallet lymfocytter, HLA-DR-monocytter og apoptotiske lymfocytter,
• innholdet av immunoglobuliner M, C, A i blodet,
• fagocytisk aktivitet av nøytrofiler.

Kriterier for diagnose av immunsvikt

• absolutt lymfocyttall i perifert blod mindre enn 1,4x10 ⁹ /l,
• antallet HLA-DR-positive monocytter er mindre enn 20 %, apoptotiske lymfocytter - mer enn 10 %,
• en reduksjon i blodinnholdet med mer enn 1,5 ganger fra normen (0,7–2,1 g/l) og under normen (9–15 g/l), den fagocytiske indeksen for nøytrofiler i de tidlige stadiene av fagocytose (PI 5 min - under 10 %).

Beregning av det absolutte antallet lymfocytter i en fullstendig blodtelling er tilgjengelig på alle klinikker og er svært informativ. En reduksjon i lymfocytter under 1,0x10 ⁹ /l indikerer immunsvikt. Bestemmelse av HLA-DR-positive monocytter og apoptotiske lymfocytter (CD 95) er også informativ, men metoden er mindre tilgjengelig, siden den utføres ved hjelp av flowcytofluorometri. Bestemmelse av innholdet av immunglobuliner i blodet (ved bruk av testsystemer) og den fagocytiske aktiviteten til nøytrofiler (latekstest, mikroskopi) anses som ganske enkel. Dermed kan sekundær immunsvikt i sammensetningen av PON diagnostiseres basert på tre kriterier av fem tilgjengelige. En betydelig reduksjon i lymfocytter (mindre enn 1,0x10 ⁹ /l) og immunglobuliner (IgM 1,5 ganger under normal og IgG under normal) indikerer mest sannsynlig sekundær immunsvikt.

Bestemmelse av cytokinkonsentrasjon i blodserum er ikke mye brukt i klinisk praksis, siden ingen av de kjente mediatorene kan anses som universelle. Tallrike studier viser at frigjøringen av proinflammatoriske mediatorer er differensiert. Innholdet av TNF-a, IL-1, 6, 8 i blodet til friske donorer er i gjennomsnitt fra 0 til 100 pg/ml. En konsentrasjon på 3000-4000 pg/ml anses som dødelig. Innholdet av TNF-a er assosiert med tidlige hendelser (sjokk), IL-8 - med senere kliniske manifestasjoner (DIC, alvorlig hypoksi, død). Høy konsentrasjon av IL-6 er karakteristisk for den fulminante utviklingen av septisk sjokk og korrelerer med dødelighet. Pasienter med septisk sjokk regnes ikke som en homogen gruppe basert på cytokininnhold. Det er rapportert om en sammenheng mellom gjennomgående høye konsentrasjoner av TNF, IL-1, interferon-a og dødelighet. Det kan ikke være noen korrelasjon mellom høyt cytokininnhold og sjokk. Ved gramnegative og soppinfeksjoner øker innholdet av granulocyttkolonistimulerende faktor i blodet. Høye konsentrasjoner finnes hos pasienter med nøytropeni, og de korrelerer med graden av temperaturøkning.

Innholdet av akuttfaseproteiner (procalcitonin og C-reaktivt protein) er assosiert med graden av inflammatorisk respons og tjener til overvåking under behandling. Konsentrasjonen av C-reaktivt protein (mer enn 50 mg/l) med en sensitivitet på 98,5 % og en spesifisitet på 45 % indikerer utvikling av sepsis. Et innhold av procalcitonin på 1,5 ng/ml og mer tillater identifisering av sepsis, med en sensitivitet på 100 % og en spesifisitet på 72 %. Hos pasienter med ondartet svulst i spiserøret observeres en økning i konsentrasjonen av C-reaktivt protein (10–20 ganger, før operasjonen - <10 mg/l) og procalcitonin (median 2,7 ng/ml, før operasjonen - <0,5 ng/ml) 1–3 dager etter øsofagektomi. Sepsis ble ikke diagnostisert hos noen av pasientene, og en økning i innholdet av C-reaktivt protein og procalcitonin anses som en respons fra kroppen på kirurgisk traume. Til tross for sitt store diagnostiske potensial, brukes ikke procalcitonin som en markør for sepsis hos pasienter med SIRS. Denne testen brukes til å utelukke diagnosen sepsis og overvåke effektiviteten av behandlingen.

En ny diagnostisk markør for betennelse kan være triggerreseptoren uttrykt på myeloide celler (TREM-1). Innholdet av løselig TREM-1 i BAL-væske hos pasienter med bakteriell eller sopppneumoni på mekanisk ventilasjon overstiger 5 pg/ml (sensitivitet - 98 %, spesifisitet - 90 %), og konsentrasjonene av procalcitonin og C-reaktivt protein hos pasienter med og uten pneumoni er ikke forskjellige.

Immunterapi for sepsis

Kritisk tilstand, alvorlig infeksjon og postoperativ pulmonal infarkt er uløselig knyttet sammen. Data om patofysiologiske mekanismer lar oss snakke om hvorvidt det er tilrådelig å inkludere legemidler som modulerer og korrigerer den systemiske inflammatoriske responsen i den komplekse behandlingen.

Posttraumatiske immunforstyrrelser inkluderer hyperaktivering av inflammatoriske prosesser og dyp depresjon av cellemedierte immunfunksjoner. Immunmodulering gjenoppretter den undertrykte immunresponsen uten å øke hyperinflammasjonen. Strategien for immunmodulering er å forhindre utvikling av PON ved å blokkere eller svekke manifestasjonene av SIRS. Immunmodulering bør utføres så snart som mulig etter skade. Målet er å beskytte lymfocytter, makrofager, granulocytter og endotelceller mot hyperaktivering og funksjonell utmattelse. Immunologiske forstyrrelser ved traumer og sepsis kan ikke forårsakes av en endring i konsentrasjonen av et enkelt cytokin. Virkningen av cytokiner kan være synergistisk eller antagonistisk, og effektene krysser hverandre gjentatte ganger.

Immunterapi løser to problemer:

1. Fjerning av smittestoffer og deres giftige produkter. Dette reduserer smittestoffets rolle i å opprettholde den systemiske inflammatoriske responsen.
2. Redusere manifestasjonen av den systemiske inflammatoriske responsen forårsaket av traumer og alvorlig infeksjon for å forhindre hemodynamisk og organdysfunksjon og utvikling av multippel sklerose.

Hovedkriterier for immunmodulerende behandling (i henhold til BaM E, 1996)

• forebygging av overdreven stimulering av makrofager ved å nøytralisere sirkulerende ekso- og endotoksiner med høye doser polyvalente immunoglobuliner og løselige komplementreseptorer,
• global kortsiktig (<72 timer) undertrykkelse av inflammatorisk aktivitet hos makrofager og nøytrofiler - granulocyttkolonistimulerende faktor, pentoksifyllin, IL-13,
• gjenoppretting av cellemediert immunitet for å forhindre posttraumatisk funksjonell lammelse - indometacin, interferon-y.

Anvendelsesområder for immunkorreksjon:

• humoral, cellulær, uspesifikk immunitet,
• cytokinnettverk,
• koagulasjonssystem.

Ved humoral immunitet anses prioriteten å øke innholdet av immunoglobuliner i klasse M og C (i prosessene med opsonisering og dreping av smittsomme stoffer, aktivering av fagocytose og nøytralisering av komplement), samt stimulering av B-lymfocytter.

For cellulær immunitet er det nødvendig å gjenopprette det normale forholdet mellom T-hjelpere og T-suppressorer (kjennetegnet ved overvekt av suppressorer) og aktivere NK-celler.

Uspesifikk immunitet er den første barrieren som står i veien for infeksjon. Dens oppgaver er å gjenopprette den fagocytiske aktiviteten til nøytrofiler og makrofager, redusere hyperproduksjonen av proinflammatoriske cytokiner (TNF og IL-1) av makrofager, og nøytralisere aktiverte membranødeleggende komponenter av komplement (C5-9).

Funksjoner som er karakteristiske for cytokiner

• en mindre rolle i normal homeostase,
• produsert som respons på eksogene stimuli,
• syntetiseres av mange typer celler (lymfocytter, nøytrofiler, makrofager, endotelceller, etc.),
• skade kroppens immunregulerende og metabolske funksjoner,
• undertrykkelse av overflødig cytokinfrigjøring er nødvendig, men ikke noe mer.

Hyperproduksjon av proinflammatoriske cytokiner som TNF og IL-1 fører til økt vaskulær permeabilitet, hyperaktivering av lymfocytter og dannelse av hyperkatabolisme. IL-8 fremmer migrasjonen av granulocytter fra det vaskulære laget til det interstitielle rommet. Økte konsentrasjoner av antiinflammatoriske cytokiner (IL-4, 10, løselig TNF-reseptor, IL-1-reseptorantagonist) fører til utvikling av anergi mot infeksjon, eller såkalt immunparalyse. Det er svært vanskelig å gjenopprette den optimale balansen mellom pro- og antiinflammatoriske cytokiner, samt å forhindre vedvarende høye konsentrasjoner av TNF og IL-6 i området for cytokinnettverkskorreksjon.

I koagulasjonssystemet er det nødvendig å oppnå undertrykkelse av trombedannelse og aktivere fibrinolyse. Parallelt reduseres apoptoseprosesser i endotelceller.

I henhold til virkningsmekanismen kan behandlingen være immunerstatning (erstatter immunsvikt) eller immunkorrigerende (modulering av immunkoblinger - stimulering eller undertrykkelse).

Pasientens kritiske tilstand fører til utvikling av en akutt form for immunsvikt (uttalte endringer i immunsystemet erstatter raskt hverandre). De studerte tilfellene som er funnet i innenlandsk litteratur er klassifisert som kroniske immunsvikt (endringer i immunsystemet er ikke så signifikante og påvirker ikke pasientens generelle tilstand, som ikke kan kalles kritisk). Imidlertid anses ikke alle immunkorrigerende legemidler som brukes i dette tilfellet som effektive, og studiene anses ikke som riktig utført.

Kriterier for legemidler som brukes til immunkorreksjon

• bevist effektivitet,
• sikkerhet,
• målrettet handling (tilstedeværelse av et mål),
• handlingshastighet,
• doseavhengig effekt,
• klare kontrollparametere.

Forskrivning av et legemiddel til en pasient i en alvorlig tilstand som får sterke legemidler, bør ha begrunnede indikasjoner og bevis på dets effektivitet. Hovedkravet er fravær av bivirkninger. Et immunkorrigerende legemiddel kan ikke virke på alle ledd i immunsystemet samtidig. Dets effektivitet oppnås på grunn av den målrettede virkningen på et spesifikt mål i patogenesen. Virkningshastighet og doseavhengighet av effekten er universelle krav for legemidler som brukes på intensivavdeling. Effekten av behandlingen er nødvendig i løpet av få dager, og ikke 2-3 uker etter at den er fullført. En indikator på effektiviteten av terapien, i tillegg til den generelle kliniske vurderingen av tilstandens alvorlighetsgrad (APACHE, SOFA-skalaer, etc.), anses å være endringer i den patogenetiske koblingen, som er hovedeffekten av immunkorreksjon. Disse endringene diagnostiseres ved hjelp av tilgjengelige laboratorieforskningsmetoder.

Mulige retninger for korrigering av de viktigste patofysiologiske aspektene ved systemisk betennelse under kritiske tilstander og sepsis presenteres i tabellen.

Mulige retninger for korrigering av de viktigste patofysiologiske aspektene ved systemisk betennelse under kritiske tilstander og sepsis

Mål	Agent	Virkningsmekanisme
Endotoksin	Monoklonale antistoffer mot endotoksin	Opsonisering
LPS-LPS-bindende proteinkompleks	Antistoffer mot LPS	Reduksjon av LPS-indusert makrofagaktivering
TNF	Monoklonale antistoffer mot TNF løselig reseptor til TNF	TNF-binding og inaktivering
IL-1	IL-1-reseptorantagonist	Konkurrerer med IL-1-reseptoren
Cytokiner	Glukokortikoider, pentoksifyllin	Blokkering av cytokinsyntese
Blodplateaktiverende faktor	Blodplateaktiveringsfaktor-antagonist, fosfolipase A2-hemmer, blodplateaktiveringsfaktor acetylhydrolase	Konkurranse med reseptoren til PAF, reduksjon av innholdet av PAF og leukotriener
Tromboksan	Ketokonazol	Hemming av tromboksansyntese
NEI	NO-syntesehemmer	Hemming av NO-syntese
Frie radikaler	Acetylcystein, natriumselenitt, vitamin C og E, katalase, superoksiddismutase	Inaktivering og reduksjon av frie radikalutslipp
Arakidonsyremetabolitter	Indometacin, ibuprofen leukotrienreseptorantagonist	Hemming av cyklo- og lipoksygenaseveier, blokade av prostaglandinreseptorer
Koagulasjonssystem	Antitrombin III, aktivert protein C	Antikoagulasjon, reduksjon av blodplateaktivering, reduksjon av proinflammatoriske cytokiner, effekt på nøytrofiler
Cytokinnettverkets humorale immunitet	Interferon-y, granulocyttkolonistimulerende faktor, immunglobulin	Gjenoppretting av antistoffmangel, gjenoppretting av nøytrofilaktivitet, reduksjon av konsentrasjonen av proinflammatoriske cytokiner

For tiden gjennomføres kliniske studier av bruk av immunterapi ved alvorlige infeksjoner og kritiske tilstander. Effektiviteten til beriket immunglobulin (pentaglobin) og aktivert protein C [drotrecogin-alfa aktivert (zigris)] anses som bevist. Virkningen deres er assosiert med erstatning av immunsvikt i det humorale immunforsvaret (pentaglobin) og koagulasjonssystemet [drotrecogin-alfa aktivert (zigris)] - en direkte immunterapeutisk effekt. Disse legemidlene har også en immunmodulerende effekt på cytokinnettverket, uspesifikk og cellulær immunitet. Kliniske studier har bevist effektiviteten til beriket immunglobulin (5 ml / kg, 28 ml / t, 3 dager på rad) ved nøytropeni, immunologisk anergi, neonatal sepsis, i forebygging av polynevropati ved kritiske tilstander. Aktivert protein C [24 mcg/(kg t), som kontinuerlig infusjon, i 96 timer] er effektivt ved alvorlig sepsis.

Interferon-y gjenoppretter uttrykket av HLA-DR av makrofager og TNF-produksjon. Bruk av antistoffer mot aktivert komplement (C5a) reduserer forekomsten av bakteriemi, forhindrer apoptose og øker overlevelse. Bruk av antistoffer mot faktoren som hemmer makrofagmigrasjon beskytter rotter mot peritonitt. Nitrogenoksid er en endogen vasodilatator syntetisert av KGO-syntetase fra L-arginin. Hyperproduksjonen av dette forårsaker hypotensjon og myokarddepresjon ved septisk sjokk, og bruk av inhibitorer (KT-metyl-L-arginin) gjenoppretter blodtrykket. Under aktivering og degranulering av nøytrofiler dannes et stort antall frie radikaler, noe som forårsaker vevsskade ved systemisk betennelse. Mulighetene for endogene antioksidanter (katalase og superoksiddismutase) til å nøytralisere frie radikaler ved sepsis studeres.

Tabellen oppsummerer resultatene fra multisenter, dobbeltblinde, placebokontrollerte, randomiserte studier av effektiviteten av immunkorrigerende behandling for sepsis og MOF.

Resultater av multisenter, dobbeltblinde, placebokontrollerte, randomiserte studier av effektiviteten av immunkorrigerende terapi for sepsis og MOF

Preparat	Forskningsresultat	Forfatter, dato
Granulocytkolonistimulerende faktor (filgrastim)	Reduserer ikke dødeligheten etter 28 dager	Rott RK, 2003
Antistoffer mot endotoksin (E5)	Ikke reduser dødeligheten hos pasienter uten sjokk	Bone RC, 1995
Antistoffer mot totalt endotoksin fra enterobakterier	Ikke reduser dødeligheten	Albertson TE, 2003
Pentoksifyllin	Reduksjon i dødelighet - 100 nyfødte	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoider	Bruk "små doser" Stabilisering av hemodynamikk	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1-reseptorantagonist	Reduserer ikke dødeligheten	Opal SM 1997
Antistoffer mot TNF	Reduserer ikke dødeligheten etter 28 dager	Abraham E. 1997, 1998
PAF-reseptorantagonist	Reduserer ikke dødeligheten	Dhamaut JF 1998
COX-hemmere	Ikke reduser dødeligheten	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Reduserer ikke dødeligheten	Warren BL 2001
Ketokonazol	Reduserer ikke dødeligheten	ARDS-nettverket, 2000
Immunglobuliner (G+M)	Reduser dødeligheten betydelig	Alejandria MM 2002
Aktivert protein C	Reduserer dødelighet	Bernard GR, 2004
Interferon-y-antistoffer mot C5a-antistoffer mot FUM-hemmere N0-antioksidanter	Effektiv i dyremodeller	Hotchkiss RS 2003

Ved å studere patogenesen til kritiske tilstander og forstå immunsystemets rolle i disse prosessene, vil kriterier for diagnostisering av immunsvikt i sammenheng med PON bli utviklet og effektive legemidler for korrigering av dette vil bli foreslått.