Ekte polycytemi: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Ekte polycytemi (primær polycytemi) er en idiopatisk kronisk myeloproliferativ sykdom karakterisert ved en økning i antall røde blodlegemer (erytrocytose), en økning i hematokrit og blodviskositet, noe som kan føre til utvikling av trombose. Hepatosplenomegali kan utvikle seg med denne sykdommen. For å stille en diagnose er det nødvendig å bestemme antall røde blodlegemer og utelukke andre årsaker til erytrocytose. Behandlingen består av periodisk årelading, i noen tilfeller brukes myelosuppressive legemidler.

Epidemiologi

Polycytemia vera (PV) er den vanligste myeloproliferative lidelsen; forekomsten er 5 tilfeller per 1 000 000 personer, og menn er oftere rammet (forhold på omtrent 1,4:1). Gjennomsnittsalderen for pasienter ved diagnose er 60 år (spredning: 15–90 år, sjelden hos barn); 5 % av pasientene er under 40 år ved sykdomsdebut.

[ 1 ], [ 2 ]

Fører til ekte polycytemi

Type	Forårsake
Primær	Polycytemia vera
Sekundær	Redusert vevsoksygenering: lungesykdom, store høyder, intrakardiale shunter, hypoventilasjonssyndromer, hemoglobinopatier, karboksyhemoglobinemi hos røykere. Avvikende erytropoietinproduksjon: svulster, cyster
Relativ (falskt eller Gaisbeck syndrom)	Hemokonsentrasjon: vanndrivende midler, brannskader, diaré, stress

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenesen

Polycytemia vera kjennetegnes av økt proliferasjon av alle cellelinjer, inkludert erytrocytt-, leukocytt- og blodplatelinjer. Isolert økning i erytrocyttproliferasjon kalles primær erytrocytose. Ved polycytemia vera skjer økt produksjon av røde blodlegemer uavhengig av erytropoietin (EPO). Ekstramedullær hematopoiese forekommer i milten, leveren og andre steder med hematopoiesetisk potensial. Livssyklusen til perifere blodlegemer er forkortet. I de sene stadiene av sykdommen har omtrent 25 % av pasientene redusert overlevelse av røde blodlegemer og utilstrekkelig hematopoiese. Anemi, trombocytopeni og myelofibrose kan utvikle seg; røde blodlegemer og leukocyttforløpere kan frigjøres i den systemiske sirkulasjonen. Avhengig av behandlingen varierer forekomsten av transformasjon av sykdommen til akutt leukemi fra 1,5 til 10 %.

Ved ekte polycytemi øker blodets volum og viskositet, noe som skaper en predisposisjon for trombose. Siden blodplatenes funksjon er svekket, øker risikoen for blødning. En kraftig intensivering av metabolismen er mulig. En reduksjon i cellenes livssyklus fører til hyperurikemi.

[ 6 ], [ 7 ]

Symptomer ekte polycytemi

Ekte polycytemi er ofte asymptomatisk. Noen ganger er økt blodvolum og viskositet ledsaget av svakhet, hodepine, svimmelhet, synsforstyrrelser, tretthet og kortpustethet. Kløe er vanlig, spesielt etter en varm dusj/bad. Ansiktshyperemi og retinal venepletoras kan observeres. Nedre ekstremiteter kan være hyperemiske, varme å ta på og smertefulle, noen ganger er det iskemi i fingrene (erytromelalgi). Leverforstørrelse er karakteristisk, og 75 % av pasientene har også splenomegali, som kan være svært uttalt.

Trombose kan oppstå i forskjellige kar, noe som resulterer i hjerneslag, transitorisk iskemisk anfall, dyp venetrombose, hjerteinfarkt, okklusjon av netthinnearterien eller -venen, miltinfarkt eller Budd-Chiari syndrom.

Blødning (vanligvis i mage-tarmkanalen) forekommer hos 10–20 % av pasientene.

Komplikasjoner og konsekvenser

Komplikasjoner av hyperurikemi (f.eks. gikt, nyrestein) ses vanligvis i senere stadier av polycytemia vera. Hypermetabolisme kan forårsake lett feber og vekttap.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostikk ekte polycytemi

PV bør utelukkes hos pasienter med karakteristiske symptomer (spesielt ved Budd-Chiari syndrom), men den første mistanken om denne sykdommen oppstår ofte når det oppdages abnormiteter i den generelle blodprøven (for eksempel med Ht > 54 % hos menn og > 49 % hos kvinner). Antall nøytrofiler og blodplater kan være økt, mens den morfologiske strukturen til disse cellene kan være forstyrret. Siden PV er en panmyelose, er diagnosen klar ved proliferasjon av alle 3 perifere blodlinjer i kombinasjon med splenomegali i fravær av årsaker til sekundær erytrocytose. Imidlertid er ikke alle de ovennevnte endringene alltid tilstede. Ved myelofibrose kan anemi og trombocytopeni, samt massiv splenomegali, utvikles. Forløpere til leukocytter og erytrocytter finnes i det perifere blodet, uttalt anisocytose og poikilocytose observeres, mikrocytter, elliptocytter og dråpeformede celler er tilstede. Benmargsundersøkelse utføres vanligvis og avslører panmyelose, forstørrede og aggregerte megakaryocytter og (noen ganger) retikulinfibre. Cytogenetisk analyse av benmarg avslører noen ganger den unormale klonen som er karakteristisk for myeloproliferativt syndrom.

Siden Ht gjenspeiler andelen røde blodlegemer per volumenhet fullblod, kan en økning i Ht-nivåer også være forårsaket av en reduksjon i plasmavolum (relativ eller falsk erytrocytose, også kalt stresspolycytemi eller Gaisbecks syndrom). Som en av de første testene som bidrar til å skille ekte polycytemi fra økt hematokrit på grunn av hypovolemi, ble det foreslått å bestemme antall røde blodlegemer. Det bør tas i betraktning at ved ekte polycytemi kan plasmavolumet også økes, spesielt ved splenomegali, noe som gjør Ht falskt normalt, til tross for tilstedeværelsen av erytrocytose. Dermed er en økning i rød blodcellemasse nødvendig for diagnosen ekte erytrocytose. Når man bestemmer erytrocyttmassen ved bruk av erytrocytter merket med radioaktivt krom ( ^51Cr ), regnes en erytrocyttmasse større enn 36 ml/kg hos menn (normal 28,3 ± 2,8 ml/kg) og større enn 32 ml/kg hos kvinner (normal 25,4 + 2,6 ml/kg) som patologisk. Dessverre utfører mange laboratorier ikke blodvolumundersøkelser.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostiske kriterier for polycytemia vera

Erytrocytose, fravær av sekundær polycytemi og karakteristiske endringer i benmargen (panmyelose, forstørrede megakaryocytter med tilstedeværelse av aggregater) i kombinasjon med en av følgende faktorer:

• Splenomegali.
• Plasmaerytropoietinnivå < 4 mIU/ml.
• Blodplatetall > 400 000/µl.
• Positive endogene kolonier.
• Nøytrofiltall > 10 000/µL i fravær av infeksjon.
• Klonale cytogenetiske abnormaliteter i benmargen

Det er nødvendig å tenke på årsakene til erytrocytose (som det finnes mange av). De vanligste er sekundær erytrocytose på grunn av hypoksi (HbO2-konsentrasjon _i arterielt blod < 92%), røykers polycytemi forårsaket av forhøyede karboksyhemoglobinnivåer, og svulster som produserer erytropoietin og erytropoietinlignende stoffer. Det er nødvendig å bestemme arteriell oksygenmetning, serum-EPO-nivåer og P (partialtrykk av O2, der hemoglobinmetningen når 50%). AP-studien lar en bestemme hemoglobins affinitet for O2 og utelukker tilstedeværelsen av økt hemoglobinaffinitet (arvelig lidelse) som en årsak til erytrocytose. En alternativ diagnostisk tilnærming kan også brukes - å søke etter årsaken til erytrocytose før bestemmelse av røde blodlegemer: med Ht større enn 53% hos menn eller større enn 46% hos kvinner i fravær av en årsak til sekundær erytrocytose, er sannsynligheten for ekte polycytemi større enn 99%; det er imidlertid for øyeblikket ingen enighet om begrunnelsen for denne tilnærmingen.

Serum-EPO-nivåer er vanligvis lave eller normale hos pasienter med polycytemia vera, forhøyede ved hypoksiassosiert erytrocytose, og normale eller forhøyede ved tumorassosiert erytrocytose. Pasienter med forhøyede EPO-nivåer eller mikrohematuri bør utredes med CT for å oppdage nyrepatologi eller andre svulster som skiller ut EPO, noe som fører til sekundær erytrocytose. I motsetning til benmarg fra friske individer, kan benmargskultur fra pasienter med polycytemia vera danne erytrocyttkolonier uten tilsetning av EPO (dvs. positive endogene kolonier).

Selv om andre laboratorietester kan være unormale ved polycytemia vera, er de fleste unødvendige: vitamin B12-nivåer og B12-bindingskapasitet er ofte forhøyet, men disse testene er ikke kostnadseffektive. Benmargsbiopsi er også vanligvis unødvendig: den avslører vanligvis hyperplasi av alle blodcellelinjer, megakaryocyttklynger, reduserte jernlagre (best vurdert ved benmargsaspirat) og forhøyede retikulinnivåer. Hyperurikemi og hyperurikosuri forekommer hos mer enn 30 % av pasientene. Nye diagnostiske tester har nylig blitt foreslått: økt PRV-1-genuttrykk i leukocytter og redusert C-Mpl (trombopoietinreseptor)-uttrykk på megakaryocytter og blodplater.

[ 16 ], [ 17 ]

Behandling ekte polycytemi

Siden polycytemia vera er den eneste formen for erytrocytose som myelosuppressiv behandling kan være indisert for, er det svært viktig å stille en nøyaktig diagnose. Terapien bør individualiseres med tanke på pasientens alder, kjønn, allmenntilstand, kliniske manifestasjoner av sykdommen og hematologiske parametere.

Flebotomi. Flebotomi reduserer risikoen for trombose, forbedrer symptomene og kan være den eneste behandlingsmetoden. Årelating er den foretrukne behandlingen for kvinner i fertil alder og pasienter under 40 år, siden den ikke har en mutagen effekt. Som regel er en indikasjon for flebotomi et Ht-nivå over 45 % hos menn og over 42 % hos kvinner. Ved starten av behandlingen eksfuseres 300–500 ml blod annenhver dag. Et mindre volum eksfusjoner (200–300 ml to ganger i uken) utføres hos eldre pasienter, samt pasienter med samtidig hjerte- og cerebrovaskulær patologi. Etter at hematokriten er redusert til under terskelverdien, bør den bestemmes en gang i måneden og opprettholdes på dette nivået ved hjelp av ytterligere årelating (etter behov). Før planlagte kirurgiske inngrep utføres, bør antallet røde blodlegemer reduseres ved hjelp av flebotomier. Om nødvendig kan intravaskulært volum opprettholdes ved infusjoner av krystall- eller kolloidløsninger.

Aspirin (81–100 mg oralt én gang daglig) reduserer forekomsten av trombotiske komplikasjoner. Pasienter som gjennomgår flebotomi alene eller flebotomi i kombinasjon med myelosuppressiv behandling, bør ta aspirin med mindre det er kontraindisert.

Myelosuppressiv behandling. Myelosuppressiv behandling kan være indisert for pasienter med blodplatetall større enn 1/μl, ubehag på grunn av forstørrede viscerale organer, trombose til tross for Ht mindre enn 45 %, symptomer på hypermetabolisme eller ukontrollert kløe, samt for pasienter over 60 år eller pasienter med hjerte- og karsykdommer som ikke tolererer årelating.

Radioaktivt fosfor ( ^32P ) er effektivt i 80–90 % av tilfellene. Remisjonsvarigheten varierer fra 6 måneder til flere år. P tolereres godt, og hvis sykdommen er stabil, kan antall besøk på klinikken reduseres. P-behandling er imidlertid assosiert med økt forekomst av leukemisk transformasjon, og hvis leukemi utvikler seg etter behandling med fosfor, er den ofte resistent mot induksjonskjemoterapi. P-behandling krever derfor nøye pasientutvelgelse (f.eks. utføres den kun hos pasienter med høy sannsynlighet for død på grunn av andre lidelser innen 5 år).

Hydroksyurea, en hemmer av enzymet ribonukleosiddifosfatreduktase, har lenge vært brukt til myelosuppresjon; dens leukemogene potensial fortsetter å bli studert. Ht reduseres til mindre enn 45 % ved årelading, hvoretter pasientene får hydroksyurea i en dose på 20–30 mg/kg oralt én gang daglig. Pasientene overvåkes ukentlig med fullstendig blodtelling. Når en stabil tilstand oppnås, forlenges intervallet mellom kontrollblodprøver til 2 uker og deretter til 4 uker. Når leukocyttnivået synker til mindre enn 4000/μl eller blodplater til mindre enn 100 000/μl, suspenderes hydroksyureainntaket; når indikatorene går tilbake til det normale, gjenopptas det med en 50 % redusert dose. Hos pasienter med dårlig sykdomskontroll, som krever hyppige flebotomier, eller med trombocytose (blodplatetall > 600 000/μl), kan dosen økes med 5 mg/kg månedlig. Akutt toksisitet er sjelden, men kan omfatte utslett, gastrointestinale symptomer, feber, negleforandringer og hudsår, noe som kan kreve seponering av hydroksyurea.

Interferon a2b ble brukt når hydroksyurea ikke klarte å kontrollere blodcelletallet, eller når legemidlet ble dårlig tolerert. Vanlig startdose er 3 U subkutant 3 ganger per uke.

Anagrelid er et nytt legemiddel som har en mer spesifikk effekt på megakaryocyttproliferasjon sammenlignet med andre legemidler, og brukes til å redusere blodplatenivåene hos pasienter med myeloproliferative sykdommer. Sikkerheten til dette legemidlet ved langvarig bruk studeres for tiden, men ifølge tilgjengelige data bidrar det ikke til overgangen av sykdommen til akutt leukemi. Vasodilatasjon med hodepine, hjertebank og væskeretensjon kan utvikle seg ved bruk av legemidlet. For å minimere de indikerte bivirkningene startes legemidlet med en startdose på 0,5 mg to ganger daglig, deretter økes dosen ukentlig med 0,5 mg inntil blodplatetallet synker til mindre enn 450 000/mcL eller inntil dosen er 5 mg to ganger daglig. Gjennomsnittlig dose av legemidlet er 2 mg/dag.

De fleste alkyleringsmidler og i mindre grad radioaktivt fosfor (som tidligere ble brukt til myelosuppresjon) har en leukemoid effekt og bør unngås.

Behandling av komplikasjoner av polycytemia vera

Ved hyperurikemi, dersom det er ledsaget av symptomer eller dersom pasienten får myelosuppressiv behandling, er allopurinol 300 mg oralt én gang daglig nødvendig. Kløe kan lindres ved å ta antihistaminer, men dette er ikke alltid tilfelle; myelosuppressiv behandling er ofte den mest effektive behandlingen for denne komplikasjonen. Kolestyramin 4 g oralt tre ganger daglig, cyproheptadin 4 mg oralt 3–4 ganger daglig, cimetidin 300 mg oralt 4 ganger daglig, paroksetin 20–40 mg oralt én gang daglig kan også brukes til å lindre kløe. Etter et bad bør huden tørkes forsiktig. Aspirin lindrer symptomene på erytromelalgi. Elektive kirurgiske inngrep ved polycytemia vera bør kun utføres etter at Ht-nivået har sunket til < 42 % og blodplatetallet er mindre enn 600 000/μl.

Prognose

Uten behandling dør 50 % av pasientene med symptomer på sykdommen innen 18 måneder etter diagnose. Med behandling overstiger median overlevelse 10 år, og unge pasienter kan leve i flere tiår. Den vanligste dødsårsaken hos pasienter er trombose, etterfulgt av komplikasjoner av myeloid metaplasi og overgang av sykdommen til leukemi.

[ 18 ]