Hormonbehandling for prostatakreft

Hormonbehandling for prostatakreft foreskrives i de tidlige stadiene av sykdommen, ved tilbakefall, og også til unge pasienter både som en del av en kombinasjonsbehandling og som en uavhengig metode.

Så tidlig som i 1941 ble den hormonelle naturen til prostatakreft (PCa) fastslått, siden kastrering og innføring av østrogener bremset utviklingen av metastatiske svulster. Siden den gang har antiandrogenbehandling blitt ansett som grunnlaget for behandling av sene stadier av PCa. Behandlingsregimer og -skjemaer er imidlertid ikke klart definert.

Selv om hormonbehandling for prostatakreft har gode symptomatiske effekter, er det ikke bevist at det påvirker overlevelse.

Vekst og funksjon av prostata krever stimulering av androgener. Testosteron, som ikke er kreftfremkallende, øker spredningen av tumorceller. De fleste androgenene produseres av testiklene, og bare 5–10 % av androgenene (androstendion, dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteronsulfat) produseres av binyrene. Utskillelsen av androgener reguleres av hypothalamus-hypofyse-gonadale systemet. Gonadotropinfrigjørende hormon som skilles ut av hypothalamus stimulerer frigjøringen av luteiniserende og follikkelstimulerende hormon fra den fremre hypofysen. Under påvirkning av luteiniserende hormon syntetiserer Leydig-cellene i testiklene testosteron. I cellene i prostata, under påvirkning av 5α-reduktase, omdannes det til dihydrotestosteron, som overgår testosteron i androgen aktivitet med 10 ganger. I perifert vev katalyserer aromatase omdannelsen av testosteron til østradiol, og begge gir negativ tilbakemelding, som hemmer utskillelsen av luteiniserende hormon. I fravær av androgener gjennomgår prostataceller apoptose (programmert død). Antiandrogenbehandling refererer til enhver behandling som forstyrrer virkningen av androgener.

Androgeners virkning kan forstyrres ved å undertrykke utskillelsen i testiklene (ved hjelp av kirurgisk eller medisinsk kastrering) eller ved å blokkere androgenreseptorer i prostata (ved hjelp av antiandrogener). En kombinasjon av disse metodene er mulig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikasjoner for hormonbehandling for prostatakreft

Indikasjon	Berettigelse
Kastrering
Fjernmetastaser; det er symptomer	Reduksjon av symptomer og reduksjon av risikoen for alvorlige komplikasjoner (ryggmargskompresjon, patologiske frakturer, urinveisobstruksjon, ekstraossøse metastaser)
Fjernmetastaser; ingen symptomer	Senke progresjonen og forhindre tilhørende symptomer og komplikasjoner
Metastase til lymfeknutene	Forlengelse av overlevelse og tilbakefallsfri periode
Lokalt avanserte svulster	Senker progresjonen
Antiandrogener
Kortkurs	Redusere risikoen for eksaserbasjon ved oppstart av behandling med gonadotropinfrigjørende hormonanaloger
Monoterapi (for ikke-steroide antiandrogener)	Et alternativ til kastrering for lokalt avanserte svulster

Ved fjernmetastaser er median overlevelse 28–53 måneder, bare 7 % av pasientene overlever i 10 år. Prognosen avhenger av initialt PSA-nivå, Gleason-indeks, antall metastaser og forekomst av beinsmerter. Ved T3–4 _M0M0- svulster _overstiger median _overlevelse ofte 10 år.

Ved langvarig hormonbehandling for prostatakreft, spesielt hos relativt unge pasienter som er seksuelt aktive, er toleranse for behandlingen av avgjørende betydning. I denne forbindelse rettes det økende oppmerksomhet mot monoterapi med ikke-steroide androgener (bicalutamid), som gjør det mulig å opprettholde normale testosteronnivåer og har moderate bivirkninger.

Bivirkningene av langvarig antiandrogenbehandling har vært kjent lenge. Noen av dem reduserer livskvaliteten (spesielt hos unge pasienter) og forverrer forløpet av samtidige sykdommer i alderdommen.

Orkiektomi

Kirurgisk kastrering regnes fortsatt som «gullstandarden» som andre typer hormonbehandling for prostatakreft sammenlignes med. Bilateral orkiektomi reduserer testosteronnivåene med 95 %, men ikke til null. Orkiektomi – vanlig eller subkapsulær (med bevaring av tunica albuginea og epididymis) – er en enkel operasjon, praktisk talt uten komplikasjoner og utføres enkelt under lokalbedøvelse. Den største ulempen med orkiektomi er det psykologiske traumet, som gjør at noen menn ikke er klare til å godta en slik operasjon. I de senere år har orkiektomi blitt brukt sjeldnere, noe som skyldes tidlig diagnose og utvikling av ikke mindre effektive kastreringsmedisiner.

Østrogener i prostatakreft

Østrogener undertrykker utskillelsen av gonadotropinfrigjørende hormon, akselererer inaktiveringen av androgener og har ifølge eksperimentelle data en direkte cytotoksisk effekt på prostataepitelet. Dietylstilbestrol brukes vanligvis. Tidligere ble det anbefalt å foreskrive det med 5 mg/dag oralt, men på grunn av dannelsen av metabolitter under den første passasjen gjennom leveren, noe som forårsaket trombose, oppsto ofte kardiovaskulære komplikasjoner (hovedårsaken til høy dødelighet). Det ble forsøkt å foreskrive dietylstilbestrol med 3 og 1 mg/dag. Når det gjelder effektivitet, var det sammenlignbart med orkiektomi, men risikoen for komplikasjoner var fortsatt betydelig høyere. I denne forbindelse, etter oppdagelsen av antiandrogener og gonadotropinfrigjørende hormonanaloger, mistet dietylstilbestrol sin popularitet.

Tre faktorer har spilt en rolle i den fornyede interessen for østrogener:

• østrogener forårsaker ikke osteoporose og kognitiv svikt (i motsetning til gonadotropinfrigjørende hormonanaloger);
• hyppigheten av remisjoner (reduksjon i nivået av PSL) mot bakgrunnen av bruk av dietylstilbestrol og dietylstilbestroldifosfat når 86%;
• Østrogenreseptorer involvert i patogenesen av svulster er blitt oppdaget.

For å redusere bivirkningene av østrogener på det kardiovaskulære systemet, anbefales det å administrere dem parenteralt (ved å omgå leveren) og kombinere dem med hjertebeskyttende midler. I en skandinavisk studie som inkluderte 917 pasienter og sammenlignet effektiviteten av intramuskulær administrering av polyøstradiolfosfat og flutamid med orkiektomi eller triptorelinbehandling, var overlevelse og risiko for død av kardiovaskulære sykdommer den samme, selv om polyøstradiolfosfat forårsaket kardiovaskulære komplikasjoner mye oftere. Ved tillegg av lave doser warfarin (1 mg/dag) eller acetylsalisylsyre (75–100 mg/dag) til dietylstilbestrol (1–3 mg/dag), forble risikoen for kardiovaskulære sykdommer og lungeemboli høy.

Metaanalyse bekreftet den samme effekten av dietylstilbestrol og orkiektomi, men bivirkninger som oppstår selv ved forskrivning av lave doser av legemidlet forhindrer utbredt bruk. Avslutningsvis kan det sies at det er behov for ytterligere studier for videre bruk av østrogener som førstelinje hormonbehandling for prostatakreft.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropinfrigjørende hormonanaloger ved prostatakreft

Langtidsvirkende GnRH-analoger (buserelin, goserelin, leuprorelin og triptorelin) har blitt brukt i omtrent 25 år og er for tiden den viktigste formen for hormonbehandling for prostatakreft.

Disse legemidlene administreres én gang hver 1., 2. eller 3. måned. De stimulerer hypofysens gonadotropinfrigjørende hormonreseptorer og forårsaker en kortvarig utskillelse av luteiniserende hormon, follikkelstimulerende hormon og testosteron (2–3 dager etter den første injeksjonen; virkningsvarighet – til slutten av den første uken). Langtidsbehandling reduserer antallet gonadotropinfrigjørende hormonreseptorer og undertrykker til slutt produksjonen av de ovennevnte hormonene. Testosteronnivåene faller til postkastrasjonsnivåer etter 2–4 uker, men denne effekten er fraværende hos 10 % av pasientene.

I følge metaanalysen er GnRH-analoger like effektive som orkiektomi og dietylstilbestrol. Indirekte sammenligninger viser at alle legemidler i denne gruppen er likeverdige.

For tiden er GnRH-analoger standard type hormonbehandling for prostatakreft, ettersom de ikke har ulempene med orkiektomi (kirurgi, psykisk traume) og dietylesterol (kardiotoksisitet). Deres største ulempe er risikoen for forverring på grunn av kort testosteronfrigjøring: økt beinsmerter, ryggmargskompresjon, urinrørsobstruksjon (opp til nyresvikt), infarkt, lungeemboli (på grunn av økt blodpropp). Imidlertid forekommer de aller fleste forverringer hos en liten gruppe pasienter (4-10 %) med M1-svulster _som har massive, klinisk uttrykte beinmetastaser. Mye oftere observeres kun en asymptomatisk økning i PSA-nivåer eller patologi i beinscintigrafi. Samtidig administrering av antiandrogener reduserer risikoen for forverring betydelig, men utelukker den ikke fullstendig. Antiandrogener foreskrives fra dagen for administrering av gonadotropinfrigjørende hormonanalog og seponeres etter 2 uker. Hvis det er risiko for ryggmargskompresjon, utføres umiddelbar testosteronreduksjon ved bruk av orkiektomi eller gonadotropinfrigjørende hormonantagonister.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropinfrigjørende hormonantagonister ved prostatakreft

Disse legemidlene konkurrerer med gonadotropinfrigjørende hormon om reseptorene i hypofysen og reduserer umiddelbart nivået av luteiniserende hormon, follikkelstimulerende hormon og testosteron. Sammen med denne viktige fordelen er antagonister ikke uten ulemper; mange av dem forårsaker livstruende allergiske reaksjoner, og langtidsvirkende legemidler er ikke utviklet.

Sammenligning av GnRH-antagonisten abarelix med leuprorelin og en kombinasjon av leuprorelin og bicalutamid viste lignende reduksjoner i testosteron- og PSA-nivåer (uten en forbigående økning). Bivirkninger (inkludert allergiske reaksjoner) er sammenlignbare med alle legemidler. Langtidsresultater av bruken er ennå ikke oppnådd. Abarelix har nylig blitt godkjent for bruk i USA, men bare i tilfeller der metastatiske lidelser gjør annen behandling umulig.

Antiandrogener for prostatakreft

Antiandrogener konkurrerer med testosteron og dihydrotestosteron om binding til androgenreseptorer, noe som fører til apoptose av tumorceller. Det finnes ikke-steroide, eller rene (nilutamid, flutamid, bicalutamid), og steroide antiandrogener (diproteron, megestrol, medroksyprogesteron). Hvis førstnevnte bare blokkerer androgenreseptorer og ikke reduserer testosteronnivået (noen ganger øker det til og med litt), har sistnevnte også en progestogen effekt, som undertrykker hypofysens sekretoriske aktivitet.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroide antiandrogener

Steroidantiandrogener er syntetiske analoger av hydroksyprogestin, androgenreseptorblokkere. I tillegg har de en progestogen effekt, undertrykker de frigjøringen av luteiniserende og follikkelstimulerende hormoner og hemmer binyrefunksjonen. Megestrol i høye doser har en cytotoksisk effekt.

Reduksjonen i testosteronnivåer som oppstår ved bruk av steroide antiandrogener fører til impotens, redusert libido og noen ganger gynekomasti. I tillegg er lever- og kardiovaskulære dysfunksjoner mulige (risikoen for dette er så høy som 40 % ved bruk av cyproteron).

Cyproteron er det første legemidlet som ble brukt mye i denne gruppen. I den eneste studien som sammenlignet det med medisinsk kastrering, var overlevelsen betydelig lavere med cyproteron enn med goserelin.

En studie som sammenlignet monoterapi med forskjellige antiandrogener (EOCTC-30892) inkluderte 310 pasienter og viste lignende overlevelse med cyproteron og flutamid med en median oppfølgingstid på 8,6 år.

Ikke-steroide antiandrogener

Antiandrogenbehandling er mulig i monoterapimodus, ettersom pasientene tolererer det bedre enn kastrering. Angioandrogener reduserer ikke testosteronnivåene, noe som forhindrer svakhet, osteoporose og tap av seksuell lyst hos pasienter.

Gynekomasti, smerter i brystvortene og hetetokter forekommer like ofte med bicalutamid og flutamid, men andre bivirkninger er mindre vanlige med bicalutamid enn med flutamid.

Flutamid som monoterapi har blitt studert i over tjue år, men det er ikke utført studier for å bestemme den mest effektive dosen av legemidlet. De aktive metabolittene av flutamid har en halveringstid på 5–6 timer, og for å opprettholde terapeutiske konsentrasjoner foreskrives legemidlet 3 ganger daglig (daglig dose – 750 mg).

Hovedfordelen med flutamid er bevaring av ereksjon hos 80 % av pasientene. Imidlertid kan ikke mer enn 20 % av pasientene leve et seksuell liv etter 7 år fra behandlingsstart.

Overlevelse med flutamid-monoterapi er lik den med orkiektomi eller kombinasjonshormonbehandling for prostatakreft. Spesifikke bivirkninger av flutamid inkluderer diaré og økte leverenzymer; dødsfall som følge av leversvikt er rapportert.

Bikalutamid ble initialt gitt som monoterapi med 50 mg/cyr (ofte i kombinasjon med GnRH-analoger), noe som reduserte overlevelsen med 3 måneder sammenlignet med kastrering. Ved en dose på 150 mg/dag fører bikalutamid til en reduksjon i PSA-nivåer i samme grad som kastrering, uten forverring av toleransen. Bikalutamid som monoterapi (150 mg/dag) ble sammenlignet med kirurgisk og medisinsk kastrering i to store studier med 1435 pasienter.

Ved metastatiske svulster var bicalutamid dårligere enn kastrering, men median overlevelse skilte seg bare med 6 uker. Ytterligere analyser viste at kastrering bare var mer effektivt hos pasienter med svært høye PSA-nivåer ved baseline (mer enn 400 ng/ml). Ved lokalt avanserte svulster endret ikke overlevelsen seg signifikant.

Ifølge en stor studie (Early Prostate Cancer Programme), som inkluderte 8113 pasienter uten fjernmetastaser, reduserte tillegg av bicalugamid i en dose på 150 mg/dag til standardbehandling (prostatektomi, strålebehandling eller dynamisk observasjon) risikoen for progresjon eller tilbakefall med 42 % (median oppfølgingstid - 3 år). Da medianen nådde 5,4 år, ble effekten av bicalugamid i lokalt avanserte svulster enda mer uttalt, men hos pasienter med lokaliserte svulster var overlevelsen med bicalugamid lavere enn med placebo.

Dermed fungerer bicalutamid i høye doser som et alternativ til kastrering ved lokalt avanserte svulster og i noen tilfeller ved metastatiske svulster, men det er ikke foreskrevet for lokaliserte prosesser.

Kombinasjonshormonbehandling for prostatakreft

Kastrering reduserer testosteronnivået med 95 %, men det finnes binyrebarkandrogener som omdannes til dihydrotestosteron i prostata. Tillegg av antiandrogener (kombinert hormonbehandling eller maksimal androgenblokade) kan eliminere denne effekten.

Sammenlignet med kastrering øker kombinasjonshormonbehandling for prostatakreft 5-års overlevelse med mindre enn 5 %.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kombinasjon av antiandrogener med finasterid

Finasterid (5α-reduktasehemmer) reduserer nivået av dihydrotestosteron i prostata, og antiandrogener blokkerer bindingen av sistnevnte til reseptorer. Testosteronnivået i blodet forblir normalt, noe som forbedrer toleransen for behandlingen (potensen opprettholdes). Kombinasjonen av finasterid og androgener er spesielt egnet for de pasientene som legger stor vekt på livskvalitet. Det finnes imidlertid ingen langsiktige resultater eller data fra randomiserte studier ennå, så denne behandlingen er eksperimentell.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitterende hormonbehandling for prostatakreft

Antiandrogenbehandling klarer ikke å eliminere alle tumorceller, og før eller siden (etter omtrent to år) utvikler tumoren resistens mot hormonbehandling. I følge eksperimentelle data kan resistens utvikles svært tidlig på grunn av tilpasning av tumorstamceller. Teoretisk sett, hvis hormonbehandlingen stoppes før resistente celler utvikler seg, vil videre tumorvekst kun støttes av hormonavhengige stamceller, og gjenopptakelse av hormonbehandling vil igjen føre til remisjon. Avbrudd i hormonbehandling kan dermed bremse utviklingen av resistens. I tillegg vil slik behandling tolereres bedre av pasientene. I innledende studier hadde intermitterende hormonbehandling for prostatakreft en symptomatisk effekt og reduserte PSA-nivåer i samme grad som kontinuerlig kombinasjonshormonbehandling, men randomiserte studier er ennå ikke fullført. Selv om denne metoden er mye brukt i forskjellige pasientgrupper, bør den fortsatt anses som eksperimentell.

Forsinket hormonbehandling for prostatakreft

Til dags dato er det ikke fastslått hvilket tidspunkt det optimale tidspunktet for å starte hormonbehandling, samt hvilken effekt det har å utsette den (til symptomer på progresjon) på livskvalitet og overlevelse ved inoperable svulster.

Ifølge rapporten fra Office for Health Care Quality Improvement (USA) øker tidlig hormonbehandling bare overlevelsen i noen tilfeller der det var den viktigste behandlingsmetoden, men totalt sett er det ingen pålitelige forskjeller. Umiddelbar hormonbehandling for prostatakreft reduserte risikoen for progresjon og tilhørende komplikasjoner betydelig, men hadde liten effekt på overlevelse. 5-års overlevelse og risiko for død fra svulsten skilte seg ikke signifikant, og 10-års overlevelse var bare 5,5 % høyere. Gitt disse dataene gir ikke American Society of Clinical Oncology anbefalinger om tidspunktet for oppstart av hormonbehandling. Ifølge en rekke studier forlenger samtidig og adjuvant hormonbehandling mot bakgrunn av stråling tiden til progresjon og overlevelse betydelig sammenlignet med stråling og forsinket hormonbehandling ved sykdomsprogresjon.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Bivirkninger av antiandrogenbehandling

Beskrivelse	Forebygging og behandling
Kastrering
Tap av seksuell lyst, erektil dysfunksjon	Fosfodiesterase type 5-hemmere (sildenafil), intrakavernøse injeksjoner, vakuumanordninger
Hetetokter (hos 55–80 % av pasientene)	Dietylstilbestrol, cyproteron, venlafaksin, klonidin
Gynekomasti og smerter i brystvortene (fordøyelsesstilbestrol - 49–80 % av pasientene; kastrering - 10–20 % av pasientene; kastrering + antiandrogener - 50 % av pasientene)	Profylaktisk stråling, mastektomi, tamoksifen, aromatasehemmere
Fedme	Fysisk aktivitet
Muskelatrofi	Fysisk aktivitet
Anemi (alvorlig - hos 13 % av pasientene med kombinert hormonbehandling)	Epoetin-ß
Osteoporose (unntatt dietylstilbestrol)	Fysisk aktivitet kalsium, vitamin D, difosfonater
Redusert intelligens (unntatt dietylstilbestrol)	Fysisk aktivitet, kalsium, vitamin D, difosfonater
Østrogener
Hjerte- og karsykdommer (hjerteinfarkt, hjertesvikt, hjerneslag, dyp venetrombose, lungeemboli)	Parenteral administrering av antikoagulantia
Antiandrogener
Steroider redusert libido erektil dysfunksjon, gynekomasti (sjelden)	Fosfodiesterase type 5-hemmere (sildenafil), intrakavernøse injeksjoner, vakuumanordninger Profylaktisk strålebehandling av mastektomi, tamoksifen, aromatasehemmere
Ikke-steroide: gynekomasti (49–66 % av pasientene), smerter i brystvortene (40–72 %), hetetokter (9–13 %)	Profylaktisk stråling, mastektomi, tamoksifen aromatasehemmere, dietylstilbestrol, cyproteron, venlafaksin, klonidin

Livskvalitet under hormonbehandling for prostatakreft er ikke tilstrekkelig studert. Det første forsøket på å få en subjektiv vurdering av pasientens fysiske tilstand ble gjort av D.A. Karnovsky (1947), som foreslo en indeks for å vurdere livskvaliteten hos pasienter med prostatakreft. Dette er en sammenfattende indikator på funksjonen til pasientens organer og systemer, som muliggjør en objektiv vurdering av behandlingens effektivitet og sikkerhet, og fungerer også som et prognostisk kriterium for forløpet av prostatakreft. Graderingsområdet er fra 100 % (normal tilstand, ingen tegn eller symptomer på sykdommen) til 0 (død).

Kombinasjonen av orkiektomi og flutamid forverrer livskvaliteten sammenlignet med orkiektomi og placebo, noe som er assosiert med forekomst av emosjonelle forstyrrelser og diaré.

Umiddelbar hormonbehandling for prostatakreft (orkiektomi, gonadotropinfrigivende hormonanaloger eller kombinasjonsbehandling) forverrer livskvaliteten sammenlignet med utsatt behandling på grunn av utvikling av svakhet, emosjonelle forstyrrelser og redusert ytelse.

Når pasienter behandles med gonadotropinfrigivende hormonanaloger (uavhengig av stadium), rapporterer de oftere dårlig helse, angst og har mindre sannsynlighet for å oppleve en positiv effekt av behandlingen enn etter orkiektomi.

Når man sammenlignet hormonbehandling for prostatakreft (leuprorelin, goserelin eller cyproteron) med dynamisk observasjon i de sene stadiene av sykdommen, forårsaket behandlingen oftere impotens og redusert intelligens, men emosjonelle forstyrrelser ble vanligvis observert mot bakgrunnen av bruk av cyprogeron®.

I en randomisert studie som sammenlignet effekten av bicalutamid og kastrering, ble livskvaliteten vurdert. Ti parametere ble vurdert: seksuell lyst, ereksjon, ytelse, humør, energi, kommunikasjon, aktivitetsbegrensning, smerte, varighet av sengeleie og generell velvære. Observasjonsperioden var ett år. Både ved fjernmetastaser og lokalt avanserte svulster reduserte bicalutamid ytelse og seksuell lyst mindre enn kastrering. Ytterligere analyser viste at pasienter som var seksuelt aktive før studien oftere opprettholdt seksuell lyst og en følelse av attraktivitet mens de tok bicalutamid. Det er kjent at motorisk terapi med bicalutamid (i motsetning til medikamentell kastrering) bidrar til å unngå utvikling av osteoporose. De vanligste bivirkningene av antiandrogener er gynekomasti og smerter i brystvortene (hos 66 og 73 % av pasientene mens de tok bicalutamid). Forekomsten av disse er forbundet med et brudd på balansen mellom androgener og østrogener i melkekjertlene. Pasientene tolererer disse symptomene ganske lett og krever sjelden seponering av behandlingen. De stoppes vanligvis ved strålebehandling av brystkjertelområdet, noen ganger utføres det rett før utnevnelse av antiandrogener.

Når det gjelder kostnadseffektivitet, er orkiektomi bedre enn andre metoder (spesielt hvis den utføres når symptomer assosiert med metastase oppstår). Den gir den lengste perioden med relativt full levetid. Den minst fordelaktige metoden er kombinert hormonbehandling, som øker overlevelsen når den forskrives og er svært kostbar økonomisk.

I de sene stadiene av sykdommen bremser hormonbehandling for prostatakreft utviklingen av prostatakreft, forhindrer komplikasjoner og har en symptomatisk effekt; økt overlevelse er ikke bevist. Orkiektomi og ulike typer medikamentell kastrering (gonadotropinfrigjørende hormonanaloger, dietylstilbestrol) er like effektive i dette tilfellet.

Ved lokalt avanserte svulster er ikke-steroide antiandrogener som monoterapi like effektive som kastrering.

Kombinasjonen av kastrering og ikke-steroide antiandrogener (kombinert hormonbehandling for prostatakreft) øker overlevelsen noe, men er vanskelig for pasientene å tolerere.

Effektiviteten av intermitterende hormonbehandling for prostatakreft og kombinert bruk av antiandrogener med finasterid er ikke bevist.

I senere stadier reduserer umiddelbar oppstart av hormonbehandling risikoen for progresjon og tilhørende komplikasjoner (sammenlignet med forsinket hormonbehandling).

Overvåking under hormonbehandling

Hovedindikasjonene for hormonbehandling er lokalt avanserte og metastatiske svulster.

Observasjon utføres for å vurdere behandlingens effektivitet, korrekt overholdelse av resepter, påvisning av bivirkninger og forskrivning av symptomatisk behandling ved progresjon av prosessen. Det er nødvendig å tydelig definere indikasjonene for ytterligere studier, siden implementeringen av dem i mange tilfeller ikke er berettiget. Regelmessig undersøkelse er nødvendig ved videreføring av behandlingen ved sykdomsprogresjon. Observasjonsskjemaet for hormonbehandling av prostatakreft er ikke regulert.

PSA-nivået er en praktisk markør for å vurdere forløpet av metastatiske svulster, mer pålitelig enn aktiviteten til sur fosfatase. Mange studier er viet til den prognostiske verdien av det initiale nivået og reduksjonsraten i PSA-innhold. Det initiale nivået gjenspeiler forekomsten av prosessen, men ved lav differensiering produserer svulsten noen ganger ikke PSA. Remisjonsvarigheten bør ikke vurderes basert på denne indikatoren.

Overvåking av dynamikken i endringer i PSA-nivået (absolutte verdier etter 3 og 6 måneder, reduksjonstakt og minimumsnivå) lar oss evaluere effektiviteten av hormonbehandling for prostatakreft. PSA-nivået etter 3 og 6 måneder gjenspeiler prognosen, selv om det ikke anses som et absolutt kriterium. Pasienter med null PSA-nivå har størst sjanse for stabil remisjon mot bakgrunnen av hormonbehandling.

Etter oppnådd remisjon er regelmessig overvåking indisert for å oppdage symptomer på progresjon: ved fjernmetastaser oppstår de i gjennomsnitt etter 12–18 måneder. Systematisk bestemmelse av PSA-konsentrasjonen lar oss oppdage tidlige tegn på progresjon av prosessen: PSA-nivået øker vanligvis flere måneder før symptomene oppstår. PSA-innholdet gjenspeiler imidlertid ikke svulstens tilstand fullt ut. Hos 15–34 % av pasientene observeres tydelig progresjon med et normalt PSA-nivå. Dette kan forklares med at reduksjonen i PSA-nivåer under behandlingen ikke alltid er proporsjonal med reduksjonen i tumormasse. I tillegg øker hormonbehandling for prostatakreft andelen dårlig differensierte celler som produserer mindre PSA.

Bestemmelse av kreatininnivået gjør det mulig å oppdage urinveisobstruksjon, noe som krever nefrostomi eller stentplassering. En reduksjon i hemoglobinkonsentrasjon og en økning i leverenzymaktivitet kan indikere progresjon av prosessen eller forekomst av bivirkninger, noe som vil kreve en pause i behandlingen (leverskade er forårsaket av ikke-steroide antiandrogene legemidler).

Det bør tas i betraktning at hormonbehandling for prostatakreft fører til en reduksjon i hemoglobinnivået med gjennomsnittlig 20 %.

Studien av aktiviteten til alkalisk fosfatase og dens benisoenzym kan brukes til å oppdage benmetastaser, siden hormonbehandling ikke påvirker disse indikatorene. Det bør tas i betraktning at en økning i aktiviteten til alkalisk fosfatase kan være assosiert med osteoporose på bakgrunn av androgenmangel. I slike tilfeller er det nødvendig å bestemme aktiviteten til alkalisk fosfatase i benet.

Beinscintigrafi er ikke indisert hvis PSA-nivået er uendret og det ikke er symptomer på beinskade, siden en økning i PSA er et mer pålitelig tegn på progresjon. I tillegg kan tolkning av scintigrafiresultater være vanskelig, og forekomst av nye foci eller en økning i gamle i fravær av symptomer kan ikke være grunnlag for å endre behandling.

Dersom kliniske eller laboratoriedata indikerer sykdomsprogresjon, anbefales røntgen av thorax, ultralyd av lever, nyrer og TRUS. Ved fravær av symptomer utføres ikke disse studiene. Ved resistens mot hormonbehandling av prostatakreft velges undersøkelsesskjemaet individuelt.

Undersøkelsen utføres 3 og 6 måneder etter oppstart av hormonbehandling:

• i fravær eller tilstedeværelse av fjerne metastaser;
• resistens mot hormonbehandling for prostatakreft.

Hvis behandlingen er effektiv (reduksjon av symptomer, tilfredsstillende emosjonell tilstand, god toleranse for behandlingen og et fall i PSA-nivåer til under 4 ng/md), utføres undersøkelser hver 3.-6. måned.

Ved monoterapi med antiandrogene legemidler er hyppigere undersøkelse berettiget, siden avbrytelsen av behandlingen kan forbedre pasientens tilstand med prosessens fremgang.

Hvis sykdommen utvikler seg og det ikke er noen effekt av behandlingen, er det nødvendig å utarbeide en individuell undersøkelsesplan.

Kliniske retningslinjer for overvåking under hormonbehandling

En oppfølgingsundersøkelse utføres 3 og 6 måneder etter oppstart av hormonbehandling for prostatakreft. Den inkluderer måling av PSA-nivå, DRE, og en grundig analyse av symptomer for å bestemme effektiviteten og bivirkningene av behandlingen. Undersøkelsen kan suppleres med bestemmelse av nivået av hemoglobin, kreatinin og alkalisk fosfataseaktivitet.

Undersøkelsesplanen spesifiseres individuelt (med hensyn til symptomer, prognose og type behandling).

Hvis det ikke er metastaser og behandlingen er effektiv, utføres undersøkelse hver 6. måned.

Sykdomsprogresjon og manglende effekt krever en individuell undersøkelsesplan.

Røntgenundersøkelse er ikke indisert i fravær av symptomer på prosessprogresjon.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]