Sklerodermi og nyreskade - årsaker

Årsakene til sklerodermi er ikke tilstrekkelig studert. For tiden legges det stor vekt på miljøfaktorer i utviklingen av sykdommen. Ugunstige eksogene og endogene påvirkninger (infeksjoner, kjøling, legemidler, industrielle og husholdningskjemikalier, vibrasjoner, stress, endokrine lidelser) spiller tilsynelatende en utløsende rolle i utviklingen av sykdommen hos individer med genetisk predisposisjon. Sistnevnte ble bekreftet ved påvisning av visse histokompatibilitetsantigener: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A og andre - hos pasienter med sklerodermi.

Patogenesen til sklerodermi omfatter tre hovedledd: nedsatt immunitet, mikrosirkulasjon og fibrose. Overdreven akkumulering av kollagenrik ekstracellulær matriks i huden og indre organer ved systemisk sklerodermi er den siste fasen av en kompleks patogenetisk prosess som kombinerer immun-, vaskulære og fibrosemekanismer. Samspillet mellom disse mekanismene sikres av cytokiner, vekstfaktorer og andre mediatorer produsert av lymfocytter, monocytter, blodplater, endotelceller og fibroblaster. I de senere år har rollen til immunforstyrrelser i utviklingen av vaskulær skade og fibrose ved systemisk sklerodermi blitt etablert.

• Immunsvikt. Hos pasienter med ulike kliniske former for systemisk sklerodermi påvises ulike autoantistoffer med høy frekvens, inkludert spesifikke - angiogenese, antitopoisomerase (tidligere kjent som aHm-Scl-70), anti-RNA-polymerase, samt ANCA, antiendotel, etc. De oppdagede korrelasjonene mellom autoantistoffer spesifikke for systemisk sklerodermi, kliniske manifestasjoner og genetiske markører for sykdommen antyder at bæring av visse HLA-antigener er assosiert med syntesen av ulike antistoffer og dannelsen av ulike subtyper av sykdommen. Dermed ble det funnet at anti-RNA-polymerase-autoantistoffer i den diffuse kutane formen av systemisk sklerodermi kan være assosiert med en høy frekvens av nyreskade og en ugunstig prognose, og ANCA påvises oftere hos pasienter med kronisk nyresvikt.
• Mikrosirkulasjonsforstyrrelser. Mikrosirkulasjonsforstyrrelser spiller en viktig rolle i patogenesen til systemisk sklerodermi. De er basert på skade på endotelet i små arterier, noe som fører til vasospasme, blodplateaktivering, utvikling av intravaskulær blodkoagulasjon og proliferasjon av myointimale celler. Sluttresultatet av disse prosessene er vasokonstriksjon og vevsiskemi. Årsaken til endotelcelleaktivering kan være både immunmediert skade (cytokiner, antistoffer) og påvirkning av ikke-immune faktorer (sirkulerende proteaser, oksiderte lipoproteiner, etc.).
• Nedsatt fibroformasjon. Vaskulære abnormaliteter går forut for fibrose. Som respons på skade frigjør endotelceller mediatorer som kan aktivere perivaskulære fibroblaster. Fibroblaster fra pasienter med systemisk sklerose syntetiserer store mengder fibronektin, proteoglykaner og spesielt kollagen type I og III, noe som fører til fibrose. Blodplater som aktiveres på steder med endotelskade frigjør vekstfaktorer som forsterker fibrose. Dermed er overdreven fibroformasjon ved systemisk sklerose ikke en primær lidelse, men snarere et resultat av de kombinerte effektene av cytokiner og andre mediatorer på arterielle endotel- og myointimale celler og fibroblaster. Fibrose forsterkes av vevsiskemi som følge av endotelskade, intravaskulær koagulasjon og vasospasme. Strukturelle endringer i mikrosirkulasjonssystemet ved systemisk sklerodermi ligger til grunn for organmanifestasjoner: lesjoner i hud, hjerte, lunger, mage-tarmkanal, nyrer, som i de fleste tilfeller bestemmer prognosen for sykdommen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologi av systemisk sklerodermi

Grunnlaget for nyrepatologi ved systemisk sklerodermi er skade på nyrearteriene av middels og liten kaliber. Morfologiske endringer varierer avhengig av alvorlighetsgraden og alvorlighetsgraden av den vaskulære lesjonen.

Ved akutt sklerodermi-nefropati observeres normal nyrestørrelse og en glatt overflate makroskopisk. Ved utvikling av akutt nyresvikt mot bakgrunn av kronisk skade kan nyreoverflaten være kornete, med hemoragiske flekker og flere infarkter. Mikroskopisk oppdages to typer akutt vaskulær skade:

• ødem, mukød hevelse og proliferasjon av intimale celler, hovedsakelig i de interlobulære og, i mindre grad, buede arterier;
• fibrinoidnekrose av arterioler, inkludert afferente og efferente, samt glomerulære kapillærer, som ikke kan skilles fra endringene som oppstår ved ondartet arteriell hypertensjon.

Som et resultat av begge typer skader, innsnevres lumen i det berørte karet betydelig, noe som også fremmes av aggregering og fragmentering av erytrocytter, noe som gjenspeiler prosessene med trombotisk mikroangiopati. En kraftig innsnevring av karene fører til iskemi i det perfuserte vevet. Kroniske vaskulære forandringer er representert ved fibroelastose av arteriell intima, fibrøs fortykkelse av adventitia og arteriolosklerose.

Ved utvikling av alvorlig akutt sklerodermi-nefropati utvikles det ikke bare endringer i karene, men også i glomeruli. Fibrintromber i glomerulære hilum eller i kapillærlumen, fokale eller diffuse av natur, mesangiolyse og hyperplasi av JGA-cellene observeres.

Kroniske forandringer i glomeruli er representert ved glomerulosklerose, lik den som observeres ved sykdommer som oppstår med intravaskulær koagulasjon av blodet og iskemi i glomeruli - hemolytisk uremisk syndrom og ondartet arteriell hypertensjon.

Sammen med vaskulære og glomerulære forandringer ved systemisk sklerodermi observeres også tubulointerstitielle forandringer. I alvorlige tilfeller av akutt sklerodermisk nefropati er dette kortikale infarkter med parenkymnekrose, og i mildere tilfeller infarkter i små grupper av tubuli. Kronisk tubulointerstitiell skade er representert ved tubulær atrofi, fibrose og lymfocytisk infiltrasjon av interstitiet.

Kliniske varianter og patogenese av nyreskade ved systemisk sklerodermi

Sklerodermi nefropati er en vaskulær patologi i nyrene forårsaket av okklusiv skade på de intrarenale karene, noe som fører til organiskemi og manifesterer seg ved arteriell hypertensjon og nyredysfunksjon av varierende alvorlighetsgrad. Det finnes to former for nyreskade ved systemisk sklerodermi - akutt og kronisk.

• Akutt sklerodermi nefropati (syn. - ekte sklerodermi nyre, sklerodermi nyrekrise) er akutt nyresvikt som utvikler seg hos pasienter med systemisk sklerodermi i fravær av andre årsaker til nefropati og forekommer i de fleste tilfeller med alvorlig, noen ganger ondartet arteriell hypertensjon.
• Kronisk sklerodermi-nefropati er en patologi med lav symptomer, som er basert på en reduksjon i renal blodstrøm med en påfølgende reduksjon i SCF. I de tidlige stadiene av sykdommen bestemmes dette ved endogen kreatininclearance (Reberg-test) eller isotopmetoder. Som regel kombineres en reduksjon i SCF med minimal eller moderat proteinuri, arteriell hypertensjon og initiale tegn på kronisk nyresvikt ofte.

I patogenesen til begge former for sklerodermi-nefropati spilles hovedrollen av vaskulære lidelser, både strukturelle og funksjonelle. Akutte patomorfologiske forandringer (mukoid hevelse i arteriell intima, fibrinoid nekrose av arterioler, intrakapillær glomerulær trombose, nyreinfarkt), som er av uttalt diffus natur, observeres konstant hos pasienter med ekte sklerodermi i nyrene, inkludert i fravær av alvorlig arteriell hypertensjon. Fokale akutte forandringer kan i noen tilfeller oppdages hos pasienter med moderat nyresvikt, arteriell hypertensjon eller proteinuri. Kroniske forandringer i form av arteriell intimal sklerose, arteriolosklerose, glomerulosklerose, tubulær atrofi og interstitiell fibrose er karakteristiske for pasienter med sakte progressiv sklerodermi-nefropati, klinisk manifestert ved stabil nyresvikt, moderat proteinuri med eller uten arteriell hypertensjon. Lignende forandringer kan observeres hos pasienter som har hatt akutt sklerodermi-nefropati, hvoretter nyrefunksjonen ikke er helt gjenopprettet.

I tillegg til strukturelle endringer som fører til innsnevring av karlumen, bidrar spasmer i de små nyrearteriene også til utviklingen av renal iskemi, noe som øker forstyrrelser i den intrarenale blodstrømmen. Hos pasienter med sklerodermi og nefropati anses funksjonell vasokonstriksjon av intraorgankar som en lokal renal ekvivalent til generalisert Raynauds syndrom. Mekanismen bak dette fenomenet er ikke fullt ut forstått, men utviklingen av renalt Raynauds syndrom ved kuldeeksponering, som er bevist i en rekke studier, indikerer en viktig rolle for det sympatiske nervesystemet.

Aktivering av RAAS er av stor betydning i utviklingen av nyrepatologi ved systemisk sklerodermi. Økte plasma-reninnivåer observeres hos pasienter med ekte sklerodermi i nyrene allerede ved starten av prosessen, så vel som ved moderat arteriell hypertensjon ved kronisk sklerodermi-nefropati. Dette faktum, kombinert med den klart positive effekten av ACE-hemmere ved systemisk sklerodermi, bekrefter hypotesen om RAAS' deltakelse i forstyrrelsen av nyreblodstrømmen. Mekanismen bak denne effekten kan representeres som følger. Funksjonell vasokonstriksjon av nyrekarene legges over deres strukturelle endringer, noe som fører til nedsatt nyreperfusjon. Den resulterende iskemien i JGA er ledsaget av økt reninsekresjon, dannelse av overskudd av angiotensin II, som igjen forårsaker generell og lokal nyrevasokonstriksjon, noe som forverrer eksisterende lidelser. Dermed er aktivering av RAAS ved sklerodermi-nefropati et sekundært fenomen, som imidlertid bidrar viktig til dannelsen av en ond sirkel av vasokonstriksjon og vaskulær skade som ligger til grunn for nyrepatologien.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]