Patogenese av tuberkulose

Utviklingen av tuberkulær betennelse avhenger av kroppens reaktivitet og tilstanden til dets beskyttende krefter, virulensen av mykobakterie tuberkulose og varigheten av deres utholdenhet i lungene. Virkningen av ulike faktorer i den smittsomme prosessen kan forklare et bredt spekter av vev og cellulære responser i luftveiene, der spesifikke endringer kombineres med uspesifikke forandringer som på en eller annen måte påvirker manifestasjonen og utfallet av hovedprosessen.

Hvert trinn er en kompleks strukturell omordning av forskjellige kropps systemer og organer for respirasjon, er ledsaget av dyptgående endringer i metabolske prosesser, intensiteten av metabolske reaksjoner respiratorisk avdeling, reflektert på morphofunctional tilstand cellulære og ikke- cellulære elementer. Det er viktig å studere de tidligste mekanismene for utvikling av tuberkulosebetennelse etablert de siste årene.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Forstyrrelser av mikrosirkulasjon og tilstand av luftblodsperre

Allerede en dag etter intravenøs injeksjon av Mycobacterium tuberculosis i lungene til mus er det karakteristiske forandringer i mikrovaskulaturen: ekspansjonsprofiler kan observeres vaskulære kapillær nettverks sladzhirovanie erytrocytter parietal plassering polymorfonukleære leukocytter. Elektron-mikroskopisk analyse av den endoteliale foring av lungekapillærene observerte aktivering lyuminarnoy celleoverflaten, intracellulære ødem symptomer med opløsning micropinocytic vesikler og deres fusjon til store vakuoler. Land ødematøse, opplyst endotelial cytoplasma plasserer parusoobraznye fremspring som er dannet som varierer fra mengden og størrelsen av mikroblodkar. I noen tilfeller ble det observert delaminering lokalt på sine cytoplasmiske prosesser for å være basallaget, jevning den sistnevnte og løsner.

Uavhengig av administreringsmåten av Mycobacterium tuberculosis i alle modellforsøk i de første 3-5 dagene observert økning i blod-permeabilitet, som gjenspeiles av akkumulering av væske i interstitium, intracellulære ødem utvikling ikke bare endotelial men også alveolocytes type 1 (A1). Endringer påvirker deres cytoplasmiske prosesser hvor det er deler av den opplyste, ødematøse cytoplasma i stand til utbuling intraalveolar plass.

I feltet av Mycobacterium tuberculosis og generalisering av pneumonisk foci dannelsen av primære aggregater granulomatøs mononukleær og polymorfonukleære leukocytter A1 bestemt med sterkt fortykkede, noen ganger ødelagt cytoplasmiske prosesser, nakne deler av basalmembranen. I mange alveolocytter av type 2 (A2) oppstår hevelse av apikal mikrovilli. Ujevn utvidelse av mitokondriske profiler og det cytoplasmatiske nettverket. Hyperhydrering alveolar epiteliale områder ledsaget av frigjøring av fluid, plasmaproteiner og cellulære elementer i den inflammatoriske vnutrial-veolyarnoe plass.

Moderne studier av mikrosirkulasjon har gjort det mulig å etablere ledende rolle i det vaskulære systemet i utviklingen av de første faser av betennelse. Stimulert av cytokiner, utskiller endotelet biologisk aktive stoffer - klebende molekyler (selektintegriner). Forskjellige mediatorer (arachidonsyre metabolitter), og vekstfaktorer, oksygenradikaler, nitrogenoksyd, etc., for å sikre samvirket mellom endotel og polymorfonukleære leukocytter, så vel som mellom to andre cellulære elementer på betennelse. Det har blitt fastslått at L-selektin formidler den såkalte "rullende nøytrofil" -effekten. Er den første fasen av adhesjon av disse cellene til endotelet. En annen art av selektin er P-selektin - etter eksponering for endotelceller, blir histamin- eller oksygenmetabolitter translokert til overflaten deres, noe som letter adhesjonen av nøytrofiler. E-selektin er også påvist på overflaten av cytokinaktiverte endotelceller; han er involvert i prosessen med endotel-interaksjon av postkapillære venules med T-lymfocytter.

Cytokiner. Mono- og tildelt polynuclears forårsaker omlegging av cytoskjelettet av endotelceller, noe som resulterer i deres reduksjon og øke kapillær permeabilitet. I sin tur, den passasje-polymorf noyadernyh leukocytter gjennom veggen av blodkaret det kan være ledsaget av skader og øket gjennomtrengelighet for væske og plasma-proteiner og endringer i sammensetningen eller aktiviteten av adhesjonsmolekyler som resulterer i forbedret migrering av monocytter og lymfocytter, og gir videre utvikling av den inflammatoriske respons. Forekommer i luftveiene i respons til Mycobacterium tuberculosis, det påvirker alle strukturer i luft avdeling.

Under dannelsen og modning av tuberkulgranuler, dvs. I den andre fasen av utviklingen av en bestemt prosess, stiger forstyrrelser i strukturen av interalveolar septa. Ødem, celleproliferasjon og fibrillogenese i interstitiumet endrer signifikant den morfofunksjonelle tilstanden til respiratorisk epitel, spesielt nær fokus av den inflammatoriske reaksjonen. Krenkelser av betingelsene for mikromiljøet og vitale funksjoner av alveolocytter påvirker den funksjonelle tilstanden til den luftmematiske barrieren og gassutvekslingen av lungene negativt.

Sammen med de allerede nevnte endringene i interalveolar septa i ødemssonen, blir det lagt merke til de utprøvde ødeleggende endringene i alveolarepitelet, som i stor grad kan spores. De påvirker begge typer alveolocytter og har en retningsstilling - hevelse av intracellulære organeller, som fører til funksjonsforstyrrelse og deretter til celledød. Fragmenter av ødelagte alveolocytter. Inkludert A2, kan detekteres i intra-alveolært innhold. Her anordnet makrofag elementer polymorfonukleære leukocytter, så vel som en betydelig mengde av røde blodceller og eosinofiler, som reflekterer en høy permeabilitet i den kapillære nettverk. Blant de ødelagte cellene bestemmer filamentene av fibrin og deres konglomerater.

I alveolene, bevare luft, du kan også se tegn til hevelse i vev og cellestrukturer mezhalveolyarnyh partisjoner. Videre er det på overflaten av alveolære epitelial forekomme puzyreobrazovaniya prosesser som reflekterer de innledende stadier av nedbrytning blod-barrieren og "oversvømmelse" av alveolene. I sluttfasen av tuberkuløse inflammasjon observert en progressiv økning av degenerative og destruktive endringer i strukturelle komponenter i de terminale deler av lungen, spesielt i de områder av lunge parenchyma grenser caseous nekrotisk foci eller foci av tuberkulose lungebetennelse. Forstyrrelser av mikrocirkulasjonskanalen er utbredt.

Transcapillary passasje av blodplasmaproteiner muliggjør lett innføring i interstitium av sirkulerende immunkomplekser (CIC) for å lette utplassering i det begge immunologiske og sekundære immunopatologiske reaksjoner. Den sistnevnte rolle i patogenesen av tuberkulose er bevist, og den skyldes den intrapulmonale avsetningen av CEC. En defekt i fagocyt-systemet, en ubalanse i produksjonen av cytokiner. Regulere intercellulære interaksjoner.

Arealet av det pulmonale parenkym luft reduseres til en 30% cut-off område, dens seksjoner veksler med soner uttrykt intraalveolar ødem, atelektase og distelektaza, emphysematous utvidelse av alveolene. Til tross for den progressive karakter av ubehandlet tuberkulose betennelse, er det kompenserende og regenerative prosesser i de frie setene i lunge parenchyma. I henhold til vår forskning, i perifocal betennelse av den funksjonelle aktiviteten til A2 sonen er hovedsakelig rettet mot å opprettholde integriteten til det alveolare epitel, restaurering av populasjoner A1, den mest følsomme overfor virkningen av tuberkuløse prosessfaktorer. Det faktum at A2 deltar i prosessene for regenerering som en cellulær kilde til respiratorisk epitel, er nå universelt akseptert. På markerte økningen A2 proliferativ aktivitet i disse sonene avslørende 6-10 indikerer tilgrensende små alveolocytes - "renal vekst" som har den samme kjernestruktur godt utviklet, polyribosomes betydelig innhold i cytoplasma og mitokondrier lite antall sekresjonsgranuler. Noen ganger i disse cellene kan du se figurene av mitose. Samtidig er mellomliggende alveolocytter, som reflekterer transformasjonen av A2 i A1, ekstremt sjeldne. Opprettholdelse av en organfunksjon gassutveksling finner sted på grunn av forstørrelse av alveolære A2 formasjons og transformasjon vekst punkter A1 i fjerntliggende områder av lunge parenchyma. Her observeres de ultrastrukturelle tegnene til den aktive sekretoriske funksjonen av A2.

Disse dataene korrelerer med resultatene av elektronmikroskopisk undersøkelse av alveolært epitel i driftsmaterialet. Hos pasienter med helbredelse av tuberkuloseinfeksjon, dannes adenomatøse strukturer som ligner alveolære baner. Cellene som har dem, har en ultrastruktur av A2, som bevarer enkeltsekretoriske granuler. Det er karakteristisk at omdannelsen av A2 til A1 ikke forekommer (ingen alveolocytter av mellomliggende type er oppdaget), noe som ikke tillater å forholde disse strukturer til nyformede alveoler, som noen forfattere noterer.

Utvinningsprosesser av respiratorisk epitel, ble dannelsen alveolocytes overgang kun observert i de mer fjerntliggende lunge parenchyma, som definerer nodulære utvekster alveolocytes tilsvarende "nyre vekst". Her enten større gassutveksling funksjon av lungene, har blodbarrieren celle ultrastructure godt utviklet med mange micropinocytic vesikler.

Studiet av ulike modeller for tuberkuløs betennelse viste at utviklingen i lys av spesifikke betennelse assosiert ikke bare med visse destruktive endringer i luftavdeling direkte inn til sentrum av infeksjon, men det påvirker alle lunge parenchyma, der det er tegn på mikrosirkulasjon lidelser. økning av permeabilitet av blodkar i interalveolar septa. Med utviklingen av den inflammatoriske prosessen øker ødemfenomenene, noe som påvirker tilstanden til alveolocyttene, spesielt A1. Lumen av mange alveoler er delvis eller fullstendig fylt med væske og cellulære elementer av betennelse. Hypoksi og fibrotiske endringer interalveolar septa gassutveksling reflektert i blod barrierefunksjonen fører til åndedrettssvikt og død av forsøksdyrene.

[7], [8], [9], [10]

Rollen av makrofager i lungene

Lunge Makrofager er en enkelt komponent for alle kroppssystemene mononukleære fagocytter som stammer fra benmargen pluripotente stamceller. Når skille stamceller er produsert av monocytter forløpere - monoblasty og promonocyte. Monocytter sirkulerer i blodet og delvis ut i det interstitielle vev i lungene, der i noen tid kan være i en ikke-aktiv tilstand. I nærvær av indusere differensiering av de aktiveres, beveger seg til overflaten av åndedretts og bronkiale epitel, som passerer gjennom flere stadier av modning, blir henholdsvis i alveolære makrofager og bronkial. Hovedfunksjonen til disse cellene - absorpsjon - relatert til deres evne til å fagocytere fremmed materiale. Som en av faktorene, naturlig motstand, de gir beskyttelse i disse områdene i lungene, som er først til å komme i kontakt med bakterier og abiogene midler, dvs. Opprettholde steriliteten av epithelialforingen av lungene gjennom hele lengden. Mesteparten av det fremmede materialet, så vel som fragmenter av ødelagte cellekomponenter i det vesentlige fullstendig spaltet etter konjugering fagosomnoy makrofag vakuoler (Necrophagia, hemosiderophages) med lysosomer som inneholder proteolytiske enzymer. For lungemakrofager er karakterisert ved høyt innhold av sur fosfatase, ikke-spesifikk esterase, cathepsin, fosfolipase A2, og Krebs syklus enzymer, spesielt succinat. Samtidig vet vi at en rekke patogener av infeksjonssykdommer, særlig M. Tuberculosis, kan vedvare lenge i cytoplasma i alveolære makrofager, fordi de har meget resistente cellevegger, motsetter seg virkningen av lysosomale enzymer. I modellforsøk, i ubehandlede dyr, til tross for den uttalte aktivering av sur fosfatase og andre hydrolaser i cytoplasma i alveolære makrofager styrer observere viss proliferativ aktivitet av Mycobacterium tuberculosis og danningsmiddel kolonievidnyh små klaser.

Den lave mikrobicide aktiviteten til lungmakrofager er forbundet med organospesifikke egenskaper av fagocytter, siden de virker i et medium med høyt oksygeninnhold. Energiprosessene i deres cytoplasma støttes hovedsakelig av oksidativ fosforylering av lipoproteiner, hvor katabolismen er forbundet med en av de grunnleggende funksjonene til disse cellene som kommer inn i det pulmonale overflateaktive systemet. Utvinning av energi, lokalisering av oksidative prosesser påvirker mitokondrialsystemet, utviklingen av dette korrelerer med fagmaktens funksjonelle tilstand. Også her er superoksiddismutase, et antioksidant-forsvarsenzym som katalyserer dissmutasjonen av singlet oksygen dannet når elektroner passerer gjennom luftveiene. Dette skiller radikalt makrofager fra lungene fra polymorfonukleære leukocytter, som mottar oksygen og bioenergi hovedsakelig på grunn av glykolyse. I sistnevnte tilfelle forekommer splittelsen av substratet direkte i cytosolen, og det aktiverte oksygen og hydrogenperoksidet dannet av myeloperoksidase utgjør det viktigste bakteriedrepende potensial for virkning på bakteriene.

Lave biocide lungemakrofager kan ses på som en form for betaling for tilpasning til den virke aerobe betingelser. Selvfølgelig, derfor er bekjempelse av tuberkulose mykobakterier gjennomført sammen med polymorfonukleære leukocytter og monocytter eksudat (også kalt makrofag betennelse). Pathogenetically viktig at ikke alle lungemakrofager, grep Mycobacterium tuberculosis, fjernes fra lungeoverflateaktivt middel og en drift av bronkial sekret - noen av dem utviklet i mellomrommene, som er utgangspunktet for dannelsen av de karakteristiske cellegruppene - granulomer.

Komme inn i interstitium, rik på blodårer, makrofager i lungene med ufullstendig fagocytose begynner å produsere inflammatoriske cytokiner. Aktiverer det tilstøtende endotelet. På membranene til sistnevnte øker ekspresjonen av immunglobuliner, ved hjelp av hvilken selektiv adhesjon av monocytter utføres. Etter å ha forlatt karet, transformeres disse cellene til makrofager av ekssudat, som produserer inflammatoriske mediatorer, som tiltrekker ikke bare mono- men også polynukleære til fokus.

Samtidig kommer signalet for utviklingen av den granulomatøse reaksjon fra sensitiserte T-lymfocytter, effektorene av overfølsomhet av forsinket type, blant lymfocyttene. Som disse cellene begynner å produsere, faktoren som hemmer migrering av monocytter, og IL-2, har stor betydning for granulomogenese. De påskynder tilstrømningen og fikser monocytene i infeksjonsfokuset, regulerer deres transformasjon til fagocytiske, sekreterende og antigenpresenterende makrofager.

Det er nødvendig å understreke det. Som cellulære forsvarsmekanisme i åndedrettsorganene, mot inntrengning av organismen, granulomatøs reaksjon i tuberkuløs lungeinflammasjon slutt gjenspeiler svikt av mononukleære fagocytter i kampen mot Mycobacterium tuberculosis. Derfor, makrofager må hele tiden proliferere (øke antall av populasjonen) og differensiere i større fagocytter (for å forbedre kvaliteten proteoliea). Hva er gigantiske celler som fremmedlegemer. De phagosomes siste under et elektronmikroskop, kan man se ikke bare Mycobacterium tuberculosis, men også store apoptotiske celler og fragmenter av ødelagt polymorfonukleære leukocytter. På samme ultrastrukturelle tegn på proteolytisk aktivitet (graden av utvikling av det lysosomale apparat) i disse fagocytter per arealenhet av cytoplasma var ikke signifikant forskjellig fra den enkelt-kjerne. I denne henseende er lungemakrofager stadig tiltrukket gjennom midt polymorfonukleære leukocytter, som har en høyere biocid. Siste aktivering er ledsaget av frigjøring til det ekstracellulære miljø og et betydelig antall hydrolaser oksidanter, som fører til nedbrytning av vev. Dannelse av caseous masser i sentrum av fokuset.

De mest markante metabolske forstyrrelser som observeres hos pasienter med akutt progressive former av lungetuberkulose, som opptrer med en overvekt av eksudativ og alternative inflammatorisk respons, med over progressive former av lungetuberkulose er karakterisert, som regel uttrykt T-celle immunsuppresjon. Undertrykkelse av T-celleimmunitet, alvorlig lymfopeni føre til ødeleggelse av celle-celleinteraksjoner, inhibering av granulomatøse reaksjoner.

Mangel på aktiverte monocytter og lymfocytter, kombinert med morfofunksjonell insuffisiens, kan være en konsekvens av økt apoptose. Ubalansen av cytokiner som oppstår i slike tilfeller kan tjene som en markør for en defekt i immunsystemet. Prosessen med apoptose har karakteristiske morfologiske egenskaper: kromatinkondensasjon i nukleærmembranen, nedbryting av nukleolus, dannelse av cellulære fragmenter (apoptotiske legemer) og fagakytose av makrofager.

Med de trekk som virker lungemakrofager er assosiert ikke bare deres evne til fagocytose, men også til utvikling av et stort antall cytokiner som kreves for aktivering og regulering av mange ekstracellulære reaksjoner og prosesser som finner sted i Arne tuberkuløse betennelse. Med deres hjelp utføres selvregulering av fornyelse og differensiering av mononukleære, intercellulære interaksjoner oppbygges under betingelser av en bestemt prosess og regenerering.

Universell mediator av intercellulære interaksjoner er IL-1, målet for hvilke er lymfocytter, polymorfonukleære leukocytter, fibroblaster. Endotelcellytter og andre cellulære elementer. I dette tilfellet er sekretorisk funksjon av lungmakrofager bygget på selvreguleringsprinsippene, når den samme cellen sikrer ikke bare regulatorer av ekstracellulære prosesser, men inhibitorer som blokkerer deres handling. Sekretoriske makrofager i deres ultrastrukturelle organisasjon er signifikant forskjellig fra fagocytisk. De inneholder sjelden phagosome vacuoles og sekundære lysosomer, men de har et utviklet vesikulært apparat og andre ultrastrukturelle tegn på sekresjon. Spesielt godt er de uttrykt i epithelioide celler, som tilhører de hyperaktive sekretoriske makrofager.

Visse stadier av differensiering av makrofager i lungene kan tydelig spores under lyset og spesielt elektronmikroskopet i materialet av bronchoalveolar lavage. Avhengig av den strukturelle organisering av kjernen og cytoplasmaet mellom dem definerer små, ikke-aktivert og biosyntetiseres mononuk-Leary, så vel som eldre og fagocytiske makrofager sekrete. Unge, ikke-aktiverte celler (15-18 mikron i diameter) utgjør vanligvis omtrent 1/5 av alle makrofagelementer. De har en avrundet kjerne med glatte konturer: cytoplasma er svakt basofil, inneholder ikke inneslutninger. Under elektronmikroskopet i disse cellene settes sjeldne profiler av cytoplasmisk nettverk og mitokondrier, flere små lysosomlignende granuler og frie ribosomer.

Aktiverte, biosyntetiserende makrofager har større størrelser (18-25 mikron i diameter), kjernen er forskjellig i bølgete konturer og en tydelig nukleolus. De har en basofil cytoplasma, som inneholder utviklede lange tubuli i det granulære cytoplasmiske nettverket og mange polysomer. Elementer av lamellakomplekset detekteres samtidig i to eller tre soner, hvor primære lysosomer akkumuleres. Sekundære lysosomer er representert ved enkelt inneslutninger; Fagosomer oppdages sjelden, noe som reflekterer beredskapen til cellen til fagocytisk funksjon.

Diameter av modne makrofager lys varierer over et bredt område (30-55 mikron), avhengig av aktiviteten og funksjonelle orienteringscellene. De største størrelsene er karakteristiske for makrofager med strukturelle tegn på uttalt fagocytose. Overflaten av slike celler danner mange mikrovekst og lang pseudopodi. Den ovale eller avrundede kjernen er ofte plassert sentralt, med bølgete konturer. En betydelig mengde av kondensert kromatin ligger nær kjernemembranen, nukleolus liten (1-1,2 mikron). I cytoplasma blir bestemt ved å inkludere korte rørelementer granulært, cytoplasmatisk nettverk, tank og vakuoler plate kompleks, frie ribosomer. Cellene inneholder en betydelig mengde av mitokondrier, primære (0,5-1 mikron) og sekundære (1,2-2 mikron), lysosomer, og er forskjellige i størrelse og antall fagosomnye vakuoler. Sistnevnte inneholder fragmenter av ødelagte celleelementer og Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), lamellære slutninger fosfolipid natur ( "fosfolipofagi") og / eller granuler av nøytralt fett ( "lipofagi"), støvpartikler, tobakk tjære, kaolin ( "coniophage "," Røyker makrofager ").

I nærvær av et permanent objekt for fagocytose, opptrer multinukleerte makrofager (mer enn 70 pm i diameter) med fem eller flere kjerner. Typiske celler av fremmedlegemer - det siste stadium av differensiering av makrofagen med fagocytisk funksjon - bestemmes i granulom og granulasjonsvevet av tuberkulosefoci. Makrofager i lungene med uttalt sekretorisk aktivitet (25-40 mikrometer i diameter) har vanligvis ikke typisk pseudopodi. Overflatenes natur kan sammenlignes med fin lacy robusthet. Dannet av mange, relativt korte mikrovekst. En avrundet eller oval kjerne inneholder en liten mengde kondensert kromatin, en klar stor nukleolus (1,5-2 μm). Transparent cytoplasma inneholder praktisk talt ikke store inneslutninger. Korte kanaler granulært, cytoplasmatisk nettverks representert ved enkeltprofiler, mens den godt utviklet sett av plateelementer - en rekke hulrom, og vesikler med en elektron-gjennomsiktig eller osmiophil innhold. Samme strukturer oppdages i ektoplasma, hvor de fusjonerer direkte med plasmolemma. Selv hos røykere med erfaring, der alle fagocytiske celler inneholder karakteristiske inneslutninger av tobaks tjære. Utsende makrofager har et lite antall sekundære lysosomer og enkelt fagasmlignende formasjoner, dvs. Praktisk talt ikke absorbere det fremmede materialet. Makrofager med ultrastrukturelle tegn på sekretorisk aktivitet under normale forhold, er ikke mer enn 4-8% i bronko-alveolærspyling. Siden funksjonen til disse cellene er forbundet med metabolisme, syntese og slipper inn i det ekstracellulære medium biologisk aktive stoffer satt, eventuelle brudd mekanismer for spesifikk og ikke-spesifikk forsvar fører til en økning av deres antall, dannelsen av makrofager med øket sekretoriske funksjoner - epiteloide celler. De danner symplasts eller resulterende uferdige mitotisk deling blir transformert inn i karakteristiske flerkjernede celler Pirogovs-Langhans - endelige differensiering til makrofager sekretorisk aktivitet.

Avhengig av motstanden av organismen, arten av den virkning, prosesser av transformasjonsforholdene mikro fagocytiske kapasitet, eller antigen-sekretorisk aktivitet har sine egne egenskaper. Det er vist at beregningen av den relative prosentinnholdet i bronkoalveolar vasking morphofunctional typen makrofager (makrofag definisjon formel) aids differensialdiagnose av tuberkulose og andre pulmonale granulomatose, gjør det mulig å evaluere effektiviteten av etiotropic terapi.

Forholdet mellom antallet aktivt fagocytiserende og syntetisering av makrofager i lungene reflekterer ikke bare vevsreaksjonenes natur i den tuberkulære betennelsessonen, men kan tjene som en indikator for aktiviteten til den patologiske prosessen. Problemet med fullstendig fagfaktose i tuberkulose forblir også relevant. Resultatene av våre studier av eksperimentelt og klinisk materiale viser at utfallet av samspillet mellom fagocytose og kausjonsmiddelet avhenger av den funksjonelle tilstanden til makrofagen og de biologiske egenskapene til mikroorganismen.

Tilstand av overflateaktive systemet

Fremskritt eksperimentelle og teoretiske retninger i studiet av lunge-overflateaktive midler det mulig å formulere den nåværende forståelse av overflateaktivt middel er et flerkomponent-system som cellulære og ikke- cellulære elementer, strukturell-funksjonell sammenheng som bevirker normale biomekanikk av åndedrett.

Til dags dato har akkumulert en viss mengde av fakta materiale, fremgår ikke bare av de store tilpasningsmuligheter i det overflateaktive system i en dyp omstrukturering av den pulmonare ventilasjon og hemodynamikk, men også uttrykt følsomheten av dets komponenter til mange ugunstige faktorer av tuberkulose prosess, den spesielle karakter som er bestemt av varigheten av utholdenhet av patogenet, bølgende prosessens forløp dype forstyrrelser av mikrocirkulatorisk sengen. Endringene som observeres i dette tilfellet, påvirker ikke bare sonene for dannelse av infeksjonsfokus, men også fjerntliggende, aktivt fungerende områder av lungeparenkymen. I denne forbindelse er det viktig å vurdere nytten av morfologiske og funksjonelle komponenter av forskjellige overflateaktive systemer, fremhever de endringene som kan brukes for å diagnostisere lidelser i luftveisfunksjon surfaktantzavisimyh og rettidig korreksjon.

De tidligste tegn på ødeleggelse av det lungeoverflateaktive stoffet kan observeres i modelleksperimenter ved bruk av spesielle metoder for å fikse lungen. Ved begynnelsen av utviklingen av tuberkulær betennelse er de lokal i naturen og uttrykkes hovedsakelig innenfor områder av intraalveolær ødem. Under elektronmikroskopet er det mulig å observere ulike stadier av eksfoliering og ødeleggelse av den ytre filmen - overflateaktive membranen av edematøs væske. Disse endringene manifesterer seg fullt ut i fokusene på tuberkulær betennelse, hvor materialet i det ødelagte overflateaktive stoffet er bredt identifisert i sammensetningen av intra-alveolært innhold.

Markerte endringer i ekstracellulære foring av alveolene forekomme i utbrudd av forskjellige bakteriell lungebetennelse. I dette tilfellet del A2. Primært i perifokale alveoler, utfører kompenserende produksjon av overflateaktive stoffer. Et annet mønster er observert i luftveiene i utviklingen av betennelse av tuberkulose har vært patogenet har en ugunstig virkning på prosesser for intracellulær syntese av overflateaktivt middel. Direkte injeksjon av Mycobacterium tuberculosis i lungen av hunder (punktering av brystet) viste at avbrytelse av de cytoplasmiske nettverksprofilene observert i mitokondriene og A2 i de første 15-30 minutter; Etter noen timer på infeksjonsstedet blir alveolocytene helt ødelagt. Den raske utviklingen av overflateaktivt middel mangel fører til kollaps av alveolene, og rask spredning av betennelse i det omkringliggende parenchyma. I tilknytning til hjemmene til alveolene domineres av små, unge A2 med en enkelt liten sekresjonsgranuler eller store celler med tegn på vacuolization av intracellulære strukturer, noen ganger med fullstendig ødelagt cytoplasma. I alveolocytes, der det er elementer som er utviklet cytoplasmisk nettverk og platesett, avslørte store osmiophilic lamellegemer (OPT). Indikerer at forsinkelsen (retardasjon) eliminering av intracellulær overflateaktivt middel på overflaten av alveolene.

Matematisk modellering av sekretorisk funksjon av A2 i ledige seter i lunge parenchyma med økt funksjonell belastning viste at til tross for en økning i volumtetthet og overflod av modne sekretoriske granulater, gjorde reservepotensialet av befolkningen ikke endres vesentlig. Det har blitt etablert. At under forhold med øket vaskulær permeabilitet, endrer utvikling av hypoksi og fibrotiske mezhalveolyarnyh skillevegger forstyrres balansen i prosessen med å legge og modning av det beskyttede området i det overvekt av sistnevnte. Akselerert modning OPT fører ofte til en økning i sekretoriske granuler bestående av en elektron gjennomsiktig substans matrise, mens innholdet av osmiophil overflateaktive materiale kan være ubetydelig; platemateriale overflateaktivt middel løst pakket, opptar bare 1 / 3-1 / 5 volum sekresjonsgranuler. Brudd på de første trinnene av sekresjon kan forklare utseendet av et signifikant antall A2 med vakuolert OPT. Slike celler har vanligvis ultra tegn på degradering (bleking cytoplasmamatrisen, ødematøse svelling av mitokondrier, små rør og lamellær cytoplasmisk komplekst nettverk) som angir dempningen av intracellulære prosesser genererer overflateaktivt middel.

Karakteristisk reduksjon av syntesen av det overflateaktive ledsaget av utseende av fosfolipidene i de cytoplasmiske granuler A2 nøytrale lipider. Tilstrekkelig refleksjon av lipidmetabolismen i de berørte lungetuberkulose forsøksdyr og menneske er opphopning i alveolene og materiale Bron-hoalveolyarnogo lavage lipofagov-makrofager (skumceller) med forskjellig grad av modenhet. Parallelt observeres en signifikant økning i lavvæskeinnholdet i nøytrale lipider og en reduksjon i andelen av totale fosfolipider.

Et av de tidlige tegn på ødeleggelse av overflateaktivt middel i forsøket og klinikken for tuberkulose av åndedrettsorganer er tapet av membranens evne til å danne strukturer av reservemateriale. I stedet kan den overflate av alveolene i alveolære makrofaglign phagosomes direkte i bronkoalveolar vasking av materialet sees krøllet til kuler membran ( "gigantiske lagdelte kuler") uten den karakteristiske tredimensjonale organisasjon. Dybden av destruktive endringer i det overflateaktive systemet er også indikert av detekteringsfrekvensen i spylingen av deflaterte A2. Disse dataene korrelerer med resultatene av biokjemiske og fysisk-kjemiske studier av pulmonale overflateaktive stoffer.

Med tanke på alle de avslørte egenskapene, for å karakterisere tilstanden til det overflateaktive systemet, har tre grader av bruddene blitt identifisert: mindre, alvorlig, utbredt. Sistnevnte reflekterer en økt risiko for utvikling av overflateaktivt avhengig respiratorisk svikt hos pasienter med avanserte destruktive sykdomsformer.

Resultatene av undersøkelsen viser at prosessene som er knyttet til økningen av luft-blodbarrierepermeabilitet er grunnlaget for de forstyrringene som oppstår i overflateaktive lungesystemet i tuberkulose:

• skade på overflateaktivt middel på den alveolare overflaten;
• endring i metabolisme og skade på A2;
• brudd på fjerningsmekanismer fra alveolene av det brukte overflateaktive stoffet.

Samtidig har studier fastslått at den viktigste cytologiske mekanismen som støtter det funksjonelle potensialet til det overflateaktive systemet i endret tuberkulosebetennelse, er lett å øke antall hypertrofe A2. Hovedsakelig i en avstand fra det spesifikke fokuset på pulmonal parenchyma.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetiske aspekter av følsomhet for tuberkulose

Før vi starter analysen av den nåværende tilstanden for forskning innen mekanismer for antituberkuløs immunitet og immunogenetikk av tuberkulose, anser vi det nødvendig å dvæle på noen felles stillinger.

• For det første, mycobacteria, som kjent, multipliserer og kollapser hovedsakelig i makrofager. Svært lite data (og de er motstridende) antyder at. At det er noen faktorer som kan ødelegge mykobakteriet ekstracellulært.
• For det andre er det ikke noe sterkt bevis for at det nøytrofile fagocytsystemet spiller en betydelig rolle i beskyttelse mot tuberkuloseinfeksjon.
• For det tredje er det ikke sterke bevis for at antituberkuloseantistoffer kan enten ødelegge mykobakteriet ekstracellulært eller fremme intracellulær destruksjon i makrofager eller en annen type celle.
• Fjerde - det er mange fakta som støtter klausulen om det. At den sentrale lenken til anti-tuberkuloseimmunitet er T-lymfocytter, og at de utøver sin regulatoriske innflytelse gjennom fagocyt-systemet.
• Femte - det er en rekke bevis på at arvelige faktorer spiller en viktig rolle i tuberkuloseinfeksjon.

Data som vitner om den viktige rollen som genetiske faktorer i følsomhet for tuberkulose hos mennesker, er overbevisende nok. Først og fremst er dette indikert ved at en svært høy infeksjonsrate av M. Tuberculosis (omtrent en tredjedel av den voksne befolkningen på planeten) utvikler sykdommen bare i en liten del av mennesker. Dette indikeres også av et annet nivå av mottakelighet for infeksjon i forskjellige etniske grupper og arv av følsomhet og motstand mot tuberkulose hos familier med flere tilfeller av sykdommen. Endelig er beviset på denne situasjonen en signifikant økt sammenheng mellom klinisk uttrykt tuberkulose hos monozygotiske (identiske) tvillinger i forhold til dizygotisk.

Tradisjonelle genetiske studier i tuberkulose

Rollen til det viktigste histokompatibilitetskomplekset og NRAMP *

Identifisering av gener og deres alleler, hvis ekspresjon avhenger av følsomheten eller resistens mot tuberkulose, er det mulig ikke bare å trenge dypt inn i de grunnleggende mekanismer av immunsystemet og utviklingen av patologisk prosess i tuberkulose, men også bringes nærmere en realitet, til bruk av fremgangsmåter for genetisk typing identifisere hos friske personer genetisk økt risiko for tuberkuloseinfeksjon, som krever prioriterte forebyggende tiltak, spesielt - en spesiell tilnærming til vaksinering.

* - Naturlig resistensassosiert makrofagprotein er et makrofagprotein assosiert med naturlig resistens.

Det er betydelig eksperimentelt arbeide som viser rollen som et antall genetiske systemer og enkeltgener (H2, BCG1, Tbc1, XID et al.) I den motstand (følsomhet) til tuberkulose hos mus. Hos mennesker, det mest studerte inkludere gener som er av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) klasse II, herunder komplekse alleler familie HLA-DR2 (human) viser en relativt høy grad av tilknytning til økt forekomst i flere etnisk fjernt fra hverandre populasjoner, og alleler HLA-DQ påvirker det kliniske bildet av tuberkulose. Nylig har de første suksessene i analysen av forbindelsen med tuberkulose hos mennesker i NRAMP1 genet blitt oppnådd. Disse data er spesielt bemerkelsesverdig fordi dette gen har høy homologi med selektivt uttrykt i makrofager NRAMP1 musegenom (det gamle navn - BCG 1, ettersom den regulerer følsomhet overfor M. BovisBCG), noe som utvilsomt påvirker mottakelighet mot intracellulære patogener (inkludert inkludert mykobakterier).

Mutasjoner som fører til tap av funksjon

Flere gener ble identifisert, som når endringer som fører til fullstendig tap av evnen til å kode for et funksjonelt aktivt produkt ( "knockout"-genet), særlig som lider av evnen hos mus til å utvikle en beskyttende immunrespons i løpet av infeksjon med Mycobacterium. Dette er genene som koder IFN-y. IL-12, TNF-a, så vel som reseptorer av immunsystemceller til disse cytokiner. På den annen side, når "knockout" av gener som koder for IL-4 og IL-10 i løpet av tuberkuloseinfeksjon ikke var forskjellig fra den til vill (kilde) mus type Disse data bekreftet på et genetisk nivå primær beskyttende rolle i tuberkulose evne til immunsystemet ( Først og fremst responderer T1-lymfocytter) på infeksjon ved å produsere type 1 cytokiner, men ikke type 2.

Anvendbarheten av disse dataene til mykobakterielle infeksjoner hos mennesker ble påvist. I svært sjeldne familier hvor barn fra svært tidlig alder led av relapsing mycobacterial infeksjoner og salmonellose. Ultrahøy følsomhet er på grunn av ikke-konservative homozygote mutasjoner i gener som koder for celle-reseptorer for IFN-γ og IL-12, som er hentet fra heterozygote foreldre til disse mutasjonene; som det var å forvente, med denne arven av sjeldne mutasjoner, var ekteskap nært beslektet. Men slike grove brudd fører til en så høy mottakelighet for infeksjoner, som praktisk talt ikke tillater barnet å overleve i lengre tid enn flere år. Og selv i nesten sterile forhold.

De samme hensynene gir en noe skeptisk vurdering av selve tilnærmingen til å simulere dyreinfeksjoner med knockoutmutasjoner i gener som spiller en hovedrolle i å beskytte mot disse infeksjonene. Slike mutasjoner fører til uttrykket av fenotyper som ikke har en sjanse til å overleve under normale forhold og vil raskt bli eliminert ved valg. So. Mus som ikke uttrykker MHC klasse II produkter og derfor ikke har et normalt basseng av CD4 lymfocytter. Etter infeksjon M. Tuberkulose på kort tid dør fra spredt infeksjon. En meget lignende strøm av tuberkulose hos mennesker er observert med en markert nedgang i antall CD4-celler i de siste stadier av AIDS. Ved å løse de samme problemene med genetisk bestemmelse av risikogrupper og generelt for å forstå de genetiske årsakene til økt følsomhet innenfor den normale befolkningsfordeling, handler forskeren, men ikke med optimal (ved dette attributtet), men ganske levedyktige individer. Dette aspektet av problemet snakker for bruk av mer tradisjonelle eksperimentelle modeller for genetisk analyse, for eksempel de interlinære forskjellene i strømmen av tuberkulose hos mus.

Screening av genomet og tidligere ukjente gener av følsomhet mot tuberkulose

Tilbake i 1950-1960-årene har vist at arv av følsomhet og resistens overfor tegn på tuberkulose i forsøksdyr er en kompleks, polygenisk karakter. I denne situasjonen, først av alt, du må velge klart uttrykt, "ekstremt annerledes" mellom sensitive og resistente fenotyper av dyr eller mennesker, det vil si sykdomskarakteristika, og deretter å undersøke naturen av deres arv. For det andre er det nødvendig å ta hensyn til at vi tidligere ikke har noen anelse om det. Hvor mange gener er involvert i kontrollen av sykdommen og hvordan de ligger i genomet. Derfor bør enten ved hjelp av genetiske teknikker på forhånd for å redusere den genetiske diversitet i studiepopulasjonen, en splitt av undersøkte egenskaper (som bare er mulig i dyreforsøk) eller screening hele genomet ved hjelp av statistiske metoder er ikke mendelsk og kvantitativ genetikk, eller en kombinasjon av disse teknikker. Etter at skinning metoder har blitt utviklet ved anvendelse av genomisk PCR mikrosatelitt DNA-plott og statistisk behandling og tolkning av resultater, har genetisk analyse begynt mottakelighet for tuberkulose ved et nytt nivå.

De ovennevnte tilnærminger har blitt brukt til siste genetiske eksperimenter på mus lineær to grupper av forskere. En gruppe forfattere fra CTRI sammen med kolleger fra Senter for studier av vertsresistens ved McGill University (Montreal, Canada) og Royal Stockholm instituttet gjennomført første genomisk screening i mus arve alvorlighetsgraden av sykdom forårsaket av den intravenøse administrering av høye doser av M. Tuberculosis H37Rv belastning. Som foreldrelinjer med en motsatt følsomhet for tuberkulose ble tatt etter linjen A / Sn (resistent) og I / St (følsom). Clutch signifikant sensitivitet ble funnet hos kvinner med i det minste tre forskjellige loci lokalisert på kromosomer 3, 9 og 17. I den senere kopling med loci i den proksimale delen av kromosom 9 og sentral del 17 kromosomer, og det har vist seg å hanner. Den sterkeste adhesjon til følsomheten funnet locus på kromosom 9. En annen gruppe forskere i USA holdt en screening av musegenomet for å bestemme beskaffenheten av arv av følsomhet trekk M. Tuberculosa belastning Erdman. Kombinasjonen av musestammer C57BL / 6J (resistent i deres modell) og C3HeB / FeJ (store bokstaver) i analysen av F2 hybrider. Og deretter etterkommere BC1 locus ble kartlagt til kromosom 1. Den sentrale kontrollere alvorlighetsgraden av sykdommen. Etter den innledende kartlegging mer presis lokalisering lokuset, ble oppnådd ved å bruke rekombinasjon for analyse, og dens innflytelse på den viktige fenotypiske tegnet slik som alvorligheten av pulmonale vev granulomatøse lesjoner, ble det funnet i mus backcross (BC3 generasjon), d.v.s. Etter at det genetiske diversitet blant forsøksdyrene ble betydelig redusert ved hjelp av genetiske teknikker. Det er viktig å merke seg at kartleggingspunktet. Ble utpekt SST1 (mottakelighet for tuberkulose 1), men ligger på kromosom 1, absolutt ikke samsvarer locus NRAMP1. Dette er dokumentert ved både sin plassering på et kromosom, og det faktum at C57BL / 6 mus er følsomme allel av et gen av BCG NRAMP1, men allel motstand mot M tuberculosis-locus SST1.

Publisert de siste årene, gir data om lokaliteten i musens genom, som fundamentalt påvirker karakteren av tuberkuloseprosessen, at vi håper på betydelige fremskritt på dette området og ved å analysere den genetiske utsattheten hos mennesker. Fantastisk rask fremgang i genomanalyse er sannsynligvis å gjøre overgangen fra genetikk av musetubberkulose til genetikk av humant tuberkulose veldig fort, siden den fullstendige sekvensen av genomet til både mennesker og mus praktisk talt dechifiseres.

Interaksjon av makrofag-mykobakteri

Makrofager spiller en ekstremt viktig rolle i å beskytte mot tuberkuloseinfeksjon både i fasen av antigengjenkjenning og i eliminering av mykobakterier.

Etter penetrasjon av mykobakterier i lungene, kan situasjonen utvikles i samsvar med fire hovedordninger:

• Den primære reaksjonen til verten kan være tilstrekkelig til å eliminere alle mykobakterier, og eliminerer dermed muligheten for tuberkulose.
• i tilfelle av rask vekst og multiplikasjon av mikroorganismer utvikles en sykdom kjent som primær tuberkulose;
• med latent infeksjon utvikler sykdommen ikke, men mykobakterier vedvarer i kroppen i den såkalte hvilestaten, og deres nærvær manifesteres bare som en positiv hudreaksjon mot tuberkulin;
• i noen tilfeller kan mykobakterier overgå fra en hvilemodus til en vekstfase, og latent infeksjon erstattes av reaktivering av tuberkulose.

Den første forsvarslinje mot infeksjon etter mycobacterium nådd de nedre luftveier er alveolære makrofager. Disse cellene kan direkte undertrykke veksten av bakterier, fagocytter dem. Og også til å delta i en rekke cellulære responser god tuberkulose immunitets - via antigen-presentasjon, stimulering av T-lymfocytt-akkumulering i inflammasjons etc. Det er viktig å merke seg at de spesifikke mekanismer for bindingen av virulente og avirulente stammer av Mycobacterium relativt med fagocytter kan variere ..

Det er tilstrekkelig bevis for at prosessen med å danne en vakuole eller fagosomet M. Tuberculosis ved interaksjon med mononukleære fagocytt-mediert kobling av en mikroorganisme for å komplettere reseptor (CR1, CR3, CR4). Mannose-reseptorer eller andre reseptorer av celleoverflaten. Interaksjon mellom mannosereseptorer av fagocytiske celler og formidlet av Mycobacterium, tilsynelatende glykoprotein fra celleveggen til mykobakterier - lipoarabinomannanom.

Cytokiner T-hjelpetype 2 - prostaglandin E2 og IL-4 - stimulere ekspresjonen av CR og MR, og IFN-γ omvendt, hemmer ekspresjon og funksjon av disse reseptorene, noe som fører til en nedsettelse av adhesjonen av mykobakterier til makrofager. Data om deltakelse i vedlegg av bakterier til reseptorceller for proteiner av det overflateaktive stoffet fortsetter også å akkumulere.

Rollen av molekylet CD14 (markør for fagocytter) ble demonstrert i modellen for samvirkning av mykobakterier med mikroglia-residente fagocytter av hjernevev. Det er blitt fastslått at antistoffer mot CD14 hindrer infeksjon av mikroglialceller med virulent laboratoriestamme H37Rv. Siden CD14 molekylet ikke trenge gjennom cellemembranen og således ikke i direkte kontakt med den cytoplasma, er det ute av stand til å sende signalet som induseres lipoproteiner alene, men krever coreceptor for aktivering av intracellulære signalveier. De mest sannsynlige kandidatene for slike sam-reseptorer er representanter for familien av Toll-lignende reseptorer. Lipoproteiner mikroorganismer gjennom aktivering av disse reseptorer på den ene side kan potensere forsvarsmekanismene til verts, på den annen side - via induksjon av apoptose førte til vevsskade. Samtidig er apoptose i stand til å hemme immunresponsen ved å eliminere celler som deltar i immunrespons, og dermed redusere skade på vev.

I tillegg til det ovenfor forekommer det sannsynlig at de såkalte scavenger-reseptorene spiller en viktig rolle i prosessen med å feste mykobakterier til fagocytiske celler. Som ligger på overflaten av makrofager og har affinitet for en rekke ligander.

Skjebnen til M. Tuberculosis etter fagocytose er undertrykkelse av veksten av makrofager. Etter å ha kommet inn i fagosomet, er patogene bakterier påvirket av en rekke faktorer rettet mot ødeleggelsen. Slike faktorer inkluderer fusjon av fagosomet med lysosomer, syntese av reaktive oksygenradikaler og syntese av reaktive nitrogenradikaler, spesielt nitrogenoksid. Dødelsen av mykobakteriet i makrofagen kan forekomme gjennom flere mekanismer som følge av komplekse, cytokin-medierte interaksjoner mellom lymfocytter og fagocytter. Det er mulig at mykobakteriernes evne til å unngå giftige virkninger av reaktive oksygen- og nitrogenradikaler er et viktig skritt i overgangen til latent stadium av infeksjon. Makrofag evne til å hemme veksten av M. Tuberculosis avhenger i stor grad av fasen av celleaktivering (i det minste delvis) og balansen av cytokiner (primært sannsynligvis blodplateavledet vekstfaktor alfa (TGF-α) og IFN-γ).

En viktig komponent i mekanismen for antimykobakteriell aktivitet av makrofager er tilsynelatende apoptose (programmert celledød). I modellen av M.bovis BCG-dyrkning i monocytter ble det vist at apoptose (men ikke nekrose) av makrofager er ledsaget av en reduksjon i levedyktigheten av fagocytiserte mykobakterier.

T-lymfocytternes rolle i antituberkuløs immunitet

T-lymfocytter er kjent for å være hovedkomponenten av oppnådd immunitet i tilfeller av tuberkuloseinfeksjon. Immunisering av eksperimentelle dyr med mykobakterielle antigener, samt tuberkuloseinfeksjonen, ledsages av generering av antigen-spesifikke CD4 ⁺ og CD8 ⁺ lymfocytter .

Mangel på CD4 lymfocytter og til en mindre grad CD8, observert i KO-mus gener for CD4, CD8, MHCII, MHCI, så vel som innføring av antistoffer som er spesifikke for antigener CD4 eller CD8, fører til en signifikant reduksjon i motstanden i mus mot infeksjon med M. Tuberculosis. Det er kjent at hos pasienter med AIDS, som er kjennetegnet ved mangel av lymfocytter av CD4 ⁺, merke den ekstremt høye chuvstvitelnostα til tuberkulose. Det relative bidraget av lymfocytter av CD4 ⁺ og CD8 ⁺ i den beskyttende immunrespons kan variere ved forskjellige stadier av infeksjonen. Således, lunge granuloma i mus infisert med M. BovisBCG, i de tidlige stadier av infeksjonen (2-3 uker) dominerer T-lymfocytter CD4 ⁺. Og i senere stadier øker CD8 ⁺ lymfocyttallet . Når den adoptive overføring av lymfocytter CD8 ⁺, spesielt deres subpopulasjon av CD44 ^hl, protektnvnoy ha høy aktivitet. I tillegg til lymfocytter CD4 ⁺ og CD8 ⁺, andre lymfocytt-subpopulasjoner, spesielt yS-lymfocytter og CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-begrenset ved MHC klasse CD1. Også, tilsynelatende, bidrar til beskyttende immunitet mot tuberkuloseinfeksjon. Virkningsmekanismene av effektor T-lymfocytter er redusert i hovedsak enten til produksjon av oppløselige faktorer (cytokiner, kjemokiner) eller til cytotoksisitet. I mykobakterielle infeksjoner oppstår preferensiell dannelse av T1, som er kjennetegnet ved produksjon av cytokiner IFN-γ og TNF-α. Begge cytokiner kan stimulere makrofager antimykobakterielle aktivitet enn. I første omgang, og den beskyttende effekten av CD4 lymfocytter skyldes. I tillegg, er IFN-γ i stand til å undertrykke alvorlighetsgraden av inflammatoriske reaksjoner i lungene og derved redusere alvorlighetsgraden av TB-infeksjon. TNF-α er nødvendig for granulomoobrazovaniya fullt samarbeid makrofager og lymfocytter, og beskyttelse vev fra nekrotiske endringer. Sammen med den beskyttende effekten har TNF-a en "patologisk" effekt. Sine produkter kan føre til feber, vekttap og vevsskade - symptomer assosiert med tuberkulose infeksjon. T-lymfocytter er ikke den eneste kilden til TNF-a. Dens hovedprodusenter er makrofager. Virkningen av TNF-α er i stor grad bestemmes av nivået av produksjonen av andre cytokiner type 1 og 2 i inflammasjon. De foretrukne betingelser for cytokinproduksjon og fravær av type 1 cytokinproduksjon med type 2 TNF-α har en beskyttende effekt, og for samtidig produksjon av type 1-cytokiner og 2 - destruktiv. Siden, som nevnt ovenfor, fortrinnsvis mykobakterier stimulere lymfocytter T1 i løpet av mykobakteriell infeksjon vanligvis ikke er ledsaget av en økning i produksjonen av IL-4 og IL-5. På samme tid, med alvorlige former av infeksjon, så vel som de senere stadier kan være lokal og systemisk økning i produksjonen av IL-4 og IL-5. Er økt produksjon av type 2-cytokiner føre til mer alvorlig forløp av tuberkulose infeksjon eller dens konsekvens, er det ikke klart.

Cytotoksisitet overfor infiserte målceller har CD8-celler ⁺ samt "ikke-klassisk" lymfocytter CD8 ⁺, -restricted molekyler på CDlb, lymfocytter, CD4 ⁺ CD8 ⁺ lymfocytter er CD4 ⁺. Cytotoksisitet verdi beskyttelse med tuberkulose indikerer redusere den cytotoksiske aktiviteten av lymfocytter CD8 ⁺ og perforin innhold i TB-pasienter sammenlignet med friske donorer. Det er viktig å svare på spørsmålet om hvordan den lyse av de infiserte målceller kan påvirke forløpet av infeksjonen dersom det fører til en reduksjon i den avl frekvensen av mykobakterier, som er intracellulære parasitter, eller tvert imot bidrar til utgangen fra mykobakterier-infiserte makrofager og infeksjon av alle nye celler. Dataene fra S. Stronger (1997). Synes å kunne bidra til forståelse av dette problemet. Forfatterne har vist. At i cytotoksiske lymfocytter finnes det granulinase molekyler, som har en bakteriedrepende virkning på mykobakterier. For granulizina inntrengning i de infiserte cellene krever sekresjon av lymfocytter proteiner som danner porer i membranen til målcellene. Således blir dataene i umiddelbar ødeleggelse av mykobakterier (makrofager) som først ble oppnådd ved T-lymfocytt-E, og derved mulighet for direkte deltakelse av T-lymfocytter i beskyttelse i løpet av mykobakterielle infeksjoner.

Regulering av T-celle immunrespons

Responsen av T-lymfocytter og effektor produksjonen av cytokiner regulert av cytokiner produsert av antigen-presenterende celler, inkludert makrofager infisert. IL-12 forskyver differensieringen av T-lymfocytter mot dannelsen av Thl-celler, og stimulerer produksjonen av IFN-γ. Infeksjon av mus IL-12 ^% M.bovis BCG fører til progressiv utvikling av infeksjon, økt spredning av mykobakterier og er ledsaget av mangel granulomoobrazovaniya i lungene. I mus IL-12p40 ^% infisert med M. Tuberculosis, bemerket ukontrollert vekst av mykobakterier, i forbindelse med brudd på både naturlig resistens og ervervet immunitet, og er på grunn av en betydelig reduksjon i produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner IFN-gamma og TNF-p. Omvendt, behandling av mus med rekombinant IL-12, etterfulgt av infeksjon med M. Tuberculosis Erdmann fører for å øke deres motstand mot infeksjon.

IL-10 er et regulatorisk cytokin som stimulerer utviklingen av humorale immunitetsreaksjoner og undertrykker mange reaksjoner av cellulær immunitet. Det antas at virkningen av IL-10 på T-celle-respons kan være mediert ved dets virkning på makrofager: IL-10 inhiberer presentasjon av makrofager antigen og hemmer syntesen av makrofag proinflammatorisk TNF-α cytokin, IL-1, IL-6, IL-8 og IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 har også en anti-apoptotisk effekt. En slik rekke tiltak, vil det synes, er å bestemme en signifikant effekt av IL-10 på intensiteten av god tuberkulose immunitet, men dataene på avhengigheten av beskyttende immunitet ved produksjonen av IL-10 er meget motstridende.

TGF-β er en unik faktor for undertrykkelse av cellulær immunitet. Nivået av sin produksjon korrelerer med alvorlighetsgraden av tuberkulose, og behandling av mus infisert med M. Tuberculosis, anti-TGF-p-antistoffer eller naturlig TGF-β inhibitorer korrigerer nedsatt T-cellerespons.

Det bør bemerkes at effektorrollen til T-lymfocytter ikke er begrenset til produksjonen av cytokiner og cellulær cytotoksisitet. Andre prosesser som oppstår under etableringen av direkte T-lymfocyt-makrofagkontakt, samt produksjon av kjemokiner av T-lymfocytter, kan gi et betydelig bidrag til utviklingen av lokale inflammatoriske reaksjoner. Sistnevnte skyldes ikke bare responsen til makrofager og T-lymfocytter. Neutrofiler, eosinofiler, fibroblaster, epitel og andre celler kan være aktive deltakere i prosessene som oppstår i lungene i tilfeller av tuberkuloseinfeksjon.

Morfologiske studier av prosessen med granuldannelse, samt resultatene av å bestemme dynamikken i dannelsen av en spesifikk T-cellespons, tillater oss, etter vår mening, å identifisere flere stadier av vekselvirkning av mykobakterier med en makroorganisme. Den første er preget av en progressiv multiplikasjon av mykobakterier i fravær av en bestemt T-lymfocyttrespons og varer i ca 2-3 uker. Den andre forekommer etter dannelsen av modne T-lymfocytter og er preget av stabilisering av veksten av mykobakterier. Etter dette kommer stadiet av dekompensasjon, sammenfallende i tid med destrukturisering av lymfoide formasjoner og utseendet av nekrotiske forandringer i lungene. Vaksineeffekten kan skyldes en reduksjon i den første fasen av responsen.