Protein S-mangel

Protein S-mangel er en sjelden lidelse som er karakterisert av redusert aktivitet av protein S, en plasmaserinprotease med komplekse roller i koagulasjon, betennelse og apoptose.[ 1 ] Protein S er et antikoagulerende protein som ble oppdaget i Seattle, Washington i 1979 og oppkalt etter byen. Protein S forenkler virkningen av aktivert protein C (APC) på aktivert faktor 5 (F5a) og aktivert faktor 8 (F8a). Protein S-mangel viser karakteristisk en manglende evne til å kontrollere blodkoagulasjon, noe som fører til overdreven blodproppdannelse (trombofili) og venøs tromboembolisme (VTE).[ 2 ] Protein S-mangel kan være arvelig eller ervervet. Ervervet mangel skyldes vanligvis leversykdom, nefrotisk syndrom eller vitamin K-mangel. Arvelig protein S-mangel er en autosomal dominant egenskap. Trombose observeres ved både heterozygot og homozygot genetisk mangel på protein S.

Epidemiologi

Medfødt protein S-mangel er autosomal dominant med variabel penetrans. Den årlige forekomsten av venøs trombose er 1,90 %, med en gjennomsnittsalder på 29 år. Protein S-mangel kan forekomme i homozygot tilstand, og disse individene utvikler purpura fulminans. Purpura fulminans opptrer i nyfødtperioden og er karakterisert av trombose i små kar med kutan og subkutan nekrose. Forekomsten av mild medfødt protein S-mangel er anslått til å være 1 av 500 individer. Alvorlig protein S-mangel er sjelden, og forekomsten i den generelle befolkningen er fortsatt ukjent på grunn av vanskeligheten med å diagnostisere denne tilstanden.

Protein S-mangel er sjelden hos friske individer uten en historie med venøs tromboembolisme. I en studie av friske blodgivere ble prevalensen av den familiære formen for protein S-mangel funnet å være mellom 0,03 og 0,13 %. [ 3 ] Da en utvalgt gruppe pasienter med en historie med tilbakevendende trombose eller en familiehistorie signifikant for trombose ble undersøkt, økte forekomsten av protein S-mangel til 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Studier som rapporterer klinisk signifikans av sammenhengen mellom protein S-nivåer og risikoen for venøs tromboembolisme, antyder en reduksjon i terskelnivået for protein S som kreves for diagnose. Dette vil igjen endre sykdommens prevalens. [ 6 ] Data fra amerikanske og europeiske studier viste ingen forskjeller i prevalensen av protein S-mangel. Imidlertid er prevalensen av protein S-mangel høyere i den japanske befolkningen: den er 12,7 % hos pasienter med VTE og omtrent 0,48–0,63 % i den generelle befolkningen. [ 7 ]

Protein S-mangel er sjelden i den friske befolkningen. I en studie med 3788 individer var forekomsten av familiær protein S-mangel 0,03 til 0,13 %. Hos pasienter med familiehistorie med trombose eller tilbakevendende trombose øker forekomsten av protein S-mangel til 3 til 5 %.

Fører til av protein S-mangel

Protein S-mangel kan være medfødt eller ervervet. Mutasjoner i PROS1-genet forårsaker medfødt protein S-mangel. [ 8 ] De fleste PROS-mutasjoner er punktmutasjoner, slik som transversjonsmutasjoner, som produserer et for tidlig stoppkodon og dermed resulterer i et forkortet protein S-molekyl. [ 9 ], [ 10 ] Mer enn 200 PROS-mutasjoner er beskrevet, som kan føre til tre forskjellige former for protein S-mangel:

• Type 1: En kvantitativ defekt karakterisert ved lave nivåer av totalt protein S (TPS) og fritt protein S (FPS), med reduserte nivåer av protein S-aktivitet.
• Type 2 (også kjent som type 2b): redusert S-proteinaktivitet med normale nivåer av TPS- og FPS-antigener.
• Type 3 (også kjent som type 2a): en kvantitativ defekt karakterisert ved normale TPS-nivåer, men reduserte FPS-nivåer og protein S-aktivitet.

Protein S-mangel er en autosomal dominant lidelse. Mutasjoner i én kopi hos heterozygote individer forårsaker mild protein S-mangel, mens individer med homozygote mutasjoner har alvorlig protein S-mangel.

Årsakene til ervervede svingninger i protein S-nivåer kan være:

• Behandling med vitamin K-antagonister.
• Kroniske infeksjoner.
• Alvorlig leversykdom.
• Systemisk lupus erythematosus.
• Myeloproliferative sykdommer.
• Nefritisk syndrom.
• Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). [ 11 ]
• Risikoen for venøs tromboembolisme (VTE) er også økt hos pasienter som tar p-piller og hos gravide kvinner.[ 12 ],[ 13 ]

Patogenesen

Protein S er en ikke-enzymatisk kofaktor av protein C i inaktiveringen av faktorene Va og VIIIa, og har sin egen antikoagulerende aktivitet uavhengig av protein C.

Protein S er, i likhet med protein C, avhengig av vitamin K og syntetiseres i leveren. I blodet finnes det i to former: fritt protein S og protein S bundet til komplementkomponenten C4. Normalt er 60–70 % av protein S bundet til komplementkomponenten C4, en regulator av den klassiske komplementveien. Nivået av protein S-binding til komplementkomponenten C4 bestemmer innholdet av fritt protein S. Bare den frie formen av protein S fungerer som en kofaktor for aktivert protein C (APC).

Normalt er nivået av protein S i plasma 80–120 %. Under graviditet reduseres nivået av både fritt og bundet protein S og er 60–80 % og lavere i den postoperative perioden.

Protein S-mangel arves autosomalt dominant. Bærere av genmutasjonen er ofte heterozygote, homozygote bærere er sjeldne. Det har blitt funnet at protein S-genet er lokalisert på kromosom 3. For tiden er opptil 70 mutasjoner av protein S-genet kjent. Arvelig protein S-mangel kan være av to typer:

• Type I - en reduksjon i nivået av fritt protein S assosiert med C4-komponenten i komplementet, innenfor normale grenser;
• Type II – reduserte nivåer av fritt og bundet protein S. Ifølge forskere er hyppigheten av svangerskapstap 16,5 %. Dødfødsler er vanligere enn tidlige svangerskapstap.

Heterozygot mangel på plasmaprotein S predisponerer for venøs tromboembolisme og ligner på protein C-mangel innen genetikk, prevalens, laboratorietesting, behandling og forebygging. Homozygot protein S-mangel kan forårsake neonatal purpura fulminans, som klinisk ikke kan skilles fra homozygot protein C-mangel. Ervervet protein S- (og protein C-) mangel oppstår ved disseminert intravaskulær koagulasjon, warfarinbehandling og administrering av L-asparaginase. Diagnosen stilles ved påvisning av totalt og fritt protein S-antigen. (Fritt protein S er formen som ikke er assosiert med C4b-protein.)

Symptomer av protein S-mangel

Symptomer hos pasienter med heterozygot protein S-mangel og mildt redusert protein S-aktivitet kan variere i alvorlighetsgrad. Nesten halvparten av alle individer med protein S-mangel utvikler symptomer før fylte 55 år.[ 14 ] Venøse trombotiske hendelser (VTE), inkludert parenkymale tromber, dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) og en predisposisjon for DIC, er vanlige kliniske manifestasjoner, og noen pasienter opplever også cerebral, splanknisk eller aksillær venetrombose. Hos noen kvinner kan fostertap være den eneste manifestasjonen av protein S-mangel. Omtrent halvparten av disse tilbakevendende VTE-episodene forekommer i fravær av generelle risikofaktorer for trombose. Variasjon i risikoen for trombotiske hendelser hos bærere av protein S-mutasjoner kan skyldes ulike funksjonelle konsekvenser av PROS1-mutasjoner, ufullstendig penetrans av genet, eksponering for trombotiske risikofaktorer og miljømessige eller andre genetiske påvirkninger. [ 15 ] En familiehistorie med trombose tyder på arvelig trombofili. Trombose før fylte 55 år eller tilbakevendende trombose tyder på en arvelig trombofil tilstand som protein S-mangel.

Alvorlig protein S-mangel, som skyldes medfødte homozygote mutasjoner, manifesterer seg hos nyfødte kort tid etter fødselen og har et karakteristisk purpura fulminans-mønster. Berørte individer overlever sjelden inn i barndommen uten tidlig diagnose og behandling.

Diagnostikk av protein S-mangel

Diagnostisk testing for protein S-mangel utføres ved hjelp av funksjonelle analyser, inkludert koagulasjonstester og enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA), for å bestemme protein S-aktivitetsnivåer.[ 16 ]

S-antigenprotein

Protein S-antigen kan detekteres som totalt antigen eller fritt protein S-antigen. Den frie formen av protein S er funksjonelt aktiv. Både fritt og totalt protein S kan måles med ELISA.

Funksjonelt protein S

Funksjonelle analyser for protein S er indirekte og er avhengige av forlengelsen av blodkoagulasjon på grunn av dannelsen av aktivert protein C (APC) og dets funksjon i analysen.

Mange tilstander reduserer nivået av protein S i blodet, både i antigen- og funksjonstester. Disse inkluderer:

• Vitamin K-mangel.
• Leversykdom.
• Antagonisme med warfarin reduserer protein S-nivåene.
• Akutt trombose.
• Svangerskap.

Plasmaprotein S-nivåer varierer med alder, kjønn og genetiske eller ervervede faktorer som hormonstatus eller lipidmetabolisme.[ 17 ] Totale og fritt protein S-nivåer er lavere hos kvinner enn hos menn, selv om totale protein S-nivåer øker med alderen, og dette er mer uttalt hos kvinner på grunn av hormonelle abnormiteter. Fritt protein S-nivåer påvirkes ikke av alder. Viktigst av alt kan falskt lave funksjonelle protein S observeres hos pasienter med faktor V Leiden, en lidelse som svekker protein C-funksjonen. Flere nye kommersielle analyser er tilgjengelige for nøyaktig å oppdage protein S-mangel i faktor V Leiden etter fortynning av testplasmaet.[ 18 ],[ 19 ]

Protein S-mangel klassifiseres av International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) i tre fenotyper basert på fritt og totalt protein S-antigen og funksjonell S-proteinaktivitet, som omtalt i etiologidelen.

Type 2-mangel er sjelden. Type 1 og 3 er de vanligste.

Totale protein S-tester har utmerkede resultater, men kan ikke påvise protein S-mangel type 2 og 3. Fritt protein S-analyser kan være et nyttig alternativ, selv om de mangler reproduserbarhet. Måling av APC-kofaktoraktivitet kan brukes som en indirekte indikator på protein S-mangel, selv om disse analysene har en høy falsk positiv rate.

Mutasjonsanalyse av PROS1-genet kan være viktig i diagnostiseringen av protein S-mangel, og ISTH opprettholder et register over dokumenterte mutasjoner.

Hemostaseanalyse (i henhold til ISTH): Diagnose av PROS1-mutasjoner utføres ved hjelp av DNA-sekvensering eller polymerasekjedereaksjon (PCR)-amplifisering og analyse etterfulgt av gelelektroforese.

Behandling av protein S-mangel

Pasienter med protein C- og S-mangel er refraktære mot natriumheparin og platehemmere. Ved akutte trombotiske komplikasjoner er imidlertid bruk av natriumheparin og deretter lavmolekylære hepariner berettiget. Ferskfrossen plasma i kombinasjon med natriumheparin brukes som kilde til protein C og S. Warfarin brukes i lang tid utenfor graviditet ved trombofili.

Protein S-mangel behandles for akutt venøs tromboembolisme. Hos asymptomatiske bærere uten trombotiske hendelser kan profylakse brukes. Behandling av akutt trombose er den samme som for alle akutte episoder med venøs tromboembolisme, avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og hemodynamisk stabilitet. Behandling av VTE består av antikoagulasjonsbehandling som heparin (lavmolekylært heparin eller ufraksjonert), en vitamin K-antagonist eller en direkte oral antikoagulant (DOAC). Initial heparinbehandling kan inkludere intravenøs ufraksjonert heparin eller subkutant lavmolekylært heparin (LMWH). Heparin bør gis i minst fem dager, etterfulgt av en vitamin K-antagonist eller en direkte oral antikoagulant (DOAC). [ 20 ]

Pasienter med medfødt protein S-mangel får vanligvis antikoagulasjonsbehandling over en lengre periode inntil koagulasjonsaktiviteten har stabilisert seg i minst to sammenhengende dager. Profylaktisk antikoagulasjon med warfarin fortsettes i 3–6 måneder etter den trombotiske hendelsen og bør forlenges hos pasienter med samtidig blødningsforstyrrelser.[ 21 ] Livslang behandling anbefales hvis den første trombotiske episoden er livstruende eller oppstår på flere eller uvanlige steder (f.eks. hjernevener, mesenteriske vener). Livslang antikoagulasjon anbefales ikke hvis den trombotiske hendelsen utløses av en større hendelse (traume, kirurgi) og trombosen ikke er livstruende eller involverer flere eller uvanlige steder.

Profylaktisk behandling bør også gis til pasienter med protein S-mangel som er utsatt for risikofaktorer for trombotiske hendelser, som flyreiser, kirurgi, graviditet eller lengre perioder med immobilisering. Under graviditet bør pasienter i første trimester eller etter 36 uker behandles med lavmolekylært heparin i stedet for warfarin for å redusere risikoen for blødning hos fosteret og moren.[ 22 ]